張文龍，虎月燕，許 歡，王保靈 綜述，楊紅菊 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干療科，昆明 650032)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)以肝臟中存在異位脂肪為病理特征，包括單純性脂肪性肝(SFL)、脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，大約7%NASH患者將在3年內(nèi)進(jìn)展為肝硬化，NAFLD已逐漸成為我國(guó)第一大肝病，成人發(fā)病率達(dá)15%，是目前第二大肝臟移植原因[1]。NAFLD與心血管疾病、慢性腎臟病(CKD)、2型糖尿病(T2DM)、代謝綜合征(MS)等密切相關(guān),也是惡性腫瘤(結(jié)直腸癌)和其他疾病(睡眠呼吸暫停、骨質(zhì)疏松、牛皮癬和多囊卵巢綜合征)的危險(xiǎn)因素，該病主要死因是心血管疾病，肝臟相關(guān)病死率僅占5%[2]。既往認(rèn)為NAFLD發(fā)病機(jī)制是“二次打擊”學(xué)說(shuō)，但其不足以解釋NAFLD發(fā)生和進(jìn)展的復(fù)雜性，“多重打擊”學(xué)說(shuō)考慮到多因素相互作用的參與[3]，飲食習(xí)慣、胰島素抵抗、內(nèi)臟型肥胖、炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激、腸道菌群改變、基因多態(tài)性及遺傳易感性都是公認(rèn)的NAFLD發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素，均能加重肝細(xì)胞氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致肝臟炎癥[4-5]，加重肝臟損傷。近年來(lái)瞬時(shí)彈性成像(transient elastography,TE)被廣泛應(yīng)用于臨床，并為NAFLD的診療提供了新的思路。

1 TE的概述

彈性成像這一概念由OPHIR于1991年首次提出[6]，TE是2003年出現(xiàn)的測(cè)定肝組織彈性的無(wú)創(chuàng)性方法，由振動(dòng)的探針產(chǎn)生低頻剪切波，剪切波傳播速度取決于組織彈性，并與組織彈性成反比,反映組織硬度，組織越硬，傳播速度越快。FibroScan機(jī)器是基于TE技術(shù)所制造的一種檢測(cè)儀器，通過(guò)超聲波瞬時(shí)彈性的改變進(jìn)行肝臟硬度測(cè)量(LSM)，2010年來(lái)，在LSM 診斷平臺(tái)基礎(chǔ)上法國(guó)Echosens公司定義出受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter,CAP)是瞬時(shí)彈性超聲儀器使用的另一種計(jì)算方法，測(cè)量超聲信號(hào)衰減程度，以此來(lái)定量評(píng)估肝臟脂肪，可測(cè)量并區(qū)分10%以上的脂肪變性，新機(jī)型FibroScan-502(Echosens公司)可同時(shí)進(jìn)行LSM和CAP測(cè)定，并評(píng)價(jià)肝纖維化及脂肪變性程度，分析二者相互作用。

2 TE與常用診斷NAFLD方法比較

2.1TE有望替代肝臟活檢 肝活檢是目前評(píng)估NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)[7],活檢取材為長(zhǎng)度1.0～3.0 cm,直徑1.2～2.0 mm，代表1/50 000的肝臟總體積，具有創(chuàng)傷性、組織采樣少、出血、穿孔和感染等缺點(diǎn)，也存在取樣誤差和觀察者之間的診斷變異性，不宜作為NAFLD 篩查和療效評(píng)估的常規(guī)方法。FibroScan-502儀器測(cè)量范圍約為直徑1.0 cm、長(zhǎng)4.0 cm的圓柱體，測(cè)量深度為皮下2.5～6.5 cm,測(cè)量體積約占肝臟體積的1/500，與肝活檢相比更具代表性。DEZS?FI等[8]研究指出對(duì)NAFLD患者進(jìn)行常規(guī)肝活檢仍存在爭(zhēng)議，建議在非侵入性檢查完成后，必要時(shí)再考慮肝活檢。KWOK等[9]研究顯示，以肝活檢結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，TE能夠診斷肝纖維化階段F2(靈敏度79%，特異度75%)、F3(靈敏度85%，特異度82%)、F4(靈敏度92%，特異度92%)。 BRENER[10]分析了14個(gè)系統(tǒng)綜述，總結(jié)150多項(xiàng)研究,結(jié)果表明，TE(有或無(wú)CAP)與肝活檢相比診斷肝纖維化和脂肪變性具有相似的準(zhǔn)確性，聲強(qiáng)輻射脈沖(ARFI)和成纖維試驗(yàn)(FibroTest)并不優(yōu)于TE。THAVORN等[11]將TE與肝活檢、ARFI進(jìn)行了成本效益研究,結(jié)果顯示，TE費(fèi)用較低，更具經(jīng)濟(jì)吸引力。總之，TE為肝纖維化和脂肪變性評(píng)估提供了一種非侵入性檢測(cè)方法，并有望替代肝活檢。

