劉 敏，蘇 娜，徐 珽*

0 引言

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑是一種新型的口服降糖藥物，臨床上用于糖尿病患者的治療，在減輕體重和降低低血糖的發(fā)生率方面有較好的效果。歐盟和美國(guó)批準(zhǔn)上市的SGLT2抑制劑包括坎格列凈(Canagliflozin)、達(dá)格列凈(Dapagliflozin)及恩格列凈(Empagliflozin)；日本批準(zhǔn)上市的SGLT2抑制劑包括坎格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、伊格列凈(Ipragliflozin)、魯格列凈(Luseogliflozin)及托格列凈(Tofogliflozin)；而達(dá)格列凈于2017年3月在我國(guó)上市，由此成為我國(guó)首個(gè)獲批上市的SGLT2抑制劑。有報(bào)道，糖尿病患者使用SGLT2抑制劑會(huì)有酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，其中非高血糖性酮癥酸中毒(Euglycemic diabetes ketoacidosis，euDKA)引起了專(zhuān)家們的廣泛關(guān)注，發(fā)生euDKA的患者血糖并不顯著升高，只是輕微升高或者是低于預(yù)期的血糖水平[1]。2015年5月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)對(duì)酮癥酸中毒發(fā)出了警告[1]，同年12月，F(xiàn)DA再次發(fā)布了針對(duì)酮癥酸中毒的警告，其中均有部分患者表現(xiàn)為euDKA[2]，而國(guó)內(nèi)尚無(wú)euDKA相關(guān)的病例報(bào)道。因此，本文主要對(duì)SGLT2抑制劑引發(fā)euDKA的相關(guān)報(bào)道進(jìn)行綜述，探索SGLT2抑制劑與euDKA的聯(lián)系，為以后這類(lèi)藥物在臨床上的安全應(yīng)用提供依據(jù)。

1 SGLT2抑制劑作用機(jī)制

SGLT2抑制劑是一類(lèi)腎靶向藥物，主要作用于腎臟近端小管的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，抑制SGLT2可以阻斷腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，使尿液中葡萄糖的排泄增加，從而達(dá)到降低血糖水平的目的[3-4]。SGLT2是一種低親和力、高負(fù)載的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)約90%的葡萄糖在腎臟的重吸收。在正常生理?xiàng)l件下，位于腎小管底部的Na+/K+-ATP酶泵利用三磷酸腺苷(ATP)將3個(gè)鈉離子泵到血液中，同時(shí)將2個(gè)鉀離子泵進(jìn)胞內(nèi)，這種機(jī)制降低了細(xì)胞內(nèi)的鈉含量，驅(qū)使SGLT2泵逆濃度梯度將鈉和葡萄糖以1∶1的化學(xué)劑量比從管腔轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)，隨后易化擴(kuò)散葡萄糖運(yùn)載體2(GLUT2)將重吸收的葡萄糖從胞內(nèi)擴(kuò)散到管周毛細(xì)血管，從而使血漿葡萄糖水平增加。SGLT2抑制劑與SGLT2結(jié)合后會(huì)阻止其發(fā)揮重吸收葡萄糖的作用，結(jié)果使更多的葡萄糖隨尿液排出體外。SGLT2負(fù)責(zé)約90%的葡萄糖重吸收，SGLT2抑制劑可以使葡萄糖的重吸收減少約30%～50%[5]。

2 SGLT2抑制劑與euDKA

酮癥酸中毒(DKA)是由相對(duì)或絕對(duì)胰島素缺乏所致，患有DKA的個(gè)體可能具有口渴，多尿，惡心，嘔吐，腹痛，意識(shí)混亂，呼吸困難，發(fā)燒，以及呼吸中有水果味(丙酮)等癥狀[6]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)將euDKA定義為血糖值<250 mg/dL(或<14 mmol/L)[7-8]，由于SGLT2抑制劑降低了腎糖閾，所以在使用SGLT2抑制劑期間，血糖輕度升高或低于預(yù)期值、尿酮陽(yáng)性和/或低碳酸氫鹽都應(yīng)該懷疑euDKA[8]。

