王愛紅，黃蘭燕，米志寬

延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院 (延安716000)

胃癌是威脅人民生命健康最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一，在我國(guó)胃癌發(fā)病率和病死率僅次于肺癌[1]，因而胃癌的防治工作十分重要。目前化療藥物配合手術(shù)治療是胃癌治療的主要手段，但化療藥物總體的療效不佳，主要原因有腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的耐藥性、化療藥物引起多種毒性反應(yīng)。中藥及其有效成分與西藥相比，在達(dá)到同樣治療效果的情況下，所用藥劑量較小、不良反應(yīng)較小、對(duì)人體的傷害也小，在惡性腫瘤的防治過(guò)程中顯示出了比較明顯的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)將近年來(lái)中藥抑制胃癌細(xì)胞增殖的研究進(jìn)展綜述如下。

1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

腫瘤的形成，是機(jī)體細(xì)胞異常增殖的結(jié)果，還與細(xì)胞正常死亡機(jī)制發(fā)生障礙有關(guān)。細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞自主性死亡方式，是一種自主性、程序性、細(xì)胞固有的生物學(xué)過(guò)程，又稱細(xì)胞程序性死亡。通過(guò)凋亡可使體內(nèi)失去生命力的 細(xì)胞或生理上不需要的細(xì)胞被有序地清除，從而維持組織中細(xì)胞形成與破壞之間的平衡。腫瘤的進(jìn)行性生長(zhǎng)及生長(zhǎng)速度與腫瘤細(xì)胞的死亡減少有關(guān)，故誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是治療腫瘤的重要機(jī)制之一，許多中藥都可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

槐耳是一種藥用真菌，主要的抗癌活性成分為槐耳多糖(PS-T)，具有扶正與抗癌的雙重功能?；倍烧T導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，通過(guò)降低MMP-2蛋白的表達(dá)而抑制胃癌細(xì)胞的遷移與增殖[2]。中藥蛇六谷是天南星科魔芋屬的多年生草本植物的統(tǒng)稱，又稱魔芋。蛇六谷的石油醚萃取物能明顯抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖，主要通過(guò)下調(diào)Survivin蛋白、Bcl-2蛋白的表達(dá)，上調(diào)Bax蛋白、Cleaved-Caspase-9蛋白酶的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)[3]。腫節(jié)風(fēng)為金粟蘭科多年生草本植物草珊瑚的枝葉，內(nèi)含多種抗腫瘤的有效成分[4]，腫節(jié)風(fēng)注射液對(duì)體外培養(yǎng)的MGC-803 胃癌細(xì)胞有明顯的誘導(dǎo)凋亡作用，與5-Fu 聯(lián)合用藥效果更好，引起凋亡的機(jī)制可能與下調(diào)Bcl-2基因、上調(diào)野生型P53 基因表達(dá)有關(guān)[5]。茯苓是多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核。茯苓作用于胃癌細(xì)胞移植瘤后，抑制Bcl-2的表達(dá)，誘導(dǎo)Bax、Caspase-3及Caspase-9表達(dá)，啟動(dòng)線粒體凋亡信號(hào)通路，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡[6]。甘草來(lái)源于甘草種屬的根部，是中國(guó)傳統(tǒng)中藥材之一[7]。甘草查耳酮A、甘草提取物GL-1都可抑制胃癌細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8-9]。人參為五加科人參屬植物，藥理作用多樣，研究[10-11]顯示人參對(duì)胃癌有一定的治療作用且能提高胃癌患者術(shù)后的生存率。趙保勝等[12]研究顯示人參皂苷Rg1能抑制體外培養(yǎng)的人胃癌細(xì)胞株BGC-823增殖，且具有量效、時(shí)效關(guān)系，通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成、提高細(xì)胞內(nèi)Bax、caspase-3的mRNA含量，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。人參對(duì)SP、NSP 細(xì)胞裸鼠成瘤具有一定的抑制作用，與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)，其機(jī)制下調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)Bcl-2表達(dá)，上調(diào)Bax 表達(dá)[13]。藤梨根為獼猴桃科獼猴桃屬植物中華獼猴桃(ActinidiachinensisPlanch.)的根，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，藤梨根在抗腫瘤方面具有較好的活性[14]。藤梨根提取物抑制胃癌細(xì)胞增殖，可能通過(guò)影響人胃癌細(xì)胞的p53、Bcl-2等蛋白水平的表達(dá)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡[15-17]。β-欖香烯是從莪術(shù)的根莖中提取分離的一種非細(xì)胞毒性的抗腫瘤藥物，其有效的抗腫瘤活性已被廣泛認(rèn)可[18]。β-欖香烯誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡與激活p38MAPK通路有關(guān)[19]。