2.2TE與超聲檢查 超聲檢查也廣泛用于檢測(cè)NAFLD，受超聲分辨率影響，難以發(fā)現(xiàn)輕度脂肪肝或區(qū)分肝纖維化，研究證實(shí)超聲檢測(cè)NAFLD有 60%的靈敏度和80%的特異度，但難以檢測(cè)低于20%的脂肪變性[12]，對(duì)重度肥胖患者肝臟脂肪變性的靈敏度僅為64.9%，存在其他慢性肝病時(shí)準(zhǔn)確性更低。此外，其不能量化肝臟脂肪水平也不能區(qū)分SFL和NASH，且受操作者主觀影響較大。JUN等[13]發(fā)現(xiàn)肝活檢與FibroScan測(cè)量結(jié)果有實(shí)質(zhì)性的一致性，F(xiàn)ibroScan準(zhǔn)確度明顯高于超聲，能較好的評(píng)估肝臟脂肪變性。SPOREA等[14]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用TE和ARFI技術(shù)檢測(cè)肝纖維化，具有較高的靈敏度和特異度，可減少肝活檢。

2.3TE與MRI及CT檢查 常規(guī)MRI對(duì)于診斷NAFLD靈敏度和特異度不高,氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)能直接測(cè)量脂肪和水的質(zhì)子信號(hào)，被認(rèn)為是肝臟脂肪定量最精確的非侵入性技術(shù)。磁共振彈性成像(MRE)及肝臟脂肪成分質(zhì)子密度磁共振(MRI-PDFF)也是新型的NAFLD診斷方法,PARK等[15]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，MRE在肝纖維化(≥1級(jí))的鑒定中，比TE更準(zhǔn)確，MRI-PDFF比CAP更準(zhǔn)確地檢測(cè)脂肪變性，但MRI在臨床使用中限制因素較多。而KARLAS等[16]研究認(rèn)為MRE/PDFF和TE/CAP及肝活檢均在NAFLD研究中發(fā)揮重要作用，應(yīng)起到協(xié)同作用，而非競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，比較研究有助于找到合適且準(zhǔn)確的評(píng)估方法，發(fā)揮每種方法最佳優(yōu)勢(shì)。CT對(duì)診斷NAFLD有局限性，診斷中度和重度脂肪變性靈敏度為82%，特異度為100%，但對(duì)輕度脂肪變性診斷并不準(zhǔn)確，CT檢查可受到許多因素影響[17]，不能區(qū)分SFL和NASH，且有輻射，限制了更深層次研究和對(duì)兒童的應(yīng)用,與TE相比CT并不作為評(píng)估NAFLD的常規(guī)方法。

