郝曉勇，王效春

1. 山西醫(yī)科大學醫(yī)學影像學系，太原030001

2. 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院影像科，太原 030001

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是發(fā)生于中老年人中最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以進行性認知障礙和行為非認知功能能力的減低為主要癥狀。有國外學者統(tǒng)計，全球共計約有2400萬癡呆患者，預(yù)計到2050年，患病人數(shù)會達到9600萬人數(shù)[1]。另外，在我國進行的一項城鄉(xiāng)人群調(diào)查中顯示，65歲以上的人群癡呆患病率可達5.14% ，而AD的患病率占癡呆總數(shù)的62%[2]。AD的診斷“金標準”仍然是病理活檢，其特征性病理表現(xiàn)包括老年斑(senile plaque，SP)的形成、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle，NFT)形成以及神經(jīng)元的脫失，此外還包括一些神經(jīng)元顆?？张葑冃?、血管壁淀粉樣蛋白變性[3]。臨床實踐中診斷主要依據(jù)排除法和相關(guān)臨床神經(jīng)心理量表法，而由于相應(yīng)的實驗室化驗檢查缺少足夠的特異性，使得患者在明確診斷時，已處于AD的中晚期，給家庭和社會帶來了不可估量的巨大精神及經(jīng)濟負擔。

近年來，隨著影像新技術(shù)的高速發(fā)展，尤其是多種磁共振功能序列的逐漸成熟，使得多模態(tài)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)對AD早期診斷逐漸變?yōu)榭赡埽渲邪ńY(jié)構(gòu)性磁共振(structural magnetic resonance imaging，sMRI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和磁共振擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)和定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping，QSM)及靜息態(tài)功能磁共振(resting state functional MRI，fMRI)等方面，現(xiàn)將以上MRI技術(shù)在AD早期診斷中的應(yīng)用予以逐一闡述。相信在不久的將來，隨著MRI技術(shù)的不斷進步，多模態(tài)MRI對AD的早期診斷將在臨床診斷中發(fā)揮越來越不可替代的重要作用。

1 sMRI在AD早期診斷中的應(yīng)用

sMRI作為最早應(yīng)用于AD診斷的MRI技術(shù)，在研究灰質(zhì)萎縮方面發(fā)揮著重要作用；結(jié)合AD患者病理學改變，研究人員普遍關(guān)注sMRI在測量海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)及杏仁體的體積變化中的應(yīng)用。sMRI主要包括體素依賴的形態(tài)學測量(voxel-based morphometry，VBM)和感興趣區(qū)(region of interest，ROI)測量這兩種測量方法。Dolek等[4]發(fā)現(xiàn)，與血管性癡呆(vascular dementia，VD)患者和輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者相比，AD患者海馬萎縮的程度要更為嚴重，萎縮率可以達到42%；因此，對于高度懷疑患有AD的患者，可以定期隨訪海馬體積的變化來判斷患者病情進展情況。另外，也有文獻報道，顳葉的萎縮也可以作為AD的特征性影像學表現(xiàn)，其準確性可以達到89%[5]。而Whitwell等[6]分別在3年前、1年前和確診時間三個不同時間點對早期AD患者進行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)早期AD患者明顯萎縮的腦葉也主要是顳葉。也有學者認為，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)的體積變化在AD早期診斷中有一定價值，通過測量內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)厚度及新皮質(zhì)相關(guān)區(qū)域來鑒別早期AD患者的準確率可以達到90%以上[7]。Cavedo等[8]卻認為杏仁核的改變發(fā)生最早，因為它連接了海馬(外側(cè)核和基底腹內(nèi)側(cè)核)、內(nèi)嗅區(qū)和膽堿能通路，在早期AD患者杏仁核的局部結(jié)構(gòu)就會產(chǎn)生一定的變化。

