鐘元濤，趙遠紅

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院(天津 300193),2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科(天津 300193)

烏梅性酸、澀，平，歸肝、脾、肺、大腸經(jīng)，具有澀腸止瀉、斂肺止咳、安蛔止痛、生津止渴之功，經(jīng)過歷代醫(yī)家的探幽發(fā)微，臨床多用于久瀉久利、肺虛久咳、蛔厥腹痛等寒熱錯雜之證，而諸多臨床和實驗研究也在進一步探索其對各種疾病的治療作用?！盀跛?，氣雄性溫，故快氣宣通，疏散凝滯，甚于香附。外解表而理肌，內(nèi)寬中而順氣。以之散寒氣，則客寒冷痛自除；驅(qū)邪氣則天行疫瘴即卻；開郁氣，中惡腹痛，胸膈脹滿，頓然可減；疏經(jīng)氣，中風(fēng)四肢不遂，初產(chǎn)血氣凝滯，漸次能通，皆藉其氣雄之功也?！?“烏藥，和來氣少，走泄多，但不甚剛猛，與沉香同磨作湯，治胸腹冷氣，甚穩(wěn)當(dāng)?！薄盀跛?，功與木香、香附同為一類，但木香苦溫，入脾爽滯，用于食積則宜；香附辛苦，入肝、膽二經(jīng)，開郁散結(jié)，每于憂郁則妙；此則逆邪橫胸，無處不達，故用以為胸腹逆邪要藥耳?！薄盀跛?，產(chǎn)婦虛而胎氣不順者，切不可用，用則胎立墮。人以為順氣用之，誰知烏藥能順胎氣之實，而不順胎氣之虛乎？不獨胎氣，凡氣虛者，俱不能順，惟血虛而帶郁滯者宜之耳?！?烏藥，氣溫，味辛，氣厚味輕，入足陽明少陰經(jīng)藥也。諸冷能除，凡氣堪順。止翻胃，縮小便。辟疫瘴時行，解蠱毒卒中。佐香附，能治婦人諸般氣癥，君平胃，能消男婦諸般食積。用于風(fēng)藥能疏風(fēng)，用于脹滿能降氣，用于氣阻能發(fā)阻，用于腹痛能止痛。又主腎間冷氣攻沖，此又為足少陰藥也。然此劑無滋益人，不可多服，但取其辛散凝滯而已。"現(xiàn)代藥理研究表明，烏梅具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗過敏、抗驚厥、抗氧化、解毒、鎮(zhèn)咳等作用。尤其是在腫瘤治療的臨床應(yīng)用和實驗研究中有很多亮點，近年來烏梅及其相關(guān)中藥復(fù)方的抗腫瘤臨床運用和報道漸增，其抗腫瘤機理也引起廣大學(xué)者關(guān)注和積極研究。腫瘤的治療是臨床的難題，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤細胞具有基因組不穩(wěn)定和突變、抵抗細胞凋亡、無限的復(fù)制能力、持續(xù)的血管生成、組織浸潤和轉(zhuǎn)移、自給自足的生長信號、抗生長信號的不敏感、逃避免疫摧毀、促進腫瘤炎癥和細胞能量代謝異常等十大特征，對腫瘤細胞特征的深入了解也為中藥抗腫瘤機制的研究提供了新的思路和方法。結(jié)合腫瘤細胞的特性，對烏梅、烏梅提取物及其相關(guān)中藥復(fù)方抗腫瘤機制研究從細胞、蛋白、基因等各個層次不斷取得突破，烏梅可以從多方位、多靶點在腫瘤的治療中發(fā)揮積極作用，且看到了新型抗腫瘤藥物臨床推廣的可能，以下闡述近年中藥烏梅及其相關(guān)復(fù)方抗腫瘤機制研究，為進一步開展烏梅及其相關(guān)復(fù)方抗腫瘤機制的研究及臨床運用提供科學(xué)依據(jù)。

