劉 雄, 龔 婷,2

(1.西南大學(xué) 食品科學(xué)學(xué)院， 重慶 400715； 2.重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校， 重慶 401331)

辣椒是在全世界范圍內(nèi)被廣泛消費(fèi)的蔬菜和香料之一，在國(guó)際香辛料貿(mào)易中占有重要地位。辣椒在全世界近三分之二的國(guó)家均有種植。世界范圍內(nèi)約有20%的人口食用辣椒，主要集中在中國(guó)、韓國(guó)、墨西哥、印度、越南、泰國(guó)等國(guó)家。我國(guó)食用辣椒的人數(shù)高達(dá)40%，主要集中在湖南、湖北、江西、四川、云南、貴州、重慶等省市。近年來(lái)，隨著川菜、重慶火鍋以及麻辣食品在國(guó)內(nèi)外的迅速流行，食用辣椒的人群正在不斷擴(kuò)大。

辣椒中含有一類生物堿，是辣椒辛辣刺激口感的主要成分，也是辣椒的主要活性成分，主要包括辣椒素(capsaicin)、二氫辣椒素(dihydrocapsaicin)、降二氫辣椒素(nordihydrocapsaicin)、高二氫辣椒堿(homodihydrocapsaicin)和高辣椒堿(homocapsaicin)等[1]，其中辣椒素、二氫辣椒素兩者占辣椒堿總量的80%～90%[2]。現(xiàn)代研究表明，辣椒具有多種生理活性，如調(diào)節(jié)代謝紊亂[3]、預(yù)防心血管疾病[3-5]、鎮(zhèn)疼[6]、抗癌[7-8]、緩解呼吸道疾病[9]、抗炎癥[10]、抗氧化[11-12]、治療皮膚病[13]、減肥[14]、降血脂[15-16]、降血糖[17]等。在美國(guó)和加拿大，辣椒已被食品藥品監(jiān)管局 (Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)為非處方藥(over the counter drug，OTC)，辣椒素是已被批準(zhǔn)的辣椒辣素乳膏(Zostrix)的活性成分。機(jī)體內(nèi)糖脂代謝異常是導(dǎo)致高脂血癥、糖尿病、肥胖癥等慢性疾病的主要原因，通過(guò)生活習(xí)慣和飲食調(diào)節(jié)對(duì)預(yù)防糖脂代謝異常有重要作用，作為天然食物成分的辣椒堿在調(diào)節(jié)糖脂代謝異常方面表現(xiàn)出良好效果。

1 辣椒堿在調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，辣椒堿對(duì)高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖大鼠有明顯降低餐后血糖的效果，提高葡萄糖耐受性，還可以通過(guò)提高胰島素敏感性改善糖尿病大鼠的血糖代謝，并且辣椒堿也能降低肥胖小鼠空腹血糖含量，提高胰島素水平和血糖耐受性[17-18]。Iancu等[19]研究了辣椒素對(duì)狗的血糖、血漿胰島素和胰島素受體的作用,發(fā)現(xiàn)辣椒素可顯著降低狗的血糖、增加胰島素分泌,其作用主要是通過(guò)提高胰島素水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。張世奇等[20]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素可降低1型糖尿病大鼠空腹血糖、增加肝糖原水平。在人體試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，辣椒素可有效預(yù)防肥胖和2型糖尿病的發(fā)生[3,21],Yuan等[22]對(duì)44位懷孕22～33周患有妊娠期高血糖的孕婦進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)她們每天食用5 mg辣椒堿，連續(xù)食用4周后血糖明顯下降。Urbina等[23]對(duì)77名志愿者，持續(xù)12周喂食低劑量的辣椒素，發(fā)現(xiàn)辣椒素能增加糖尿病患者的胰島素分泌水平、降低高膽固醇癥患者的膽固醇水平。