隨著影像人工智能時代的到來，人們利用計算機自動學習來自動分析不同腦區(qū)域灰質(zhì)體積[9]，用APL (anteroposterior limbic)與PPL (primary-toposterior limbic)比值大小來早期鑒別診斷AD[10]，另外，還有學者用相似軟件發(fā)現(xiàn)AD患者海馬及杏仁核的上外側(cè)面萎縮更為明顯，且左側(cè)海馬的變化可以用來預(yù)測病情的短期發(fā)展[11]。sMRI雖可清晰地顯示AD早期病變相關(guān)區(qū)域腦組織的精細解剖結(jié)構(gòu)，但由于病變區(qū)域的解剖復雜性及病變的相對特異性低等多種因素的影響，sMRI對早期AD的診斷并不是首選檢查。

2 MRS在AD早期診斷中的應(yīng)用

磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是通過磁共振現(xiàn)象與化學位移對在體特定化合物進行測量的一種無創(chuàng)MRI技術(shù)。臨床常用1H-MRS來反映體內(nèi)化合物的代謝水平，其可以檢測出的腦內(nèi)代謝物包括可以反映神經(jīng)元結(jié)構(gòu)完整性的N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、反映細胞膜完整性的膽堿(Cho)、反映能量代謝的標志物肌酸(Cr)、反映神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生的標記物肌醇(MI)以及反映無氧水平的乳酸(Lac)等。對后期譜線的分析，常采用比值的大小來進行分析，其中以NAA/Cr、MI/Cr、NAA/MI、Cho/Cr的異常多見。Loos等[12]研究表明，AD患者與正常對照組相比，其顳葉和后扣帶回NAA/Cr比值會有下降。Schott等[13]對AD 患者長期的磁共振波譜追蹤研究，也發(fā)現(xiàn)了AD 患者腦內(nèi)NAA 含量的降低。但是NAA/Cr比值的下降并不具有明顯的特異性，可以見于其他多種腦內(nèi)病變中。關(guān)于Cho/Cr比值的變化，相關(guān)報道結(jié)果不甚統(tǒng)一，有學者認為，Cho/Cr比值雖有所升高，但與正常對照組相比，并無統(tǒng)計學差異[14]；也有學者認為，AD患者后扣帶回Cho水平升高，與神經(jīng)元損傷導致的細胞膜磷脂膽堿分解有關(guān)[15]；也有研究者認為，腦內(nèi)Cho/Cr的變化除了與AD患者病情程度有關(guān)以外，還與患者年齡、用藥情況以及患者處于不同的病理生理狀態(tài)有關(guān)[16]。因此，目前的研究對Cho/Cr變化尚無統(tǒng)一的定論，關(guān)于AD患者腦內(nèi)Cho/Cr的改變情況，有待將來進行大樣本數(shù)據(jù)采集及分析研究。

有學者也注意到了左右大腦半球前后扣帶回MI/Cr的分布不同也可作為早期AD患者的鑒別指標[17]；當然，也有作者認為，MRS可以作為一種良好的工具來定期監(jiān)測AD疾病進展或?qū)λ幬锏闹委煼磻?yīng)，而不僅僅是單一的診斷手段[18]。但是，由于MRS所受影響因子太多，對環(huán)境、硬件要求高，且易受多種感興趣區(qū)周邊其他化合物微環(huán)境的影響，一定程度上限制了其在診斷早期AD患者中的作用。

3 DTI、DKI在AD早期診斷中的應(yīng)用

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)作為擴散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)成像技術(shù)的發(fā)展，可無創(chuàng)地檢測腦組織中水分子的運動情況，并可追蹤腦白質(zhì)纖維束的走形情況，其常用的參數(shù)包括部分各向異性分數(shù)(fraction anisotropy，F(xiàn)A)、表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)以及平均擴散系數(shù)(mean diffusion，MD)。其中，當白質(zhì)有損傷時，F(xiàn)A值會下降，MD值會增高。國外一些研究者研究表明，AD患者腦白質(zhì)很多區(qū)域均有FA值的下降，MD值增高，包括后扣帶回、胼胝體、海馬區(qū)等AD患者病變常累及的白質(zhì)區(qū)域[19-20]。國內(nèi)研究者李輝等[21]的研究也表明，AD組默認網(wǎng)絡(luò)的各腦區(qū)FA值較正常對照組均減低；聯(lián)絡(luò)系(雙側(cè)扣帶束前、后部)、投射系(內(nèi)囊前、后肢)以及連合系(胼胝體膝部、體部及壓部)的感興趣區(qū)FA值較正常對照組均減低；但由于DTI圖像易產(chǎn)生部分容積效應(yīng)，且分辨率較低，診斷的準確性尚不是很高。

