劉憲凱 呂國慶 楊滿 吳隼

[摘要] 目的 探討來那度胺、三氧化二砷及維生素C治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性。 方法 回顧性分析2013年8月～2017年4月期間來我院治療的43例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料，依治療方案分為治療組（20例，來那度胺+三氧化二砷+維生素C方案）與對照組（23例，TD方案），比較兩組療效及安全性。 結(jié)果 治療組化療3周期后的總緩解率（65.0%）大于對照組的34.8%（P=0.048），且治療組可以達到更深程度的緩解（P=0.034）；胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變、骨髓抑制、血栓的累計發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療組感染、血壓波動、血糖波動的累計發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組心臟毒性的累計發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.098）。 結(jié)論 來那度胺、三氧化二砷及維生素C方案治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤療效明顯，具有耐受性好、不良反應(yīng)輕的特點，對合并基礎(chǔ)疾病的老年患者亦有較好的療效。

[關(guān)鍵詞] 來那度胺；三氧化二砷；維生素C；復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤

[中圖分類號] R733.3 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）02-0016-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of lenalidomide， arsenic trioxide and vitamin C in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. Methods The clinical data of 43 patients with relapsed/refractory multiple myeloma treated in our hospital from August 2013 to April 2017 were retrospectively analyzed. The patients were divided into treatment group（n=20， lenalidomide+arsenic trioxide+vitamin C program） and control group（n=23， TD program）. The efficacy and safety between the two groups were compared. Results The total remission rate in the treatment group after 3 cycles of chemotherapy was 65.0%， which was significantly higher than that in the control group（34.8%， P=0.048）， and the treatment group could reach a deeper degree of remission（P=0.034）. There was no statistically significant difference in the cumulative incidences of gastrointestinal reactions， peripheral neuropathy， myelosuppression and thrombus （P>0.05）. The cumulative incidence of infection， fluctuation of blood pressure and blood glucose in the treatment group was lower than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. The cumulative incidence of cardiotoxicity was higher in the treatment group than that in the control group， but the difference was not statistically significant （P=0.098）. Conclusion The lenalidomide， arsenic trioxide and vitamin C regimens are effective in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. They are well tolerated and have mild adverse reactions. They are also effective in elderly patients with underlying diseases.

[Key words] Lenalidomide； Arsenic trioxide； Vitamin C； Recurrent/refractory multiple myeloma

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞惡性克隆性腫瘤，其發(fā)病率約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，好發(fā)于中老年人，隨著年齡的增長，發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，由傳統(tǒng)的化療方案、大劑量化療后序貫造血干細(xì)胞移植、靶向藥物的迅速發(fā)展，MM已經(jīng)取得良好療效，但仍面臨著復(fù)發(fā)問題，對于復(fù)發(fā)/難治性MM的最佳治療方案仍未明確。本研究采用來那度胺、三氧化二砷及維生素C方案治療復(fù)發(fā)/難治性MM患者，進行臨床觀察及分析，進一步探討該方案的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年8月～2017年4月本院收治的43例復(fù)發(fā)/難治性MM患者，其中男24例，女19例；中位年齡59（48～69）歲。Ⅱ期A組6例，Ⅱ期B組3例，Ⅲ期A組25例，Ⅲ期B組9例；Ig G型26例，Ig A型14例，Ig D型1例，Ig M型1例，輕鏈型3例。以治療方案分為治療組（20例）與對照組（23例），兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，且全部患者自愿簽署知情同意書，符合倫理相關(guān)規(guī)定。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南[1]。不能耐受或拒絕骨髓移植、ECOG評分<3分的復(fù)發(fā)/難治性MM患者入組。

1.3 治療方法

治療組：來那度胺（瑞士Celgene International Sarl，批準(zhǔn)文號 H20130070）25 mg（腎功能異常者或治療中出現(xiàn)Ⅲ級以上毒性反應(yīng)，根據(jù)病情調(diào)整劑量），口服d1～21；三氧化二砷（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20080078）10 mg，靜脈滴注d1～14；維生素C（鄭州卓峰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20044375）3 g，靜脈滴注d1～14，28 d為1個周期，同時口服阿司匹林預(yù)防血栓，針對高血鈣、腎臟受累、感染、骨髓抑制、合并癥等積極給予對癥處理。