辣椒堿還具有明顯減肥和降低血漿中甘油三酯濃度的效果。Manjunatha等[24]研究發(fā)現(xiàn)辣椒堿可以明顯降低高脂血癥豚鼠肝臟總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)的含量，對(duì)肝臟有保護(hù)作用。筆者研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)用辣椒素處理脂質(zhì)代謝異常大鼠和糖尿病大鼠時(shí)，辣椒素通過(guò)降低患病大鼠血清中TC、TG的含量,增加高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-L)含量，可以在一定程度上改善患病大鼠血脂代謝異常，而且也降低了糖尿病大鼠肝臟中脂肪的含量,進(jìn)而改善了脂肪的堆積,同時(shí)也使肝臟的組織狀態(tài)得到明顯改進(jìn),辣椒堿可顯著降低去勢(shì)大鼠血漿TC、TG和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的濃度、抑制肝臟中膽固醇合成、提高高膽固醇飼料大鼠肝臟膽汁酸的合成與糞便固醇的排泄量[15-16,25-26]。也有研究發(fā)現(xiàn)辣椒素能升高低HDL-C患者的HDL-C濃度，降低患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

2 辣椒堿調(diào)控糖脂代謝的機(jī)理

由于辣椒堿在減肥、降脂和改善高血糖癥方面效果明顯，其作用機(jī)理引起了國(guó)內(nèi)外科研人員的廣泛關(guān)注，開(kāi)展了大量研究工作，也取得了許多研究成果。辣椒堿對(duì)機(jī)體糖脂代謝作用的可能機(jī)理包括對(duì)膳食糖脂的腸道消化吸收、肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)代謝、脂肪組織沉積、胰島素分泌、食欲調(diào)控等多個(gè)途徑的調(diào)控。

2.1 影響辣椒素受體的介導(dǎo)

辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1)廣泛分布于哺乳動(dòng)物的感覺(jué)神經(jīng)纖維，在中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)、呼吸、消化、心腦血管和泌尿等多個(gè)系統(tǒng)中均有表達(dá)[27]。TRPV1 的生物學(xué)功能很多，包括參與免疫激活、介導(dǎo)炎性疼痛、調(diào)節(jié)體溫、調(diào)節(jié)胃腸功能、調(diào)節(jié)脂肪生成以及參與多種腫瘤的生理和病理過(guò)程[28]。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)激活TRPV1可增加脂肪細(xì)胞內(nèi)鈣離子流抑制高脂膳食大鼠的脂肪積累和肥胖[12,29]，減弱其炎癥反應(yīng)和脂肪氧化，進(jìn)而改善肥胖導(dǎo)致的血糖不耐癥[10]。Chen等[12]也證實(shí)辣椒堿激活高脂飼料大鼠內(nèi)臟脂肪組織的TRPV1通道，引起Ca2+在脂肪細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)運(yùn)，產(chǎn)生Ca2+流，并調(diào)整葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體4(GLUT4)的表達(dá)，達(dá)到改善其胰島素抵抗的效果。辣椒素酯類化合物也能激活TRPV1鈣離子通道，提高腎上腺髓質(zhì)的兒茶酚胺分泌，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)熱，減低體重和脂肪生成[30-31]，激活小鼠腸道TRPV1增加熱量生成[32]。Zhang等[17]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素處理T1D大鼠能增加其肝臟、胰腺和腸黏膜細(xì)胞中TRPV1的基因表達(dá)，激活肝臟中與糖代謝的關(guān)鍵基因LXR和PDX-1大量表達(dá)，胰腺中調(diào)控胰島素分泌的PDX-1表達(dá)，顯著降低T1D鼠的血糖水平、改善其口服糖耐量、增加胰島素水平和糖原的含量、抑制腸道對(duì)糖的吸收以及促進(jìn)便糖的排出。而在喂高脂飼料的 TRPV1基因敲除小鼠中辣椒素的這些作用效果卻降低或消失了[33-35]。這些研究結(jié)果，證明了TRPV1通道在辣椒素調(diào)控機(jī)體糖脂代謝方面起著至關(guān)重要的介導(dǎo)作用。