1 防止癌腫轉(zhuǎn)化

細胞癌變是一個漸進過程，很多腫瘤的發(fā)生是因正常細胞在炎癥、病理因素的等刺激下出現(xiàn)異常生長，導(dǎo)致細胞增殖異常，最終發(fā)展成具有無限增殖能力的腫瘤，諸如腸道慢性炎癥、Barrett食管等被認(rèn)為是癌前病變，而對癌前病變的防治可以在一定程度上防止某些腫瘤的發(fā)生。徐超等[1]通過AOM-DSS誘導(dǎo)的腸病癌變小鼠，用烏梅提取物進行干預(yù)，研究烏梅提取物對AOM-DSS誘導(dǎo)的腸病癌變小鼠體重、疾病活動指數(shù)(DAI)、小鼠結(jié)腸重量/長度比值的變化和小鼠腸道腫瘤的形成情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，烏梅具有預(yù)防腸道炎癥癌轉(zhuǎn)化的作用，能夠有效防止AOM-DSS誘導(dǎo)的腸病癌變。李應(yīng)杰[2]運用烏梅湯聯(lián)合內(nèi)鏡下氬離子凝固術(shù)治療Barrett食管，發(fā)現(xiàn)相對于單純接受手術(shù)的患者，聯(lián)合烏梅湯可以使患者擁有更好的近期療效，烏梅湯可以通過對食管黏膜的保護和修復(fù)，促進患者康復(fù)，防止癌變。

2 減少致癌基因表達

癌癥發(fā)生的根本原因是致癌基因的激活表達、端粒酶活性增加，導(dǎo)致細胞的無限增殖，抑制原癌基因的表達和端粒酶的活性可以在一定程度上發(fā)揮抗腫瘤作用。致癌基因分為幾個類群，分別代表從跨膜蛋白質(zhì)到轉(zhuǎn)錄因子的不同活性類型，其功能的確定可能會解釋腫瘤形成種許多類型的變化。一個癌基因的產(chǎn)生代表一種功能的獲得，其中細胞原癌基因被異常激活。這可能是蛋白質(zhì)或組成活性發(fā)生了變異、過量表達或適當(dāng)時候停止表達。狹義的致癌基因是指形成與細胞癌化有直接關(guān)系的蛋白質(zhì)的基因。其典型的為肉瘤基因，在具有強烈致癌性的腫瘤病毒中發(fā)現(xiàn)了與細胞的癌化有關(guān)、但與病毒的增殖無關(guān)的數(shù)種肉瘤基因。另外從引起急性白血病的腫瘤病毒中發(fā)現(xiàn)數(shù)種急性白血病基因。這些致癌基因，已陸續(xù)證實都由正常細胞中存在的基因轉(zhuǎn)變而來。從與正常細胞中的致癌基因?qū)?yīng)的基因，在多種動物中廣泛地存在著，認(rèn)為它們對動物的生命來說還是有用的。關(guān)于癌腫的基因還未發(fā)現(xiàn)。上述肉瘤和急性白血病基因加上腺病毒的Ela、Elb區(qū)域，以及乳多空病毒的初期基因區(qū)域等，雖非來源于細胞的基因，但含有使細胞致癌的基因，屬于廣義的致癌基因，也稱為轉(zhuǎn)化基因。李勇等[3-4]研究烏梅丸對大鼠胃黏膜癌變模型干預(yù)作用，造模成功后隨機分為模型組、高、低劑量烏梅丸組進行干預(yù)，運用TRAP-ELISA方法檢測大鼠胃黏膜端粒酶活性和檢測細胞核抗原(PCNA)的表達。結(jié)果烏梅丸能使端粒酶活性和PCNA的表達下降，降低大鼠胃黏膜癌變模型的癌變和異常增生幾率，且高劑量組效果更佳(P<0.05)。烏梅丸對人胃癌細胞作用的體外實驗表明，其抑制腫瘤的機制與烏梅丸抑制致癌基因c-myc、survivin表達有關(guān)。張力等[5]運用MTT法，觀察不同濃度的復(fù)方烏梅散(烏梅、五味子)、五味子、烏梅體外對胃癌細胞株MGC-803增殖及粘附能力的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各個濃度的復(fù)方烏梅散、烏梅、五味子水提液對體外培養(yǎng)的MGC-803細胞的增殖和黏附能力有不同程度的抑制作用，且復(fù)方烏梅散有更好的效果；復(fù)方烏梅散可以下調(diào)裸鼠皮下移植瘤的CXCR4、HIF-1α、VEGFA-224基因的表達，并有一定的濃度依賴性。