2 增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能

細(xì)胞免疫為T細(xì)胞受到抗原刺激后，分化、增殖、轉(zhuǎn)化為致敏T淋巴細(xì)胞，與相同抗原產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的過(guò)程。黃芪甲苷聯(lián)合樹突狀細(xì)胞瘤苗可增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，并可降低腫瘤活性，起到逆轉(zhuǎn)腸化或癌變的作用[20]。陳倩琪等[21]報(bào)道胃癌患者在化療的基礎(chǔ)上，服用自擬扶正化瘀湯后，CD3+與CD4+較治療前均有顯著增加，說(shuō)明服用自擬扶正化瘀湯對(duì)胃癌患者的免疫功能有較大提高，減輕化療所引起的不良反應(yīng)。益氣健脾方聯(lián)合化療藥治療后，治療組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比例升高，且NK細(xì)胞活性提高，明顯減輕了化療后出現(xiàn)消化道反應(yīng)、骨髓抑制等毒性反應(yīng)[22]。許多中藥與化療藥結(jié)合治療，一方面可以提高化療藥的敏感性，另一方面可以提高機(jī)體的免疫力[23-25]。

3 抑制胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移

胃癌轉(zhuǎn)移是胃癌最重要的惡性特征，也是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因之一，占癌癥患者死亡的90%以上,腫瘤轉(zhuǎn)移是個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，涉及多個(gè)步驟，包括增殖、黏附、侵襲、遷移，血管淋巴管生成等。腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的形成有利于轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，其中LOX與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，用LOX抗體抑制LOX活性，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移受到抑制，β-欖香烯可以誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞SGC-7901凋亡并通過(guò)下調(diào)LOX蛋白表達(dá)而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[26]。

基質(zhì)金屬酶( MMPs)是鋅離子依賴的內(nèi)分泌蛋白酶，主要參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解、細(xì)胞間黏附調(diào)節(jié)、新血管的形成。目前發(fā)現(xiàn)MMPs 家族成員已達(dá)20 多種，其中MMP-9主要降解細(xì)胞外基質(zhì)中的Ⅳ型膠原，在胃癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，并與胃癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。中藥方劑SPPW可降低胃癌細(xì)胞中MMP-9 及VEGF 的蛋白及mRNA 表達(dá)，對(duì)胃癌細(xì)胞的黏附、侵襲、遷移具有明顯的抑制作用，且呈現(xiàn)一定的劑量效應(yīng)關(guān)系[27]。黏附因子是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的識(shí)別、結(jié)合，并參與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞的一大類膜蛋白，在腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程發(fā)揮著重要的作用。中藥丹參提取物丹參酮ⅡA能明顯降低人胃癌MKN-45細(xì)胞整合素ρ1mRNA的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞間質(zhì)的黏附，達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的目的[28]。