2.2 抑制膳食糖脂的消化吸收

食物是人體糖分和脂肪的主要來(lái)源，膳食中脂肪和糖類的消化吸收對(duì)血糖、血脂有著重要的影響，膳食脂肪和碳水化合物的消化吸收主要在小腸中完成。因此，腸道消化酶數(shù)量和活性直接影響膳食脂肪和碳水化合物的消化。張世奇等[20]研究發(fā)現(xiàn)大鼠灌胃6、9 mg/(kg·bw)劑量辣椒素可顯著抑制大鼠腸道淀粉酶和葡萄糖苷酶的活性，降低負(fù)荷(葡萄糖、蔗糖和淀粉)的餐后血糖含量。小腸中淀粉酶和脂肪酶主要來(lái)自胰腺分泌，辣椒素是否影響消化酶的分泌，尚缺乏研究報(bào)道。

另外，大量研究表明，辛辣調(diào)料可以改變腸道的超微結(jié)構(gòu)和滲透性，從而影響腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。紅辣椒、胡椒、生姜改變腸黏膜細(xì)胞刷狀緣膜流動(dòng)性，增加細(xì)胞微絨毛長(zhǎng)度，從而增加小腸的吸收表面積[36]。Prakash等[37]研究發(fā)現(xiàn)，喂食辣椒素、姜素等辛辣成分的大鼠小腸對(duì)鈣、鐵、鋅的吸收顯著提高，胡椒堿和姜素對(duì)大鼠小腸谷氨酸的吸收能力分別提高87%和62%。Domotor等[38]以14位健康受試人員先口服75 g葡萄糖,再食用辣椒素(半數(shù)有效量，ED50)，檢測(cè)4 h內(nèi)的血糖變化，發(fā)現(xiàn)辣椒素增加了胃腸道中的葡萄糖吸收同時(shí)促進(jìn)了胰高血糖素釋放，從而有效調(diào)節(jié)血糖平衡。在筆者團(tuán)隊(duì)的研究中發(fā)現(xiàn)[20,25]，辣椒素并沒(méi)有增加灌胃葡萄糖大鼠餐后血糖濃度，辣椒素顯著下調(diào)了1型糖尿病大鼠回腸鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體1(SGLT1)信號(hào)通路中相關(guān)信號(hào)因子(SGTL1、GLUT2和GLUT5)的表達(dá)，增加糞便中糖分的排泄量，降低膳食總糖表觀消化率。SGLT1能夠直接作用小腸并且能夠配合GLUT2共同抑制腸道對(duì)葡萄糖的吸收，以上研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)辣椒素可降低膳食碳水化合物的消化吸收。

2.3 調(diào)節(jié)肝臟中糖脂代謝途徑

肝臟是脂肪合成、糖原合成和膽固醇代謝的中樞器官。葡萄糖進(jìn)入肝臟，除了合成肝糖原儲(chǔ)存外，過(guò)量的葡萄糖也可轉(zhuǎn)變成甘油三酯進(jìn)入血液中。肝臟糖脂代謝是通過(guò)胰島素和核受體(包括PPAR,LXR,FXR,LRH1和維生素D受體)信號(hào)通路調(diào)節(jié)的。筆者團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，灌胃辣椒素的糖尿病大鼠肝臟中LXR和PDX-1的mRNA水平和蛋白表達(dá)均顯著上調(diào)，而受其調(diào)控的G6Pase的mRNA水平與蛋白表達(dá)顯著下調(diào)，GK和GLUT2的mRNA及蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，相應(yīng)地肝糖原合成明顯增加，空腹血糖明顯降低[17]。辣椒素可以通過(guò)激活肝臟中TRPV1、調(diào)節(jié)肝臟中膽固醇-7α羥化酶(CYP7A1)和羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶以及膽囊中的環(huán)氧合酶(COX-2)和黏蛋白(MUC5AC)，促進(jìn)膽汁酸的合成和排泄，抑制高脂肪飲食誘導(dǎo)膽固醇的形成，降低體內(nèi)膽固醇濃度[15-16,39]。辣椒素激活TRPV1增加肝細(xì)胞PPARδ和自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，降低細(xì)胞中游離脂肪酸和脂肪的含量，預(yù)防脂肪肝[40]。