Hayami等[9]首次報(bào)道了由SGLT2抑制劑引起的euDKA。FDA不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)顯示，2013年3月至2014年6月因使用SGLT2抑制劑出現(xiàn)酮癥酸中毒而需要住院的患者有20例，其中大多數(shù)為2型糖尿病患者，少數(shù)為可能需要同時(shí)給予胰島素治療的1型糖尿病患者。大多數(shù)病例表現(xiàn)為伴有血酮或尿酮升高的高陰離子間隙代謝性酸中毒，F(xiàn)DA指出其潛在誘發(fā)因素包括并發(fā)疾病、食物和液體攝入量減少、胰島素劑量減少以及有飲酒史等[1]。FDA于2015年12月4日公布的數(shù)據(jù)顯示,2013年3月至2015年5月有73例糖尿病患者因服用SGLT2抑制劑而發(fā)生酮癥酸中毒，其中40例血糖為90～1 366 mg/dL(中位數(shù)211 mg/dL)，另外2例為輕度高血糖或正常血糖[2]。2016年2月26日，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)發(fā)布的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也表明，SGLT2抑制劑會(huì)導(dǎo)致非高血糖性酮癥酸中毒[10]。

3 SGLT2抑制劑與1型糖尿病(T1DM)

研究表明,SGLT2抑制劑用于1型糖尿病患者比2型糖尿病患者更易發(fā)生euDKA，常發(fā)生于年輕的1型糖尿病患者，其中2/3為女性患者，可能與碳水化合物的可用性降低以及胰島素用量減少有關(guān)[11]。Peters等[12]報(bào)道了9例患者使用坎格列凈治療后出現(xiàn)euDKA，其中7例是1型糖尿病患者，大部分患者都出現(xiàn)了惡心的癥狀，且大多有手術(shù)經(jīng)歷。Hilaire等[13]報(bào)道了1例1型糖尿病患者在盲法情況下使用坎格列凈后發(fā)生了euDKA，該患者43歲，男，主訴全身乏力、惡心、嘔吐。入院后首次測(cè)得血糖139 mg/dL，血清碳酸氫鹽14 mEq/L，尿酮>80 mg/dL，血pH值7.15，對(duì)該患者進(jìn)行胰島素滴注及補(bǔ)液等治療，酸血癥被迅速糾正。Bader等[14]報(bào)道，1例患有1型糖尿病的27歲白人女性患者在使用坎格列凈后出現(xiàn)了euDKA。該患者有甲減病史，從18歲開(kāi)始使用胰島素泵，更改治療方案后停用，發(fā)生euDKA時(shí)有惡心、呼吸困難、肌肉酸痛、視覺(jué)模糊等癥狀，血糖132 mg/dL，持續(xù)靜注5%葡萄糖及胰島素后陰離子間隙仍然升高，其誘發(fā)因素可能為高脂飲食及飲酒，應(yīng)用10%葡萄糖及胰島素后陰離子間隙恢復(fù)正常，停用坎格列凈后再未發(fā)生euDKA。Gelaye等[15]報(bào)道，1例患有1型糖尿病的54歲中東男性，在就診時(shí)出現(xiàn)了胸部不適、輕度腹痛、全身疲勞、意識(shí)模糊等癥狀，就診前曾接受腹腔鏡闌尾切除術(shù)。該患者的治療方案為坎格列凈300 mg/d聯(lián)合睡前甘精胰島素60 U，坎格列凈的用藥史為3年。實(shí)驗(yàn)室檢查示血糖142 mg/dL，血pH值為7.058，血清碳酸氫鹽9 mEq/L，β-羥丁酸水平為12.4 mmol/L。在給予強(qiáng)化胰島素和葡萄糖治療后該患者的陰離子間隙恢復(fù)正常。