3 調(diào)節(jié)蛋白及信號通路

細胞內(nèi)各種不同的生化反應(yīng)途徑都是由一系列不同的蛋白組成的，執(zhí)行著不同的生理生化功能。各個信號通路中上游蛋白對下游蛋白活性的調(diào)節(jié)(包括激活或抑制作用)主要是通過添加或去除磷酸基團，從而改變下游蛋白的立體構(gòu)象完成的。所以，構(gòu)成信號通路的主要成員是蛋白激酶和磷酸酶，它們能夠快速改變和恢復(fù)下游蛋白的構(gòu)象。從細胞受體接收外界信號到最后做出綜合性應(yīng)答，不僅是一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，更重要的是將外界信號進行逐步放大的過程。受體蛋白將細胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)信號，經(jīng)信號級聯(lián)放大、分散和調(diào)節(jié)，最終產(chǎn)生一系列綜合性的細胞應(yīng)答，包括下游基因表達的調(diào)節(jié)、細胞內(nèi)酶活性的變化、細胞骨架構(gòu)型和DNA合成的改變等(如圖3)。這些變化并非都是由一種信號引起的，也可以通過幾種信號的不同組合產(chǎn)生不同的反應(yīng)。腫瘤細胞的生長和凋亡受到多種蛋白及信號通路的調(diào)控，如Fas/FasL信號通路的高表達可以激活腫瘤細胞的內(nèi)源性凋亡途徑，而ERK通路的高表達可以促進腫瘤細胞的增殖[6]。王萍等[7]運用小鼠乳腺癌4T1細胞接種建立原位移植瘤模型，并用免疫組化方法，研究烏梅丸及其拆方對小鼠乳腺癌的腫瘤細胞凋亡相關(guān)因子Fas、FasL的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)烏梅丸全方有更強的抑制腫瘤增殖的作用，其機制可能為促進Fas、FasL分子的表達。趙偉鵬等[8]采用蛋白組學(xué)方法研究加味烏梅丸(烏梅、當(dāng)歸、細辛、川椒、桂枝、黃連、黃柏、黨參、干姜、制附片、白芍、生黃芪、壁虎、炒枳殼、木香)治療胰腺癌的分子機制，用非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠接種人胰腺癌SW990細胞建立胰腺癌移植瘤模型，并予加味烏梅丸制劑灌胃治療，結(jié)果加味烏梅丸可以通過下調(diào)肌槳球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈2 (mlCII)、碳酸酐酶3(CAⅢ)、肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶(ATPase)、脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP4)4個蛋白的表達，并上調(diào)硒結(jié)合蛋白(selenoprotein)、高遷移率蛋白17的表達來發(fā)揮抗腫瘤作用。

KTada[9]等發(fā)現(xiàn)，烏梅提取物MK615可以抑制人皮膚黑色素瘤細胞A375的生長，其主要作用機制是抑制ERK1/2的磷酸化，從而降低mRNA和DNA結(jié)合因子1(Id-1)的表達，發(fā)揮抗腫瘤作用。熊果酸是從烏梅中提取的天然五環(huán)三萜類化合物，具有抗腫瘤效應(yīng)，用熊果酸干預(yù)MCF-7(ER+，PR+/-，HER2-)，MDA-MB-231(ER-，PR-，HER2-)和SK-BR-3(ER-，PR-，HER2+)三種不同受體狀態(tài)的乳腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)熊果酸可以降低AKT信號的作用、增強AMPK的活性，從而促進細胞毒性自噬和凋亡[10]。通過蛋白質(zhì)印跡法觀察熊果酸干預(yù)體外培養(yǎng)的結(jié)腸直腸癌細胞發(fā)現(xiàn)，ATP5B/CALR/HSP90B1/HSPB1/HSPD1信號通路是其調(diào)節(jié)多種蛋白功能的關(guān)鍵[11]。Song B[12]等的研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸可以增強抗輻射細胞系H1299/M-HIF-1α細胞的放療敏感性，其作用機制為減少內(nèi)源性谷胱甘肽的合成和降低缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α的表達有關(guān)。