3 TE在NAFLD患者中LSM 和CAP 截止值研究

許多研究者對(duì)NAFLD人群中LSM 和CAP截止值進(jìn)行了相關(guān)分析，MIKOLASEVIC等[18]總結(jié)了8項(xiàng)近年在NAFLD患者中運(yùn)用TE與肝活檢在肝纖維化不同階段的識(shí)別比較研究，發(fā)現(xiàn)LSM截止值范圍：F≥2，截止值為6.2～11.0 kPa其靈敏度為62%～90%，特異度為74%～100%；F≥3，截止值為8.0～12.0 kPa，靈敏度為84%～100%，特異度為83%～97%；F4，截止值為9.5～20.0 kPa，靈敏度為90%～100%，特異度為75.9%～98.4%。同時(shí)也總結(jié)了11項(xiàng)研究中不同等級(jí)的肝脂肪變性(經(jīng)肝活檢)所定義的CAP截止值范圍：S≥1(肝細(xì)胞脂肪大于或等于10%),截止值為214～289 dB/m，靈敏度為64%～91%,特異度為64%～94%；S≥2(肝細(xì)胞脂肪大于或等于33%),截止值為255～311 dB/m，靈敏度為57%～96%,特異度為62%～94%；S3(肝細(xì)胞脂肪大于或等于66%)，截止值為281～310 dB/m，靈敏度為64%～100%,特異度為53%～92%。JUN等[13]研究認(rèn)為區(qū)分正常和肝臟脂肪變性的最佳CAP截止值為247 dB/m(靈敏度為91.9%，特異度為85.7%)。LEE等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CAP和LSM與脂肪變性程度及纖維化明顯相關(guān),并認(rèn)為脂肪變性的最佳CAP截止值S≥1為247 dB/m；S≥2為280 dB/m，S3為300 dB/m。SHI等[20]評(píng)估CAP對(duì)脂肪變性檢測(cè)的準(zhǔn)確性，并總結(jié)了不同階段脂肪變性的最佳CAP截止值及其靈敏度和特異度，S≥1為 232.5 dB/m，其靈敏度為78%，特異度為79%；S≥ 2 為255 dB/m，靈敏度為85%，特異度為79%；S≥3為290 dB/m，其靈敏度83%，特異度79%。SEKI等[21]研究認(rèn)為TE最佳LSM截止值，F(xiàn)≥2為17.2 kPa(靈敏度為78.5%，特異度為78.3%)；F≥3為10 kPa(靈敏度89.5%，特異度87.6%)，總之，LSM 和CAP 的最佳截止值爭(zhēng)議較大，有待進(jìn)一步研究。

4 TE在LSM中的影響因素

應(yīng)用TE行LSM時(shí)可受到呼吸運(yùn)動(dòng)、脂肪肝等級(jí)、肥胖程度、肝細(xì)胞壞死、肝淤血等因素影響，國(guó)產(chǎn)瞬時(shí)彈性檢測(cè)儀(FibroTouch)應(yīng)用動(dòng)態(tài)寬頻探頭技術(shù)并增加了二維影像引導(dǎo)功能，可避開(kāi)囊腫和血管、減少肥胖等因素影響，提升檢測(cè)成功率和檢測(cè)速度。PETTA等[22]發(fā)現(xiàn)CAP值與肝臟脂肪變性和肥胖直接相關(guān)，且與增加的LSM值有關(guān),特別是在肝纖維化級(jí)別較低的患者，脂肪變性程度是LSM的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，在肝纖維化診斷中，其假陽(yáng)性率為23.6%，在NAFLD患者中，為了避免肝纖維化的過(guò)度估計(jì)應(yīng)將CAP值納入考慮范圍。一項(xiàng)多中心研究，將TE測(cè)量結(jié)果與活檢比較發(fā)現(xiàn)，當(dāng)脂肪變性區(qū)肝組織小于4%時(shí)，有12.6%的F0/1 被誤判為F2，當(dāng)脂肪變性區(qū)大于或等于4%，誤判率升至32.4%[23]。也有研究認(rèn)為肝臟脂肪變性對(duì)LSM并無(wú)影響，故有待進(jìn)一步研究。