4 SGLT2抑制劑與2型糖尿病(T2DM)

4.1 坎格列凈 Peter等[12]報(bào)道了2例服用坎格列凈后出現(xiàn)euDKA的2型糖尿病患者。其中1例為58歲的男性患者，行選擇性乙狀結(jié)腸切除術(shù)，坎格列凈的用量為300 mg/d，出院5 d后因嚴(yán)重腹痛、嘔吐、過(guò)度通氣和口服攝入困難而重新住院。血糖150 mg/dL，靜注胰島素及補(bǔ)液治療后癥狀緩解。第2例為選擇性雙側(cè)頸部椎間孔切開(kāi)術(shù)后的老年超重女性，坎格列凈的用量為300 mg/d，術(shù)后出現(xiàn)了惡心、嘔吐，血糖169 mg/dL，陰離子間隙為16 mEq/L，靜脈注射胰島素及滴注葡萄糖后代謝恢復(fù)。Li等[16]報(bào)道了2例行Roux-en-Y旁路手術(shù)的2型糖尿病合并肥胖的女性患者，患者術(shù)前均使用了大劑量胰島素，而術(shù)后胰島素的用量明顯下降，在服用坎格列凈后均出現(xiàn)了惡心、嘔吐、陰離子間隙升高、血鉀正常、低碳酸氫鹽，血糖值未明顯增高，減肥飲食與胰島素需求降低共同增加了euDKA的風(fēng)險(xiǎn)，這2例患者均接受了補(bǔ)液治療，必要時(shí)加用胰島素和葡萄糖后癥狀緩解。Andrews等[17]報(bào)道，1例57歲的2型糖尿病女性患者在使用坎格列凈/二甲雙胍150 mg/1 000 mg bid時(shí)出現(xiàn)了euDKA。該患者入院2周前接受了脛骨重建手術(shù)，2 d前精神狀態(tài)呈現(xiàn)進(jìn)行性改變，實(shí)驗(yàn)室檢查示血pH值7.08，血糖168 mg/dL，尿酮80 mg/dL，以0.1 U/(kg·h)滴注胰島素和5%葡萄糖氯化鈉，36 h內(nèi)患者的陰離子間隙和碳酸氫鹽水平恢復(fù)正常。Clement等[18]報(bào)道了1例因呼吸急促伴惡心嘔吐而就診的42歲2型糖尿病女性患者。該患者同時(shí)伴高血壓、肥胖及甲減等，入院前2個(gè)月服用坎格列凈100 mg/d，入院前6 d追加為150 mg/d，同時(shí)胰島素的劑量由90 U/d減少為50 U/d，體重從89 kg減至80 kg。發(fā)生euDKA時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查示毛細(xì)血管血糖15.2 mmol/L，血pH值為7.07，陰離子間隙為30 mmol/L，碳酸氫鹽水平<3 mmol/L，在進(jìn)行靜注胰島素和補(bǔ)液后血pH值6.9，加用碳酸氫鹽并持續(xù)給予胰島素及補(bǔ)液。該患者停用坎格列凈后沿用原治療方案，即每日多次胰島素注射合用二甲雙胍，但血糖控制效果差且體重增加。

4.2 達(dá)格列凈 Shinton等[19]報(bào)道了2例2型糖尿病患者使用達(dá)格列凈后出現(xiàn)euDKA。其中1例為71歲的女性患者，于8周前使用達(dá)格列凈替代西他列汀控制血糖，發(fā)生euDKA前有3 d的嘔吐史，血pH值7.28，尿酮陽(yáng)性(+++)，血糖12.7 mmol/L。另1例為66歲的男性患者，使用二甲雙胍和格列齊特控制血糖，近期加用達(dá)格列凈，在膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)了euDKA，實(shí)驗(yàn)室檢查示血pH值7.31，血糖11.5 mmol/L，毛細(xì)管酮6.0 mmol/L。2例患者在發(fā)生euDKA后均停止使用達(dá)格列凈，輸注胰島素后酸中毒消失，可能與其處在禁食期有關(guān)。Kim等[20]報(bào)道了1例57歲的2型糖尿病女性患者，使用達(dá)格列凈后發(fā)生euDKA。該患者有糖尿病家族史，糖尿病病史為3年，入院前28 d開(kāi)始使用達(dá)格列凈10 mg/d，其他合用藥物為格列美脲、二甲雙胍和西他列汀?；颊叻眠_(dá)格列凈后出現(xiàn)上腹痛，飲食攝入減少，入院前2 d有惡心和嘔吐的癥狀。該患者體重指數(shù)較低(<18 kg/m2)，可能提示其處于胰島素相對(duì)缺乏的狀態(tài)，在使用達(dá)格列凈后酮體水平和空腹血清胰高血糖素水平均升高，停用后降低。Luo等[21]報(bào)道了1例34歲的2型糖尿病女性患者，在使用達(dá)格列凈 10 mg/d 3個(gè)月后，因惡心、嘔吐及腹痛入院，有脫水癥狀，最后被確診為euDKA。實(shí)驗(yàn)室檢查示高陰離子間隙代謝性酸中毒，動(dòng)脈血pH值7.18，血清碳酸氫鹽11 mmol/L，陰離子間隙25 mmol/L，血糖197 mg/dL，β-羥丁酸3.1(<0.3 mmol/L)，對(duì)其進(jìn)行禁食、補(bǔ)液處理及胰島素靜滴后陰離子間隙恢復(fù)正常。

