薛乙 陶磊

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)在頭頸部腫瘤中占有很大比例，是全世界第6位最常見的惡性腫瘤類型[1]，其在中國每年的發(fā)病率接近135.1/10萬人[2]，是癌癥相關(guān)疾病和死亡的主要原因之一。HNSCC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后，其中位生存期在9個(gè)月左右。HNSCC的治療方法包括手術(shù)、放療、化療、免疫療法及各種聯(lián)合療法。免疫治療是目前重要的研究領(lǐng)域。最近，阻斷程序性死亡蛋白-1(programmed cell death-1，PD-1)/程序性死亡配體(programmed death ligand， PD-L1)通路的免疫抑制劑在多種腫瘤(例如肺癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、結(jié)腸癌等)的治療中取得了顯著療效。隨著nivolumab和pembrolizumab相繼被美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌[3]的治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在癌癥(包括HNSCC)的治療得到了迅速發(fā)展。本文就PD-1/PD-L1信號(hào)通路的結(jié)構(gòu)、功能及其抗體在頭頸部腫瘤尤其是HNSCC的治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-L1信號(hào)通路概述

Ishida等[4]最先克隆得到 PD-1 基因。PD-1是相對(duì)分子質(zhì)量為55×103的Ⅰ型跨膜蛋白，是CD28/B7家族的一員[5]，包括1個(gè)跨膜區(qū)、莖、免疫球蛋白超家族區(qū)和含有免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM)及免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)化基序(immunoreceptor tyrosine-based motif, ITSM)的胞內(nèi)區(qū)[6]。PD-1與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxi-T-lymphocyte-associated protein 4， CTLA-4)的氨基酸序列有23%同源性,在免疫應(yīng)答中具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用[5]。PD-1在T細(xì)胞、樹突細(xì)胞(dendritic cell, DC)、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上表達(dá)[6]。PD-1有2個(gè)配體，即PD-L1(B7-H1，CD274)和PD-L2(B7-DC,CD273)，二者均屬于免疫球蛋白超家族成員[7]。

PD-L1(B7-H1，CD274)由Dong等[8]分離出來并命名為B7-H1，是與B7-1和B7-2同源的分子，隨后證實(shí)B7-H1是PD-1的配體，命名為PD-L1。PD-L1有2個(gè)已知的受體，即PD-1和B7-1(CD80)。PD-L1在多種細(xì)胞上廣泛表達(dá),包括專職抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cells，APCs)和非專職APCs、非造血細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞及其他細(xì)胞[9]。炎癥因子包括Ⅰ型和Ⅱ型干擾素、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α) 和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)[9]可誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)。PD-L2(B7-DC,CD273)是PD-1的另一配體。PD-L2主要在DC和單核細(xì)胞上表達(dá)。雖然PD-L1是PD-1的主要配體，但是PD-L2與PD-1結(jié)合的親和力比PD-L1高2～6倍[9]。

2 PD-1/PD-L1信號(hào)通路的功能

PD-1及其配體具有多種生理功能，在免疫應(yīng)答中主要表現(xiàn)為抑制作用[5]。在T細(xì)胞上，PD-1與配體結(jié)合后，使胞質(zhì)區(qū)的ITIM和ITSM磷酸化，募集SH2結(jié)構(gòu)域酪氨酸磷酸化酶-1(Src nomology 2-domain-containing tyrosin phosphatasel 1, SHP-1)和SHP-2與ITSM和ITIM結(jié)合，下調(diào)Bcl-XL的表達(dá)和調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化，從而向T細(xì)胞傳遞抑制性信號(hào)[6]。與此同時(shí)，PD-1偶聯(lián)受體可以抑制PI3K/Akt/mTOR 和Ras/MEK/Erk通路，引起氨基酸和糖代謝的下調(diào)，增加脂肪酸的氧化，與表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上的PD-L1作用，可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cell, Treg)的分化和誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭[10]。