4 誘導(dǎo)細胞凋亡

腫瘤細胞的內(nèi)源性凋亡機制可以在某些藥物的作用下增強。趙偉鵬等[13]研究加味烏梅丸(烏梅、當(dāng)歸、細辛、川椒、桂枝、黃連、黃柏、黨參、干姜、制附片、白芍、生黃芪、壁虎、炒枳殼、木香)對小鼠胰腺癌移植瘤細胞凋亡的影響，胰腺癌sw1990細胞NOD-SCID小鼠造模成功后均分兩組，用藥組灌胃加味烏梅丸水煎劑，對照組予無菌注射用水，應(yīng)用流式法檢測癌細胞凋亡率，TUNEL染色觀察細胞凋亡，并觀察細胞形態(tài)學(xué)改變，結(jié)果用藥組的凋亡指數(shù)高于對照組，并有大量典型的凋亡小體出現(xiàn)。而運用比較蛋白組學(xué)的方法研究加味烏梅丸抑制SW1990細胞移植瘤的實驗研究表明，加味烏梅丸發(fā)揮抗瘤作用很可能是誘導(dǎo)胰腺癌細胞早期調(diào)亡而實現(xiàn)的，其作用機制是使肌漿球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈2、肌質(zhì)、肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶、碳酸酐酶3，脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白4個差異蛋白表達下調(diào)，并上調(diào)結(jié)合蛋白、高遷移率蛋白17這表達發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。ParkC等[15]研究發(fā)現(xiàn)，烏梅醇提物對人白血病U937細胞有濃度依賴性的促凋亡作用，其促凋亡作用與激活U937細胞內(nèi)的半胱天冬酶途徑和阻止細胞外的半胱天冬酶3介導(dǎo)的受體途徑有關(guān)。

5 抑制增殖轉(zhuǎn)移

無限復(fù)制和侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤的重要特征，腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移能力是評估其惡性程度的標(biāo)準(zhǔn)等。腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細胞從原發(fā)部位，經(jīng)淋巴道， 血管或體腔等途徑，到達其他部位繼續(xù)生長的這一過程。惡性腫瘤的這種特性，應(yīng)該稱為擴散。惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移往往是腫瘤治療失敗的主要原因。良性腫瘤無轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，其方式有四種：直接蔓延到鄰近部位；淋巴轉(zhuǎn)移:原發(fā)癌的細胞隨淋巴引流，由近及遠轉(zhuǎn)移到各級淋巴結(jié)，也可能超級轉(zhuǎn)移;或因癌阻礙順行的淋巴引流而發(fā)生逆向轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移癌在淋巴結(jié)發(fā)展時，淋巴結(jié)腫大且變硬，起初尚可活動，癌侵越包膜后趨向固定，轉(zhuǎn)移癌阻礙局部組織淋巴引流，可能引起皮膚、皮下或肢體的淋巴水腫；血行轉(zhuǎn)移:癌細胞進入血管隨血流轉(zhuǎn)移至遠隔部位如肺、肝、骨、腦等處，形成繼發(fā)性腫瘤；種植:瘤細胞脫落后種植到另一部位，如內(nèi)臟的癌播種到腹膜或胸膜上。顯然，惡性腫瘤轉(zhuǎn)移將增加對機體的損害作用，而且影響轉(zhuǎn)歸。王瓊[16]用不同濃度的烏梅黃連復(fù)方(烏梅、黃連、細辛、冰片)干預(yù)對數(shù)生長期的體外培養(yǎng)HT29細胞，結(jié)果表明，烏梅黃連復(fù)方能抑制HT29細胞的增殖和PA誘導(dǎo)的HT29細胞的遷移(P<0.01)，并有一定的濃度依賴性。朱萱萱等[17]運用烏梅黃連復(fù)方干預(yù)處于對數(shù)生長期的結(jié)腸癌細胞株Lovo細胞和HT29細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，烏梅黃連復(fù)方可以抑制HT29細胞的增殖，并且對處于對數(shù)生長期的Lovo細胞的增殖亦有抑制作用，且呈濃度依賴性。腫瘤的轉(zhuǎn)移與腫瘤細胞的粘附、侵襲能力密切相關(guān)，周錦勇等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方烏梅散(烏梅：五味子=1：1)可以抑制體外培養(yǎng)的胃癌MGC-803細胞的黏附、遷徙、侵襲能力，而且該作用呈一定的濃度依賴性。孫靜等[19]觀察烏梅等中藥對小鼠肝癌淋巴轉(zhuǎn)移的影響，采用內(nèi)側(cè)皮下注射接種腹水型肝癌H22瘤株建立淋巴道轉(zhuǎn)移模型，分別予生理鹽水和一定濃度的參一膠囊、椿皮、烏梅、山茱萸等灌腸，結(jié)果與空白對照組和生理鹽水組相比，烏梅和山茱萸可以明顯減少肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié),抑瘤率明顯增加(P<0.05)。T Hoshino等[20]發(fā)現(xiàn)，烏梅提取物MK615具有抗多種腫瘤的作用，在一例肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)伴淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移的病例中，患者口服索拉非尼治療，病情未得到有效控制，運用MK615治療3個月后，轉(zhuǎn)移灶均減小，并且甲胎蛋白水平也下降，隨診17個月患者依然存活。