4.3 恩格列凈 Roach等[22]首次報(bào)道了使用恩格列凈后發(fā)生euDKA的病例，1例有15年2型糖尿病史的64歲女性患者，在加用恩格列凈10 mg/d治療5 d后因呼吸短促入院。該患者已有10年胰島素的治療史，在服用恩格列凈的24 h內(nèi)，出現(xiàn)了虛弱、關(guān)節(jié)疼痛和輕度混亂等癥狀，經(jīng)過(guò)4 d的治療后開(kāi)始出現(xiàn)呼吸困難。實(shí)驗(yàn)室初始檢查示,陰離子間隙21 mEq/L，血糖值161 mg/dL，在接下來(lái)的4～6 h，陰離子間隙增加至24 mEq/L，并且發(fā)生惡心和嘔吐。懷疑有euDKA的風(fēng)險(xiǎn)，測(cè)量血酮發(fā)現(xiàn)，β-羥基丁酸鹽水平為8.22 mmol/L，動(dòng)脈血pH值為7.07，對(duì)其進(jìn)行靜注胰島素、葡萄糖以及補(bǔ)液治療，24～36 h內(nèi)euDKA癥狀消失。Candelario等[23]報(bào)道了1例61歲的伴高血壓2型糖尿病女性患者，該患者使用恩格列凈控制血糖，因右上腹緊張度增高，腹痛、惡心、嘔吐等癥狀入院，被診斷為急性鈣化膽囊炎，行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，術(shù)后第2天出現(xiàn)了euDKA，術(shù)前禁食加重了euDKA的程度。實(shí)驗(yàn)室檢查示血清碳酸氫鹽水平為7 mmol/L，陰離子間隙為18 mmol/L，pH值為7.19，血清β-羥基丁酸鹽升高，靜注葡萄糖及靜滴胰島素后48 h內(nèi)患者的酸堿狀態(tài)得到明顯改善。Farjo等[24]報(bào)道了1例有10年病史的57歲2型糖尿病患者，該患者過(guò)去4個(gè)月一直低碳水化合物飲食，在單獨(dú)使用恩格列凈189 d后，因惡心、呼吸急促入院，靜脈血?dú)馐竞粑詨A中毒，pH值為7.54。初始實(shí)驗(yàn)室檢查示碳酸氫鹽13 mmol/L，陰離子間隙26 mmol/L，血糖120 mg/dL，β-羥基丁酸鹽升高至8.1 mmol/L。結(jié)果表明，恩格列凈誘導(dǎo)的euDKA呈現(xiàn)與呼吸性堿中毒癥矛盾的情況，對(duì)其進(jìn)行靜注胰島素、葡萄糖以及補(bǔ)液等治療后，陰離子間隙在4～6 h內(nèi)正?；?。Rashid等[25]報(bào)道了1例42歲的男性2型糖尿病患者，使用恩格列凈后發(fā)生euDKA。該患者糖尿病病史7年，在加用恩格列凈25 mg/d4 d內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹部疼痛及不適等癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查示隨機(jī)血糖202 mg/dL，動(dòng)脈血?dú)鈖H值7.15，尿酮(++)，陰離子間隙24.9 mEq/L。該患者在停用恩格列凈、持續(xù)滴注胰島素及水化治療后酸中毒好轉(zhuǎn)，之后使用甘精胰島素加門(mén)冬胰島素的基礎(chǔ)推注方案。

5 SGLT2抑制劑與特殊類(lèi)型的糖尿病

Hine等[26]報(bào)道，1例34歲男性患者和1例36歲女性患者在使用達(dá)格列凈治療糖尿病后均發(fā)生euDKA。兩者均符合胰源性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：自身抗體陰性，低胰島素，低C肽濃度以及胰腺成像異常。男性患者因腹痛和嘔吐而入院，具有嚴(yán)重的代謝性酸中毒，pH值6.95，血清碳酸氫鹽5.7 mmol/L，尿酮7.8 mmol/L，血糖10.4 mmol/L。患者有胰腺炎病史，隨后出現(xiàn)胰腺萎縮。女性患者伴有多囊卵巢綜合征，行遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)用于治療黏液性囊腺瘤，術(shù)后繼續(xù)使用達(dá)格列凈進(jìn)行降糖治療，24 h內(nèi)發(fā)展為代謝性酸中毒，pH值7.34，血清碳酸氫鹽19.9 mmol/L，尿酮15.6 mmol/L，血糖5.9 mmol/L。這2例患者的代謝紊亂均通過(guò)停止使用達(dá)格列凈并開(kāi)始胰島素皮下注射來(lái)緩解。