PD-1抑制B細(xì)胞受體介導(dǎo)的Ca2+動(dòng)員和 Igβ、Syk、PLC-γ2以及 Erk1/2的磷酸化，并且抑制作用取決于PD-1胞內(nèi)區(qū)ITSM酪氨酸對(duì)SHP-2的招募情況[11]，總的結(jié)果是抑制B細(xì)胞的活化并且影響其功能，從而減弱機(jī)體的免疫功能。因此，PD-1/PD-L1信號(hào)通路在免疫應(yīng)答的抑制性調(diào)控方面具有重要作用。

3 PD-1/PD-L1與頭頸部腫瘤免疫逃逸

PD-L1和PD-L2不僅在正常組織上表達(dá)，也在各種腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，包括乳腺癌，鱗狀細(xì)胞癌和膠質(zhì)瘤[12]，其中在HNSCC患者中，約66%的患者細(xì)胞膜和或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有PD-L1表達(dá)[13]。在體外表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞具有抑制抗腫瘤免疫作用，并且存活時(shí)間更長[12]。因此，在腫瘤微環(huán)境中，PD-L1和PD-1之間的相互作用，可能通過以下幾個(gè)途徑[14]保護(hù)腫瘤：①PD-1與T細(xì)胞上的PD-L1結(jié)合會(huì)導(dǎo)致其失能或細(xì)胞凋亡；②PD-1與Tregs上PD-L1結(jié)合具有潛在的促進(jìn)耐受作用；③通過PD-L1的反向信號(hào)使腫瘤細(xì)胞免于凋亡；④通過PD-L1和CD80相互作用抑制免疫反應(yīng)。在HNSCC細(xì)胞系中PD-L1表達(dá)上調(diào)，并導(dǎo)致細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocytes, CTLs)的功能障礙，抑制機(jī)體的“免疫剎車”，從而使腫瘤細(xì)胞逃逸宿主的抗腫瘤免疫。

4 抗PD-1/PD-L1抗體在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用

頭頸部腫瘤包括HNSCC[占大多數(shù)，一般包括喉癌、口腔癌、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)等]和非鱗狀細(xì)胞癌(包括甲狀腺癌等)。目前，HNSCC的免疫治療，雖然至少有5種抗PD-1和抗PD-L1抗體正處于臨床研究階段(表1)：pembrolizumab 和nivolumab作用于PD-1靶點(diǎn)，MEDI4736、avelumab和MPDL3280A作用于PD-L1靶點(diǎn)；但是在頭頸部腫瘤的總體研究相對(duì)還是比較緩慢。

4.1 PD-1/PD-L1與喉癌 喉癌是頭頸部腫瘤中最為常見的類型，主要的治療方法包括手術(shù)、放療和化療。曹平平等[15]認(rèn)為PD-Ll在喉低分化、低中分化鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)明顯高于高分化癌組織；癌旁組織中PD-L1表達(dá)明顯低于癌組織，其表達(dá)水平與對(duì)應(yīng)癌組織呈正相關(guān)。Vassilakopoulou等[16]在喉癌PD-L1表達(dá)和相關(guān)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)的評(píng)估研究表明，增加TILs濃度和PD-L1水平與喉癌較好的預(yù)后相關(guān)。TILs和PD-L1的表達(dá)可用于預(yù)測(cè)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。pembrolizumab(抗PD-1抗體)和MEDI4736(抗PD-L1抗體)治療HNSCC時(shí)，其治療反應(yīng)率(病例數(shù))分別為20%(56)和14%(22)[17]。在KEYNOTE-012 Ⅰb期的試驗(yàn)中應(yīng)用pembrolizumab治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的HNSCC患者，6個(gè)月無病進(jìn)展期和總體生存率分別為23%和59%[18]。pembrolizumab治療PD-L1陽性與PD-L1陰性的HNSCC患者，總體反應(yīng)率(over response rate， ORR)分別增加22%和4%,治療相關(guān)的任何級(jí)別和級(jí)別≥3的不良反應(yīng)分別為62%和9%[19]。其他抗PD-L1抗體的藥物，如atezolizumab 和 avelumab正在幾種晚期實(shí)質(zhì)腫瘤(包括HNSCC)進(jìn)行安全性和有效性的評(píng)估試驗(yàn)，以PD-L1為靶點(diǎn)的單獨(dú)或聯(lián)合藥物試驗(yàn)也正在進(jìn)行[19]。以上臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，以阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路的免疫治療有望成為喉癌治療的新療法。