5 TE檢測(cè)中體質(zhì)量指數(shù)(BMI)對(duì)成功率的影響

TE的主要局限性是不能在大約5%的肥胖患者中進(jìn)行測(cè)量，PUIGVEH等[24]在1 084例超重或肥胖(BMI≥28 kg/m2)患者中使用M和XL探針進(jìn)行適用性和診斷準(zhǔn)確性評(píng)估，以確定最合適的探頭，結(jié)果顯示M和XL探針適用性分別為88.8%和98.0%。腰圍(WC)、皮膚和肝包膜距離(SCD)與不準(zhǔn)確的LSM獨(dú)立相關(guān)。在BMI≤35 kg/m2和WC≤117 cm的患者中SCD>25 mm的占5.5%，M探針的適用率為94.3%；在BMI>35 kg/m2和(或)WC>117 cm患者中SCD>25 mm的占36.9%，M探針適用率為73.1%。在BMI≤ 35 kg/m2和WC≤ 117 cm患者中使用M探針診斷準(zhǔn)確性非常高，可識(shí)別明顯脂肪變性、纖維化和肝硬化。如果對(duì)SCD通過(guò)腹部超聲進(jìn)行量化，可評(píng)估那些宜使用M探針的患者，SCD<25 mm時(shí)，M探針適用于89.2%的Ⅱ～Ⅲ度肥胖和(或)WC>117 cm患者，但如果SCD>25 mm，則M探針的適用性降低到不足50%，不推薦使用。XL探頭直徑大、中心頻率低、振幅高，檢測(cè)深度為3.5～7.5 cm，適用于BMI≥35 kg/m2或WC>117 cm的患者。但CHAN等[25]認(rèn)為M探頭與XL探頭對(duì)NAFLD患者肝脂肪變性評(píng)估具有相似的準(zhǔn)確性。總體而言XL探頭的適應(yīng)性較好，但需要更多的肝活檢來(lái)對(duì)XL值進(jìn)行校正。

6 TE與血生化指標(biāo)在診斷NAFLD的研究

目前也有許多血生化指標(biāo)用于預(yù)測(cè)肝纖維化分期，SUZUKI等[26]對(duì)36例經(jīng)肝活檢證實(shí)為NAFLD的患者運(yùn)用TE (FibroScan)進(jìn)行4年的肝纖維化隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)LSM的變化與基于4因子的纖維化指數(shù)(FIB-4)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)/血小板比值指數(shù)(APRI)的變化相關(guān)，而與其他非侵入性指標(biāo)無(wú)關(guān)。SEKI等[21]運(yùn)用FibroScan對(duì)171例經(jīng)肝活檢證實(shí)為NAFLD的患者進(jìn)行LSM后發(fā)現(xiàn)，LSM與纖維化分期明顯相關(guān)(P<0.01)，肝纖維化分期F≥1和F≥3時(shí)LSM的AUROC分別為0.85和0.91，高于AST/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)比值、APRI、FIB-4和NAFLD纖維化評(píng)分，LSM(≥10 kPa)和Ⅳ型膠原7S(≥6.0 ng/mL)組合對(duì)晚期纖維化診斷的特異度為97.6%。ALKHOURI等[27]研究發(fā)現(xiàn)，兒童NAFLD纖維化指數(shù)和TE聯(lián)合使用可以預(yù)測(cè) 98%的NAFLD患兒明顯纖維化的存在，有利于確定需肝活檢的患者，便于早期干預(yù)、隨訪和篩查。

7 展 望

NAFLD的病理、生理及發(fā)展過(guò)程可促進(jìn)其他慢性肝病進(jìn)展,已逐漸成為全球主要肝臟疾病之一，并導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用急劇上升，早期診斷和治療NAFLD具有重要臨床意義。TE與其他檢測(cè)NAFLD的方法相比有許多獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，并有望替代肝活檢，TE有助于NAFLD患者及時(shí)治療干預(yù)和臨床研究，應(yīng)用前景廣闊，但對(duì)于不同人群最佳截止值的研究及TE在NAFLD中的應(yīng)用還需要進(jìn)一步探索和開(kāi)發(fā)。