關(guān)于辣椒堿是如何調(diào)控肝臟中糖脂代謝相關(guān)酶和受體基因的，是辣椒堿直接作用還是其在肝臟中代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的作用，這些都有待于進(jìn)一步研究。

2.4 改善胰腺中胰島素的分泌

胰島β細(xì)胞分泌的胰島素是血糖調(diào)節(jié)的關(guān)鍵信號(hào)因子。辣椒堿對(duì)胰島素的分泌有明顯促進(jìn)作用,從而達(dá)到降低血液中糖類含量的目的,可以對(duì)糖尿病發(fā)揮某種緩和及治療作用[41]。Carlsson等[42]發(fā)現(xiàn)辣椒素降低胰腺和胰島血流量，然而辣椒素反復(fù)刺激則導(dǎo)致胰腺和胰島血流量增加。調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞血流量可能會(huì)影響胰島素的分泌，也可能影響胰腺中消化酶的分泌。Ahuja等[41]研究發(fā)現(xiàn)，辣椒降低餐后血漿胰島素增加量、曲線面積(iAUC)、C-肽和能量消耗值，相反，肝胰島素清除指標(biāo)C-肽/胰島素比值明顯高于對(duì)照組，然而對(duì)餐后血糖值沒(méi)有明顯影響。Urbina 等[23]也發(fā)現(xiàn)食用12周高劑量的辣椒素能明顯增加血漿中胰島素含量，降低血漿HDL-C濃度，然而對(duì)口服耐糖量(OGTT)測(cè)試中血漿胰島素水平?jīng)]有影響。Akiba等[43]的研究顯示，TRPV1在胰島中有豐富的表達(dá)，激活TRPV1可促進(jìn)大鼠胰島β細(xì)胞分泌胰島素，進(jìn)而降低血糖。陳健[44]研究表明，激活TRPV1可通過(guò)上調(diào)GLUT4的表達(dá)改善因高脂膳食誘導(dǎo)的胰島素抵抗。Zhang等[17]研究表明，辣椒素能激活T1D大鼠胰腺中TRPV1的蛋白表達(dá)，顯著上調(diào)糖尿病大鼠胰臟中PDX-1、IRS1、IRS2和GLUT2的 mRNA 水平和蛋白表達(dá)，增加血漿中胰島素濃度。大量研究表明，PDX-1具有調(diào)控胰島β細(xì)胞的增生和凋亡功能，能夠促進(jìn)大鼠胰腺導(dǎo)管細(xì)胞上皮細(xì)胞分化為胰島素分泌細(xì)胞[45]。IRS1 和IRS2作為胰島β細(xì)胞的關(guān)鍵信號(hào)蛋白，并且能夠通過(guò)PI3K和MAPK信號(hào)通路進(jìn)行β細(xì)胞發(fā)育和有絲分裂，具有改善胰島素分泌的功能[46-47]。因此，辣椒素可能通過(guò)刺激胰島素分泌和改善胰腺功能障礙這兩種途徑降低血糖。