4.2 PD-1/PD-L1與NPC NPC尤其是局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NPC的治療仍然是一個(gè)重要的挑戰(zhàn)，免疫治療可能提供新的治療方案。Hsu等[20]認(rèn)為，CD8+T細(xì)胞上PD-1的表達(dá)在NPC腫瘤組織比非腫瘤組織上表達(dá)高，并且高表達(dá)PD-1的患者預(yù)后較差。Zhou等[21]認(rèn)為，PD-L1和PD-1廣泛表達(dá)在NPC組織上，PD-1陽性不能預(yù)測(cè)預(yù)后。更重要的是，PD-L1被認(rèn)為是NPC患者的陰性指標(biāo)，高表達(dá)PD-L1的NPC有著較短的總體生存時(shí)間(overall survival， OS)和無進(jìn)展生存率(progression-free survival rate， PFS)。根據(jù)2015年歐洲癌癥大會(huì)報(bào)告的一項(xiàng)研究報(bào)道，超過1/5先前治療過的轉(zhuǎn)移性NPC患者在用pembrolizumab治療時(shí),有較好的客觀反應(yīng)率[22]。最近一項(xiàng)關(guān)于用PD-1抑制劑治療NPC患者的研究表明,其反應(yīng)率幾乎達(dá)到了20%[23]。雖然部分試驗(yàn)表明以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的藥物在治療NPC患者已經(jīng)取得了一定的療效，但其總體療效如何仍有待于更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。

4.3 PD-1/PD-L1與口腔鱗癌 目前關(guān)于免疫檢查點(diǎn)在口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)治療研究的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，相當(dāng)數(shù)量的OSCC細(xì)胞表達(dá)PD-L1，差異為18%～87%。在大多數(shù)OSCC標(biāo)本中可以檢測(cè)到PD-1陽性TIL，這些研究表明PD-1/PD-L1通路在OSCC中可能有潛在作用[24]。Cho 等[25]認(rèn)為很多OSCC患者(89%)有PD-L1陽性腫瘤細(xì)胞，但PD-L1的表達(dá)并不影響OSCC患者的存活，阻斷PD-L1有望增強(qiáng)免疫治療的療效。在局部晚期口腔鱗狀癌上PD-L1和PD-L2的表達(dá)分別是52.4%和23.8%，并且PD-L1表達(dá)的LAOSCC患者有較好的預(yù)后[26]。干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)可以通過蛋白激酶D2 (cprotein kinase Disoform2, PKD2)信號(hào)通路促進(jìn)OSCC細(xì)胞Tca8113表達(dá)PD-L1，抑制PKD2通路可以抑制PD-L1的表達(dá)和促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)[27]。在美國第50屆臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上報(bào)道了60例接受MK-3475抗體(高選擇性人源性IgG單克隆抗體，阻斷PD-1與其配體的相互作用)治療的人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)相關(guān)和非HPV相關(guān)的頭頸部腫瘤，最好的總體反應(yīng)率是19.6%[28]，抗PD-1/PD-L1抗體有望成為治療OSCC新療法。