隨著研究的進一步進行，人們逐漸認識到，生理狀態(tài)下的水分子擴散運動并不呈DWI、DTI描述的高斯分布，而是呈一種新的非高斯分布。為了很好地探查這種非高斯分布的水分子擴散特性，2005年Jensen等[22]提出了一種新的MRI技術(shù)——擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)，其不但能提供DTI參數(shù)FA、MD，還能提供其特異性參數(shù)，如反映感興趣區(qū)內(nèi)組織復雜結(jié)構(gòu)的平均峰度(mean kurtosis，MK)，類似于DTI中的FA值的峰度各向異性(kurtosis anisotropy，KA)，徑向峰度，軸向峰度等。國內(nèi)研究者胡瑞[23]研究表明，顳葉、海馬、頂葉是AD患者的易損部位，用其特定的指標可以用于AD患者與正常人的鑒別，這與國外研究者得到的結(jié)果較為一致[24]。另外，還有研究者結(jié)合DKI與是否攜帶Apo Eε4等位基因?qū)υ缙贏D患者做出診斷[25]。也有學者認為，綜合應(yīng)用DKI及DTI技術(shù)可以很好地提高AD的診斷效能[26]，提高與“金標準”病理診斷的符合率。然而，DKI技術(shù)在選擇最優(yōu)b值、提高信噪比等方面仍面臨挑戰(zhàn)，但相信，隨著DKI技術(shù)的不斷完善和優(yōu)化，對于AD患者的早期診斷，DKI技術(shù)將發(fā)揮其最大的優(yōu)勢。

4 SWI及QSM在AD早期診斷中的應(yīng)用

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是在T2加權(quán)梯度回波序列基礎(chǔ)上發(fā)展而來的廣義功能序列，其利用質(zhì)子間的相位差，并將其量化獲得相位圖，可以很敏感地顯示掃描組織內(nèi)鐵的濃度、出血及靜脈血。而病理學表明，AD的特征性病理改變神經(jīng)元纏結(jié)和老年斑形成均與鐵的異常沉積有關(guān)，且這種鐵的異常沉積量與癡呆的程度呈正相關(guān)。隨著年齡的增加，蒼白球、尾狀核以及殼核的頭部鐵沉積增加，尤其以蒼白球更為顯著[27]。國內(nèi)研究者李思瑤等[28]對23例AD病人和18例健康老年人進行對比研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)蒼白球、雙側(cè)殼核、左側(cè)海馬、左側(cè)額葉、右側(cè)尾狀核及右側(cè)齒狀核的鐵沉積增加與AD病情相關(guān)，其中左側(cè)殼核的相位值與簡明精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)評分相關(guān)系數(shù)為0.53，左側(cè)海馬的相位值與MMSE評分相關(guān)系數(shù)為0.44。另有研究者研究表明，應(yīng)用SWI檢測正常人、aMCI及AD患者腦內(nèi)鐵的沉積的分布是有明顯不同的，特別是丘腦這一部位的鐵的沉積更是可以很好地用來鑒別診斷早期的AD患者[29]。還有研究者Zhu等[30]發(fā)現(xiàn)，AD患者雙側(cè)海馬、頂葉、殼、尾狀核、齒狀核鐵含量明顯高于正常對照組，且早期AD患者頂葉鐵含量下降更為明顯；進而在AD相關(guān)治療中，研究者Huang等[31]應(yīng)用了可以降低AD小鼠腦內(nèi)鐵含量的藥物，達到了延緩AD小鼠病程的效果，也從側(cè)面反映了腦內(nèi)鐵含量的增高可能是AD發(fā)病的機制之一。