2.5 提高脂肪組織胰島素敏感性

脂肪組織是血糖、血脂的調(diào)節(jié)池，與肥胖和胰島素抵抗直接相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究都表明，辣椒素具有明顯減肥作用。Kim等[48]發(fā)現(xiàn)辣椒素降低解偶聯(lián)蛋白3(UCP3)的表達(dá)，提高腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-co A carboxylase，ACC)的磷酸化作用，從而提高脂聯(lián)素和其受體的表達(dá)，改善胰島素的調(diào)節(jié)作用。脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素，可以減輕炎癥反應(yīng)改善胰島素抗性。局部應(yīng)用辣椒素可以增加脂聯(lián)素的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖型大鼠的脂肪組織中的脂肪堆積減少，達(dá)到減肥的效果[49]。Bartness等[50]將辣椒素注射到大鼠的白脂肪組織(white adipose tissue, WAT)中，結(jié)果表明WAT的傳入和傳出神經(jīng)分別得到改善，重新恢復(fù)了調(diào)節(jié)脂肪的功能，并且辣椒素能通過(guò)抑制炎癥和促進(jìn)高脂誘導(dǎo)小鼠脂肪組織或肝臟中脂肪酸氧化，改善糖耐量，進(jìn)而改善胰島素抵抗的癥狀[18]。

2.6 刺激相關(guān)代謝神經(jīng)

肥胖人群大多食欲旺盛，適度控制食欲，控制食物攝入量，是調(diào)控三高人群和肥胖人群的有效途徑之一。最近許多報(bào)道證實(shí)了TRPV1不僅存在于主要感覺(jué)神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)肽中，也在其他大腦區(qū)域包括下丘腦(尾側(cè))和弓狀核中。免疫組織學(xué)研究顯示，小鼠的TRPV1是由下丘腦和弓形細(xì)胞核(ARC)控制的，同時(shí)它們也是大腦的食品監(jiān)管和情感表達(dá)的主要部分。Baboota等[51]研究表明，辣椒素刺激腸道敏感神經(jīng)細(xì)胞，將信號(hào)傳遞給下丘腦，下丘腦再刺激一些厭食基因表達(dá)降低，一些促進(jìn)食欲的基因表達(dá)上升，厭食基因的表達(dá)可能是防御性的控制，這些基因的相互作用，會(huì)引起下丘腦中神經(jīng)肽及神經(jīng)生長(zhǎng)因子的增加，引起TRPV1受體和BDNF(brain derived neurotrophic factor)的表達(dá)，從而降低血漿中甘油三酯和膽固醇的含量。除此之外，辣椒素還增加了其他主要的神經(jīng)性神經(jīng)肽類，如CARTPT(CART prepropeptide)、GRP(gastrin releasing peptide)和CCK(gastrin releasing peptide),亦顯著地逆轉(zhuǎn)了高脂膳食誘導(dǎo)的致病基因增加，如CNR1(cannabinoid receptor 1)、GALR1(galanin receptor 1)、GHRL(ghrelin)和GHSR(growth hormone secretagogue receptor),這些基因的聯(lián)合作用導(dǎo)致高脂膳食小鼠血脂和體重均下降。Spiridonov等[52]的研究也證明辣椒素刺激特異性敏感性神經(jīng)，可引起硫酸脫氫表雄酮降低，導(dǎo)致血液中甘油三酯降低，調(diào)節(jié)了脂代謝的平衡。Lee等[49]發(fā)現(xiàn)辣椒素通過(guò)TRPV1通道降低采食量，Janssens等[53]發(fā)現(xiàn)添加辣椒素可增加飽腹感、預(yù)防攝入過(guò)多食物。

2.7 改善腸道微生態(tài)