4.4 PD-1/PD-L1與甲狀腺癌 甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer，ATC)和髓樣癌預(yù)后較差，尤其是ATC，中位生存期只有2～3個(gè)月。ATC的免疫治療是研究熱點(diǎn)。Brown等[29]在2003年最先報(bào)道PD-L1在甲狀腺腫瘤中的存在。隨后，關(guān)于PD-1/PD-L1在甲狀腺癌中的作用僅在少數(shù)體外試驗(yàn)和通過染色患者組織樣本進(jìn)行研究。PD-L1在大多數(shù)ATC腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，而腫瘤細(xì)胞中PD-L1高表達(dá)與較差的PFS和OS相關(guān)[30]。Brauner等[31]在侵襲性甲狀腺癌鼠模型的試驗(yàn)中，聯(lián)合應(yīng)用PD-L1抗體和PLX4720治療腫瘤，其體積縮小到(147.3±60.8) mm3[對(duì)照組腫瘤體積為(782±175) mm3]。這表明抗PD-L1治療可以增強(qiáng)B-RAF激酶抑制劑(BRAFi)對(duì)腫瘤消退的作用，并加劇ATC免疫活性模型中的抗腫瘤免疫應(yīng)答。Bastman等[32]報(bào)道，在分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)患者中, PD-L1在蛋白質(zhì)水平的表達(dá)至少是64%，PD-1陽性淋巴細(xì)胞為50%，抗PD-1和抗PD-L1治療可以有效抑制腫瘤相關(guān)Tregs，認(rèn)為在晚期甲狀腺癌患者阻斷PD-1可能有治療效果。目前，阻斷PD-1/PD-L1通路對(duì)甲狀腺癌的治療作用，有待于進(jìn)一步的臨床研究。

表1 目前有關(guān)HNSCC抗PD-1和PD-L1抗體的臨床研究

5 抗PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合療法

抗PD-1抗體和PD-L1抗體在頭頸部腫瘤尤其是在HNSCC的治療上已經(jīng)取得了重要進(jìn)展，但單克隆抗體所產(chǎn)生的免疫耐受等問題，促使科學(xué)家們進(jìn)行多種聯(lián)合療法的試驗(yàn)，以確保取得更好的治療效果。治療HNSCC的聯(lián)合療法包括阻斷PD-1/PD-L1通路與抗CTLA-4抗體聯(lián)合以及與放療或化療等療法的聯(lián)合。

目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn) nivolumab和ipilimumab的聯(lián)合方案進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)[37]。同時(shí)阻斷CTLA-4和PD-1在未經(jīng)治療的黑色素瘤或復(fù)發(fā)性SCLC患者，藥物相關(guān)的3～4級(jí)不良事件發(fā)生率為54%～55%，單獨(dú)應(yīng)用ipilimumab為 24%～27%，單獨(dú)應(yīng)用nivolumab為15%～16%[34]，聯(lián)合治療取得更好療效的同時(shí)不良反應(yīng)也更多。免疫治療和化療可以協(xié)同消除癌細(xì)胞，表現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫抑制效應(yīng)，并得到動(dòng)物模型中的臨床前研究支持。與此同時(shí)，pembrolizumab與放療或化、放療聯(lián)合多種方案的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行[37]。在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移疾病(NCT02358031)單獨(dú)應(yīng)用抗PD-1(pembrolizumab)或與順鉑/氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用與標(biāo)準(zhǔn)EXTREME方案(NCT02358031)正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)的比較[37]。阻斷PD-1與抗CD137刺激聯(lián)合增加放療在小鼠三陰性乳腺癌模型中的抗腫瘤反應(yīng)，阻斷PD-L1與放療的聯(lián)合療法與其他單獨(dú)療法相比能夠提高生存率[33]。這些臨床研究表明，聯(lián)合療法具有協(xié)同作用，可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，是頭頸部腫瘤治療的一個(gè)重要發(fā)展方向。

6 展望

免疫系統(tǒng)與頭頸部腫瘤之間的相互作用相對(duì)復(fù)雜，但隨著癌癥免疫治療及各學(xué)科研究的不斷深入，腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的作用機(jī)制會(huì)越來越清楚。目前，阻斷PD-1/PD-L1通路的免疫抑制劑已經(jīng)在頭頸部腫瘤治療中取得了一定的療效，但其療效究竟如何，有待進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)和試驗(yàn)證據(jù)去證明。免疫治療的聯(lián)合療法在取得更好療效的同時(shí)，也帶來了更多的毒性作用。因此，在盡可能提高治療效果的同時(shí)，優(yōu)化或減少免疫治療帶來的毒性作用，是當(dāng)前免疫治療發(fā)展過程中應(yīng)當(dāng)重視的課題。

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