對照組：沙利度胺（常州制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026130）100 mg/d（每周增加50 mg，直至300 mg/d，如出現(xiàn)2級以上不良反應(yīng)，減量至100 mg/d）口服，d1～28；地塞米松（山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H3701969）20 mg/d，靜脈滴注d1～4、d9～12、d17～20，28 d為1個周期，輔助治療同治療組。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效判定 主要分為完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、輕微反應(yīng)（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）。CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，不存在任何軟組織漿細(xì)胞瘤，且骨髓中漿細(xì)胞≤5%；VGPR：免疫固定電泳可檢測到血清和尿M蛋白成分但電泳無法將其檢出，或血清M成分降低90%且尿M成分為100 mg/24 h；PR：血清M蛋白降低≥50%及24 h尿M蛋白降低≥90%或達到<200 mg/24 h；MR：血M蛋白降低≥25% 但≤49%及24 h尿M蛋白降低達50%～89%；SD：不符合CR、VGPR、PR、MR或PD的標(biāo)準(zhǔn)；PD：血清M蛋白或24 h尿M蛋白任何一項由最低緩解值增加25%，具體見國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working，IM-WG）的標(biāo)準(zhǔn)的評價療效[2]?？偩徑饴?（CR+VGPR+PR+MR）/總例數(shù)×100%，深度緩解率=（CR+VGPR）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 不良反應(yīng) 觀察兩組白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、感染、血栓、心臟毒性、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)、血糖、血壓不良反應(yīng)，3周期化療不良反應(yīng)事件累計相加。

1.4.3 治療組療效與年齡、合并基礎(chǔ)病等預(yù)后因素的關(guān)系 觀察治療組患者基礎(chǔ)疾病、年齡、髓外浸潤、合并基礎(chǔ)疾病預(yù)后因素與療效的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

通過SPSS19.0及SAS9.2統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

兩組療效見表1，治療組、對照組化療3周期后的總緩解率分別為65.0%、34.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.909，P=0.048），兩組深度緩解率分別為35.0%、8.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.473，P=0.034）。

2.2 不良反應(yīng)

血液學(xué)不良反應(yīng)：兩組骨髓抑制、血栓的累計發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

非血液學(xué)不良反應(yīng)：兩組胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變的累計發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療組感染、血壓波動、血糖波動的累計發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療組心臟毒性的累計發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.098），見表2。治療組發(fā)生心臟事件3例，3例患者均合并冠心病，2例出現(xiàn)Q-T間期延長，1例頻發(fā)房早，及時給予對癥處理緩解，未進一步出現(xiàn)惡性不良心臟事件，后續(xù)化療中積極擴冠、營養(yǎng)心肌等治療，未再出現(xiàn)心臟事件。

2.3 治療組療效與年齡、合并基礎(chǔ)病等預(yù)后因素的關(guān)系

治療組患者基礎(chǔ)疾病、年齡、髓外浸潤、合并基礎(chǔ)疾病等預(yù)后因素不影響該方案的療效，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

來那度胺是第2代免疫調(diào)節(jié)劑，目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于骨髓增生異常綜合征、慢性淋巴細(xì)胞白血病等多種血液疾病的治療，2014年NCCN指南已推薦作為MM的一線治療用藥。來那度胺抗腫瘤的主要作用機制[3]：（1）減少IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的生成，增加T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量，具有免疫調(diào)節(jié)作用；（2）抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）生成，而抑制腫瘤血管生成；（3）抑制腫瘤細(xì)胞進入細(xì)胞周期和與骨髓造血微環(huán)境的黏附。Stewart AK等[4]在研究中對比了來那度胺與沙利度胺治療MM的療效及安全性，兩組總反應(yīng)率、非常好的部分緩解率相似（70.4% vs 75.3%，20.4% vs 19.5%），但來那度胺組的完全緩解率高于沙利度胺組（11.2% vs 5.2%），在安全性方面，沙利度胺組非血液學(xué)毒性反應(yīng)總發(fā)生率也明顯高于來那度胺組（59.5% vs 40.0%）。MM-009和MM-010[5]研究中納入704位RRMM患者，來那度胺組總緩解率達60.6%。另一項多中心、單治療組、開放性Ⅱ期臨床試驗MM-021[6]中，納入RRMM患者既往均接受過大于1種化療方案，療效研究群體187例患者中，疾病控制率（至少疾病穩(wěn)定）為94.7%，總緩解率（至少部分緩解）為47.6%，亦證實來那度胺對于至少接受過一種既往治療方案的復(fù)發(fā)/難治性MM患者仍有良好效果，本研究中5例患者在應(yīng)用TD方案后出現(xiàn)耐藥或復(fù)發(fā)，后轉(zhuǎn)用治療組方案，VGPR 1例，PR 2例，PD 2例，與上述研究結(jié)果相符。免疫調(diào)節(jié)劑的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性、血栓，Stewart AK等[4]研究顯示來那度胺具有良好的耐受性，同時顧炎，陳麗娟等[7]研究提示來那度胺與其它化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時血栓不良事件發(fā)生率提高，而Zamagni E等[8]研究顯示預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林可以降低血栓風(fēng)險，同時研究[9]提示阿司匹林尚具有增強來那度胺的抗骨髓瘤效應(yīng)，其通過協(xié)同來那度胺下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子VEGF的表達，抑制來那度胺誘導(dǎo)的β-catenin核轉(zhuǎn)對來那度胺化療起增敏作用。