4 抑制腫瘤血管新生

腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移都需要腫瘤血管新生，腫瘤細(xì)胞可以分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，提高血管通透性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移；如果干擾了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，可有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，達(dá)到阻止腫瘤擴(kuò)散的目的?；倍崛∥锿ㄟ^(guò)降低VEGF表達(dá)抑制體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，通過(guò)降低微脈管密度和誘導(dǎo)凋亡抑制移植瘤生長(zhǎng)[29]?？鄥⑻崛∥镅趸鄥A下調(diào)人胃癌SGC-7901細(xì)胞VEGF mRNA表達(dá)來(lái)抑制腫瘤血管的生成[30]。槲皮素可使胃癌MGC-803細(xì)胞中VEGF-C及VEGFR-3蛋白及mRNA的表達(dá)顯著下降，抑制胃癌的淋巴管的生成，阻止胃癌MGC-803細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移[31]。景元明等[32]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3具有抗胃癌血管生成作用，可能的機(jī)制是阻止VEGFR與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，下調(diào)VEGF的mRNA和蛋白表達(dá)，阻斷VEGF的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制了VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成。沃興德等[33]研究表明姜黃素及其衍生物具有抑制人內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，起到抗血管生成的作用。何必立等[34]采用RT-PCR法測(cè)定了溫郁金提取物(姜黃素)對(duì)體外培養(yǎng)的胃癌細(xì)胞SGC-7901 的VEG FmRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)溫郁金提取物能下調(diào)VEGF121和VEGF165 mRNA的表達(dá)，故姜黃素抑癌機(jī)制可能與下調(diào)VEGF表達(dá)水平有關(guān)。

環(huán)氧合酶(COX)是前列腺素合成過(guò)程中的一個(gè)重要限速酶，可分為兩種同工酶COX -1和COX-2。其中同工酶COX -2在胃癌組織中有較高表達(dá)，通過(guò)上調(diào)VEGF表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管生成。黃芪、莪術(shù)配伍明顯抑制MKN45細(xì)胞的VEGF，COX-2表達(dá)；從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。豆蔻提取物對(duì)裸鼠移植瘤給予藥物干預(yù)，觀測(cè)COX-2、VEGF表達(dá)明顯下調(diào)[35]。

堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)是一種重要的促血管生成因子，其可通過(guò)自分泌或旁分泌方式參與血管生成。參麥注射液作用于人胃癌細(xì)胞SGC-7901,檢測(cè)到bFGF基因和蛋白表達(dá)量明顯下降；昆參顆粒能夠明顯降低荷瘤大鼠腫瘤組織bFGF蛋白表達(dá)，而且昆參顆粒抑制與bFGF存在量效關(guān)系。中藥通過(guò)有效抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，從而抑制腫瘤血管生成。

5 下調(diào)胃癌干細(xì)胞表面標(biāo)志物

歸巢細(xì)胞黏附分子(CD44)是目前公認(rèn)的胃癌腫瘤干細(xì)胞的特異性標(biāo)志，其陽(yáng)性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞亞群有著很強(qiáng)的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的能力，對(duì)細(xì)胞生物學(xué)行為影響明顯[3]。王娜等[36]以人胃癌細(xì)胞株NCI-N87為對(duì)象，建立胃癌干細(xì)胞富集裸鼠荷瘤模型，使用益氣補(bǔ)腎方藥物干預(yù)，觀察各組裸鼠體重變化、移植瘤生長(zhǎng)變化以及轉(zhuǎn)移率；檢測(cè)各組腫瘤組織中CD24、CD44、上皮細(xì)胞黏附因子(EpCAM)的表達(dá)差異。表明益氣補(bǔ)腎方藥物通過(guò)下調(diào)胃癌干細(xì)胞表面標(biāo)志物CD24、CD44、EpCAM的表達(dá)，降低瘤體內(nèi)CSC表面標(biāo)志物的比例，誘導(dǎo)胃癌CSC良性分化，最終發(fā)揮抗胃癌增殖轉(zhuǎn)移的作用。

近年來(lái)，很多專家及學(xué)者在臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中研究了中醫(yī)藥治療胃癌的療效，結(jié)果顯示了其廣闊的發(fā)展空間和美好前景，深刻剖析中藥抗腫瘤的作用機(jī)制、物質(zhì)基礎(chǔ)、中藥復(fù)方配伍規(guī)律對(duì)抗腫瘤新藥的研究開發(fā)具有非常重要的指導(dǎo)意義，將是未來(lái)腫瘤防治的新希望，加緊運(yùn)用現(xiàn)代高科技研究手段，科學(xué)化、規(guī)范化地盡早研制治療胃癌的有效中藥新制劑，為胃癌綜合治療提供有效手段。

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