另外，在基于S W I上發(fā)展起來的Q S M(quantitative susceptibility mapping，QSM)技術(shù)，其利用SWI未濾波相位圖與幅度圖進行后處理獲得QSM圖，而QSM圖能清晰顯示腦內(nèi)富含鐵質(zhì)的結(jié)構(gòu)，如灰質(zhì)核團表現(xiàn)為高信號，QSM技術(shù)也正逐漸被應(yīng)用于AD患者、認知功能正常者及輕度認知障礙患者的鑒別中[32]。

應(yīng)用SWI及QSM檢測AD患者腦內(nèi)鐵含量，在一定程度上可以幫助研究者探索AD的發(fā)病機制，然而顱內(nèi)的靜脈血流、蛋白等其他因素都會造成病變關(guān)注區(qū)的磁場強度不均勻，對結(jié)果造成一定的錯誤導向，因此，單靠SWI或QSM技術(shù)診斷早期AD還不能達到預(yù)期效果。

5 靜息態(tài)fMRI在AD早期診斷中的應(yīng)用

靜息狀態(tài)下的血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)最早是由Biswal等[33]提出，該技術(shù)應(yīng)用了腦組織在不同血氧飽和度情況下會產(chǎn)生不同的MRI信號，進而通過分析這種不同來判斷相應(yīng)的功能區(qū)是否存在相似或相關(guān)的功能連接。正常腦組織包含有多個網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的連接，如默認網(wǎng)絡(luò)、語言網(wǎng)絡(luò)、運動網(wǎng)絡(luò)、感覺網(wǎng)絡(luò)及視覺網(wǎng)絡(luò)等多個網(wǎng)絡(luò)，其中以默認網(wǎng)絡(luò)相對最為活躍，也最為適合于臨床研究早期AD患者[34]。有研究者在研究短期內(nèi)進展為AD的高風險患者時發(fā)現(xiàn)，海馬旁回體積改變、右側(cè)角回與扣帶回之間的靜息態(tài)功能連接改變可以作為早期診斷AD的依據(jù)[35]。眾所周知，AD患者腦部存在著廣泛的網(wǎng)絡(luò)失連接，在以后扣帶回為種子點的靜息態(tài)fMRI研究中，AD患者海馬[36]、顳葉[37]和楔前葉[38]間的靜息態(tài)功能連接會有不同程度的減低，進而為揭示AD患者在腦功能受損方面提供客觀的依據(jù)。當然，由于發(fā)病機制的不同導致連接網(wǎng)絡(luò)的差異，靜息態(tài)fMRI也被應(yīng)用于區(qū)分AD與其他類型的癡呆疾病中，例如應(yīng)用于區(qū)分AD與路易體癡呆癥中[39]以及對早期AD患者的認知功能的預(yù)測[40]。盡管如此，由于環(huán)境因素的不可控、受試者的個體差異性等多種因素，靜息態(tài)fMRI在實際應(yīng)用中還是會受到很多不相關(guān)因素的干擾，而影響最終結(jié)果。

6 小結(jié)

各種新型影像技術(shù)飛速發(fā)展，特別是MRI多種嶄新序列的推出，使得在AD影像診斷方面有了很大的進步，但到目前為止，仍無可以直接作為AD影像診斷的單一選擇?；诙嗄B(tài)MRI的AD診斷在繼續(xù)擴大樣本量、結(jié)合臨床生物學標記的基礎(chǔ)上，一定會取得令人滿意的結(jié)果。從最早應(yīng)用于臨床的sMRI到之后的一系列MR功能成像的發(fā)展，正是從結(jié)構(gòu)到功能的逐漸深入認識過程，也是AD影像學診斷發(fā)展的必經(jīng)之路。AD的早期診斷是AD預(yù)防的重要舉措，而AD的早期影像學診斷更是臨床診斷AD客觀依據(jù)的首選之一，相信在不久的將來，多模態(tài)MRI定會在AD早期影像學診斷中發(fā)揮越來越不可取代的重要作用，成為臨床診斷不可或缺的重要組成部分。

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