三氧化二砷（As2O3）具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管生成及促進免疫應(yīng)答等抗腫瘤作用。最初應(yīng)用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療，與維甲酸的聯(lián)合應(yīng)用，使急性粒細(xì)胞性白血病成為一種可以治愈的疾病。目前已被應(yīng)用于肝癌、肺癌[10-11]等多種惡性腫瘤的治療。Rousselot P等[12]應(yīng)用三氧化二砷單藥治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤，有效率為25%，效果不是很理想，建議與其他藥物聯(lián)合治療。謝瑋等[13]研究應(yīng)用砷劑聯(lián)合沙利度胺治療11例RRMM，總有效率為72.7%，具有良好的療效。而目前關(guān)于來那度胺聯(lián)合三氧化二砷的文獻少見，同時多項數(shù)據(jù)已經(jīng)表明來那度胺的療效及安全性優(yōu)于沙利度胺。Li X[14]等研究表明細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）通過還原細(xì)胞內(nèi)H2O2而抑制As2O3細(xì)胞毒的作用，而維生素C可以降低細(xì)胞內(nèi)GSH而提高As2O3的治療作用，聯(lián)合應(yīng)用二者可使MM細(xì)胞凋亡增加。As2O3的副作用主要包括胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、肝損傷等，其中心臟毒性得到眾多醫(yī)務(wù)人員的高度關(guān)注，眾多學(xué)者為揭示As2O3所產(chǎn)生的心臟毒性及其作用機制進行了大量的研究，但是其詳細(xì)的作用機理仍然不甚清楚。As2O3所誘導(dǎo)心臟毒性潛在的機制主要有心臟離子通道的改變、氧化應(yīng)激損傷、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡等。同時維生素C具有減輕心臟毒性的作用[15]。

如上所述，三種藥物具有相互協(xié)同作用，無明顯交叉耐藥，本研究應(yīng)用來那度胺聯(lián)合三氧化二砷、維生素C治療RRMM，來那度胺聯(lián)合三氧化二砷、維生素C組治療總緩解率（65.0%）與對照組（34.8%）差異有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，深度緩解率顯著高于對照組（35.0% vs 8.7%），同時療效與年齡、是否合并基礎(chǔ)疾病等因素?zé)o明顯差異，老年合并基礎(chǔ)疾病患者亦可從該方案中獲益，但由于隨訪時間偏短且病例偏少，仍需進一步擴大病例并長期隨訪進一步了解在兩組總生存率（OS）、無進展生存率（PFS）等方面有無差異。

藥物毒性亦是評價化療方案的指標(biāo)之一，本研究從血液學(xué)、非血液學(xué)兩方面對比，胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變、血栓、骨髓抑制的累計發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義，治療組感染、血壓波動、血糖波動的累計發(fā)生率低于對照，治療組心臟毒性的累計發(fā)生率高于對照組。來那度胺有引起血栓風(fēng)險，該組患者化療時同步口服阿司匹林預(yù)防血栓形成，組中僅發(fā)現(xiàn)1例血栓形成患者，該患者因外傷導(dǎo)致左足跟骨骨裂制動而出現(xiàn)下肢血栓，后續(xù)積極抗凝對癥處理未進一步出現(xiàn)更嚴(yán)重不良事件。該病多發(fā)于老年患者，經(jīng)過前期多次的化療，骨髓基質(zhì)差，放療風(fēng)險高，且同時常合并高血壓、糖尿病、心腦血管病等基礎(chǔ)疾病，包含地塞米松的方案，易引起血壓、血糖波動，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重心腦血管不良事件，該類患者機體抵抗力差，激素進一步降低機體免疫力，本研究中對照組發(fā)生感染機率高于治療組，不能排除與激素的應(yīng)用相關(guān)，有待于進一步的研究。本研究中3例患者出現(xiàn)心臟事件，但程度較輕，經(jīng)及時對癥處理病情緩解，后期治療中未再出現(xiàn)，早期預(yù)防和監(jiān)測對心臟毒性的早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防惡性心臟不良事件的發(fā)生具有重要意義，多種藥物的聯(lián)合提高療效的同時，亦可能增加不良反應(yīng)事件的發(fā)生率，但通過對比分析，該方案提高療效的同時，不良反應(yīng)事件發(fā)生機率并未提高。

總之，來那度胺、三氧化二砷及維生素C方案治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤療效明顯，具有耐受性好、不良反應(yīng)輕的特點，對合并基礎(chǔ)疾病的老年患者亦有較好的療效。

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（收稿日期：2017-11-16）