近年來(lái)，大量研究表明，腸道微生態(tài)失調(diào)對(duì)肥胖和代謝綜合征發(fā)生起重要作用[54-55]。腸道微生物與人體眾多的生理和病理相關(guān)，如能量平衡調(diào)節(jié)、血糖代謝和慢性炎癥等[56]。腸道菌群能夠調(diào)控腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生一種脂蛋白脂肪酶(LPL)的抑制因子——禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子(Fiaf) 的表達(dá)。微生物發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸還可以刺激肝臟中脂肪代謝相關(guān)的酶，而膳食成分會(huì)影響腸道細(xì)菌的數(shù)量和菌群分布，進(jìn)而影響腸道微生態(tài)環(huán)境，如高脂膳食增加腸道硬壁菌門和蛋白菌門，降低雙歧桿菌和乳桿菌的豐度[55]。Song 等[56]研究發(fā)現(xiàn)低劑量或高劑量的辣椒素均可降低體重和肥胖指數(shù)，明顯降低空腹血糖和胰島素水平，提高葡萄糖和胰島素耐受力，改善腸道微生物的α-多樣性和β-多樣性，提高硬壁門/細(xì)菌門比值，增加Roseburia豐度和降低擬桿菌Bacteroides和Parabacteroides豐度。Roseburia豐度與空腹血糖值呈負(fù)相關(guān)，而B(niǎo)acteroides和Parabacteroides豐度與空腹血糖值呈正相關(guān)。辣椒素明顯增加糞便中丁酸和血漿中總 GLP-1水平，降低血漿中饑餓激素、TNF-α、IL-1β和 IL-6 水平。Shen等[57]通過(guò)對(duì)腸道菌群16S rRNA 基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)辣椒素降低高脂飼料小鼠腸道Proteobacteria，增加Akkermansiamuciniphila的豐度，提高小腸黏液素2基因Muc2和抗菌蛋白基因Reg3g的表達(dá)量。Baboota等[51]的研究也發(fā)現(xiàn)，辣椒素可以顯著降低大腸桿菌和厚壁菌的相對(duì)豐度，增加Akkermansia,Bacteroidetes，Bacteroides-Prevotella和Lactobacillus菌的相對(duì)豐度，誘導(dǎo)了短鏈脂肪酸的生成量增加，從而調(diào)節(jié)血脂和膽固醇含量。康超[58]的研究還發(fā)現(xiàn)辣椒素可顯著提高腸道產(chǎn)短鏈脂肪酸細(xì)菌的豐度，而且相應(yīng)地增加了糞便丁酸水平，丁酸作為膳食纖維在腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物，可以刺激腸道上皮細(xì)胞分泌HIF-1，增加腸道上皮細(xì)胞間連接蛋白的表達(dá)，進(jìn)而改善腸道屏障功能，抑制脂多糖進(jìn)入血液，從而改善炎癥，調(diào)節(jié)脂代謝。

3 小 結(jié)

隨著人們生活水平的提高，以及人口老齡化的加重，肥胖、高脂血癥和糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2016年全球共有4.15億成年人患有糖尿病。預(yù)計(jì)到2040年糖尿病發(fā)病人數(shù)將上升到6.42億，而肥胖和超重人數(shù)到2030年將分別達(dá)到11.2億和 21.6億。血脂血糖代謝異常是導(dǎo)致肥胖、高脂血癥和糖尿病的主要因素之一。作為天然香辛料中種植和食用最廣泛的辣椒，其特有的辣椒堿成分在動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好的控糖、降脂、減肥功效，它通過(guò)分布于體內(nèi)眾多組織器官中的TRPV1發(fā)揮調(diào)控糖脂代謝的作用，通過(guò)抑制腸道中糖脂消化酶、腸壁細(xì)胞糖脂轉(zhuǎn)運(yùn)子、改善腸道菌群、刺激胰島素分泌、促進(jìn)肝臟糖脂代謝、抑制脂肪生成等多種功能靶器官和多種調(diào)控途徑，共同作用來(lái)調(diào)節(jié)糖脂代謝。當(dāng)然，這種聯(lián)合調(diào)控是辣椒堿直接作用于各個(gè)靶器官，還是辣椒堿體內(nèi)代謝產(chǎn)物或辣椒堿作用腸道菌群的代謝產(chǎn)物發(fā)揮對(duì)機(jī)體糖脂代謝的調(diào)控，還有待進(jìn)一步的探究。

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