Ohri等[27]報(bào)道，1例35歲有妊娠期糖尿病病史的女性患者服用坎格列凈后發(fā)生euDKA。該患者有14個(gè)月坎格列凈300 mg/d的治療史，因彌漫性和狹窄性腹痛3 d，并伴有惡心、嘔吐和非血性腹瀉等癥狀入院，入院時(shí)血糖231 mg/dL，陰離子間隙24 mEq/dL，血清碳酸氫鹽5 mEq/dL，血pH值7.019，血酮+++。該患者在滴注胰島素和5% 葡萄糖氯化鈉后陰離子間隙正?；?，之后轉(zhuǎn)變?yōu)榛A(chǔ)胰島素治療方案。隨訪中的進(jìn)一步測(cè)試顯示該患者胰島細(xì)胞抗體呈陽(yáng)性且伴有低C肽水平(<0.10 ng/mL，0.8～3.85 ng/mL)，提示其可能為成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者。

6 診斷和預(yù)后

2016年2月26日，歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)(PRAC)發(fā)布的建議旨在盡量減少使用SGLT2抑制劑治療后患者發(fā)生酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2抑制劑用于糖尿病患者的治療過(guò)程中已有多例DKA報(bào)道，其中許多病例是不典型的，患者并沒(méi)有預(yù)期的高血糖水平，euDKA表現(xiàn)可延遲診斷和治療。euDKA的臨床表現(xiàn)包括體重減輕，惡心或嘔吐，胃痛，過(guò)度口渴，深快呼吸，意識(shí)混亂，異常困倦或疲勞，呼吸有甜味，在口中有甜味或金屬味，或尿液和汗液中有不同的味道。因此，如果患者出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)立即就診，若懷疑或確診為euDKA，應(yīng)立即停止使用SGLT2抑制劑。對(duì)于具有DKA的危險(xiǎn)因素患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該告知患者使用SGLT2抑制劑后可能導(dǎo)致euDKA。DKA的危險(xiǎn)因素包括胰島素分泌功能降低，由于疾病、手術(shù)或酒精濫用導(dǎo)致患者胰島素使用劑量突然下降或胰島素需求增加，以及某些飲食限制或?qū)е聡?yán)重脫水的病癥等。此外，EMA建議臨床正在接受大手術(shù)或因嚴(yán)重疾病住院的患者停止使用SGLT2抑制劑[10]。

此外，建議使用SGLT2抑制劑治療的患者在出現(xiàn)不適時(shí)監(jiān)測(cè)尿酮和血酮。當(dāng)出現(xiàn)惡心和/或嘔吐等癥狀或檢測(cè)到尿酮和/或血酮升高時(shí)，建議患者暫停使用SGLT2抑制劑，快速補(bǔ)充大量液體、碳水化合物和胰島素以緩解euDKA，直到酮癥消退[11]。老年患者一般可以耐受SGLT2抑制劑，但腎功能不全、具有實(shí)質(zhì)性B細(xì)胞衰竭或DKA病史的老年患者在使用SGLT2抑制劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎[28]。

7 小結(jié)

使用SGLT2抑制劑治療的2型糖尿病患者中，當(dāng)碳水化合物氧化降低時(shí)，胰島素分泌減少，胰高血糖素分泌增加，促進(jìn)脂肪分解和脂質(zhì)氧化。面對(duì)較低的底物(葡萄糖)濃度，糖原合成和乳酸釋放減少，運(yùn)輸?shù)礁闻K的游離脂肪酸增多，酮體生成增加，空腹和餐后的β-羥丁酸升高。1型糖尿病患者在胰島素缺乏以及碳水化合物的利用受到嚴(yán)重限制時(shí)，發(fā)生的輕度酮癥將更易發(fā)展為euDKA，表現(xiàn)為血漿pH值和血清碳酸氫鹽濃度降低，陰離子間隙增加[11]。

綜上所述，SGLT2抑制劑治療糖尿病引起的euDKA的案例報(bào)道仍較少，而報(bào)道的患者中，SGLT-2抑制劑引起euDKA的原因仍值得關(guān)注。臨床中，當(dāng)使用SGLT2抑制劑治療糖尿病時(shí)，出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力等癥狀或有代謝性酸中毒時(shí)，不管血糖水平高低，應(yīng)立即檢測(cè)患者尿酮和(或)血酮，排除是否有euDKA的風(fēng)險(xiǎn)。值得強(qiáng)調(diào)的是，在臨床治療中，由于euDKA的表現(xiàn)不典型，很容易被忽視。進(jìn)一步了解SGLT2抑制劑的體內(nèi)代謝機(jī)制及euDKA的發(fā)生機(jī)制將有助于其在臨床上安全、適當(dāng)、廣泛的應(yīng)用。

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