6 控制腫瘤體積

實體瘤的體積是評估預(yù)后獨立因素，瘤體越大，宿主腫瘤負荷越重，對放化療等治療的敏感度也會受到影響。鄒璽等[21]觀察復(fù)方烏梅散(烏梅、五味子)各種劑型對H22荷瘤小鼠的抑瘤率和生存期影響，結(jié)果復(fù)方烏梅散超微粉碎組、水提液組、醇提液組腫瘤抑制率分別為34.44%、27.08%、33.05%，說明復(fù)方醇提液、復(fù)方超微粉碎劑可以有效抑制腫瘤的增長。郭繼龍等[22]研究5種收澀中藥對小鼠S180肉瘤抑制作用，實驗動物接種腫瘤造模成功后隨機分為空白對照組、烏梅組、椿皮組、五倍子組、五味子組、金櫻子組、環(huán)磷酰胺組7組，分別予相應(yīng)的藥物灌胃，結(jié)果與空白對照組比較，烏梅組、椿皮組、環(huán)磷酰胺組抑瘤作用較強(P<0.05)，且與空白對照組比較，烏梅組、椿皮組及環(huán)磷酰胺組核面積、形狀因子及異形指數(shù)均降低(P<0.05)。而陳奎利等[23]的研究表明，烏梅提取物熊果酸也能抑制瘤體增長，其作用可能是通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白(Caspase-3、bcl‐2、Bax)表達來實現(xiàn)的。

7 小結(jié)與展望

中醫(yī)古籍早有烏梅抗腫瘤作用的記載，《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“烏梅味酸平，主下氣，除熱，煩滿，安心，肢體痛，偏枯不仁，死肌，去青黑痣，惡疾。”《劉涓子鬼遺方》載用烏梅肉燒存性，研敷惡肉上，一夜立盡。分析實驗研究結(jié)果可知，中藥烏梅及其相關(guān)復(fù)方可以從抑制癌前病變、調(diào)節(jié)基因的表達、影響蛋白的活性及信號通路的表達、抑制腫瘤細胞的增殖轉(zhuǎn)移、促進腫瘤細胞的凋亡等多方面發(fā)揮抗腫瘤作用。其相關(guān)中藥復(fù)方與單藥相比較在抗腫瘤方面有更大的優(yōu)勢，為臨床運用提供了借鑒。對烏梅及相關(guān)復(fù)方提取物抗瘤機制的研究讓我們看到了其提取物發(fā)展成新一代抗癌藥物的希望，尤其是烏梅提取物熊果酸、MK615在抑制腫瘤細胞生長和促進其凋亡方面體現(xiàn)出很好的效果，亦有相關(guān)文獻報道其臨床治療腫瘤的個案，其作用主要通過調(diào)節(jié)信號蛋白的表達實現(xiàn)，但仍需要進一步的實驗研究闡明其作用機制，為臨床實驗提供更多的依據(jù)，在提取工藝上也需進一步創(chuàng)新和規(guī)范，以期在保證抗癌效果的同時兼顧臨床應(yīng)用的可行性和安全性。通過分析發(fā)現(xiàn)，既往文獻報道中的研究方法和實驗設(shè)計大多有一定程度的缺陷，無法成為臨床運用有效的證據(jù)。烏梅作為傳統(tǒng)的中藥，在擴大其臨床適應(yīng)癥的同時應(yīng)兼顧中醫(yī)特色的體現(xiàn)，而大多數(shù)實驗研究對烏梅及其中藥復(fù)方抗腫瘤功效與中醫(yī)辨證思維缺乏緊密聯(lián)系，有待進一步提升實驗的嚴(yán)謹(jǐn)性，而明確各種抑瘤機制之間的聯(lián)合作用及相對應(yīng)的中醫(yī)機制的關(guān)系，還需要進行更深層次的研究和分析。迄今為止使用中藥烏梅及其復(fù)方提取物證實在胃腸道腫瘤新生血管方面的研究非常少見，其誘導(dǎo)癌細胞免疫耐受的研究也乏善可陳，希望通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒炘O(shè)計和先進的研究方法，挖掘證實烏梅及其相關(guān)提取物在腫瘤尤其對消化道腫瘤抑制與防治作用，為消化道腫瘤的治療提供客觀、科學(xué)并有價值的選擇，真正再現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合的魅力。

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