孫榮慶，蘇云杉，岳梨蓉 綜述，向述天 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院放射科，昆明 650021)

百草枯(paraquat，PQ)化學(xué)名為1-1-二甲基-4-4-聯(lián)吡啶陽(yáng)離子鹽，屬有機(jī)雜環(huán)類快速滅生性除草劑。我國(guó)每年P(guān)Q中毒患者增長(zhǎng)率為47.35%[1]，其致死率高且來(lái)院就診時(shí)其情況多屬危重，情緒常因自殺而失控，加之病史采集困難，臨床很難在短時(shí)間內(nèi)對(duì)其服毒量進(jìn)行定量評(píng)估，從而對(duì)PQ中毒的治療決策及預(yù)后判斷產(chǎn)生影響。目前，對(duì)PQ中毒多器官影像學(xué)研究處于起步階段，研究變量相對(duì)單一，缺乏對(duì)多器官有效毒量濃度與分期的深入研究?，F(xiàn)對(duì)PQ所致不同器官損害的影像學(xué)檢查方法及其優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜述，并根據(jù)其中毒機(jī)制及器官病理改變所產(chǎn)生的影像學(xué)改變進(jìn)行分析和討論。

1 PQ肺損傷的影像學(xué)研究

PQ主要通過(guò)血液循環(huán)等途徑分布于所有的組織臟器，其毒性損傷是多系統(tǒng)、多器官的，其中肺組織中的濃度最高，是血漿濃度的6～10倍[2]。目前對(duì)PQ所致肺損傷的研究相對(duì)較多。由于病理學(xué)改變出現(xiàn)水腫、出血和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等，PQ中毒早、中期肺部表現(xiàn)為肺泡壁增厚、肺泡炎癥及細(xì)支氣管炎癥，引起組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能的改變，通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)引起肺部微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；中毒晚期PQ進(jìn)一步彌散，進(jìn)入吞噬細(xì)胞內(nèi)最終導(dǎo)致肺部纖維化[3]。影像學(xué)檢查技術(shù)中高分辨率CT(HRCT)因具有分辨率高、顯示結(jié)構(gòu)清晰及無(wú)重疊等優(yōu)勢(shì)，能夠很好地顯示PQ中毒肺損傷的病理演化過(guò)程，顯示其形態(tài)學(xué)的改變[4]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者采用HRCT對(duì)PQ造成肺部損傷及治療預(yù)后作了相關(guān)影像學(xué)研究。ZHANG等[5]以家兔為實(shí)驗(yàn)對(duì)象利用MicroCT系統(tǒng)分析了PQ所致肺纖維化的影像學(xué)表現(xiàn)及其對(duì)應(yīng)的CT值變化，表明肺組織的密度變化與肺纖維化發(fā)展時(shí)間的延長(zhǎng)呈正相關(guān)。HRCT對(duì)于PQ所致肺損傷的病理改變，早期表現(xiàn)為肺內(nèi)出現(xiàn)磨玻璃密度影(ground glass opacities,GGOs)。李競(jìng)等[6]應(yīng)用此技術(shù)，根據(jù)評(píng)估GGOs相對(duì)面積可以較好的反映PQ所致肺損傷的嚴(yán)重程度，與血漿PQ藥物濃度相比，進(jìn)一步驗(yàn)證了通過(guò)評(píng)估GGOs面積的改變能更敏感的預(yù)測(cè)PQ中毒患者的預(yù)后。

綜合以上學(xué)者對(duì)PQ肺損傷的研究顯示，HRCT技術(shù)能對(duì)服用PQ后出現(xiàn)明確肺部影像形態(tài)學(xué)改變的患者進(jìn)行診斷及分析，評(píng)價(jià)其肺損傷程度及判斷治療預(yù)后有著明顯的優(yōu)勢(shì)，但對(duì)PQ中毒后短時(shí)間內(nèi)肺組織細(xì)胞或組織的初期改變，常規(guī)影像學(xué)往往不能發(fā)現(xiàn)明確陽(yáng)性征象，暴露了常規(guī)影像學(xué)對(duì)PQ早期中毒情況評(píng)估的欠缺。

而功能影像學(xué)常用技術(shù)-CT灌注技術(shù)，通過(guò)測(cè)量對(duì)比劑首次通過(guò)組織時(shí)CT值的動(dòng)態(tài)變化，反映血流經(jīng)過(guò)毛細(xì)血管時(shí)將攜帶的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送給組織細(xì)胞的能力，評(píng)估的是器官細(xì)胞組織功能水平狀態(tài)。獲取血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，反映病變部位的血流動(dòng)力學(xué)改變信息。對(duì)比經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的PQ損傷過(guò)程，包括基底膜破壞中斷、局部溶解壞死、膜外基質(zhì)變性等，灌注參數(shù)值的改變與其高度吻合[7]。因此，灌注技術(shù)能更好的反應(yīng)PQ所致肺損傷的血流動(dòng)力學(xué)改變情況，也能更好的反應(yīng)在中毒早期常規(guī)影像形態(tài)學(xué)所無(wú)法提供的肺損傷改變情況。雖然目前文獻(xiàn)報(bào)道HRCT分析PQ所造成肺部損傷較多，在功能影像學(xué)角度上對(duì)PQ造成肺部損傷的機(jī)制進(jìn)行研究卻相對(duì)較少。曹建霞等[8]嘗試建立家兔PQ中毒模型應(yīng)用灌注成像技術(shù)研究對(duì)肺損傷，表明CT容積灌注(CT perfusion,CTP)能反映PQ所致化學(xué)性肺損傷急性期血流動(dòng)力學(xué)異常改變，但因缺乏一定有效的梯度藥物濃度，在選擇灌注掃描時(shí)相也在起步階段，造成了一定的臨床應(yīng)用局限性。

2 PQ腎損傷的影像學(xué)研究

腎臟是PQ中毒后損傷較為嚴(yán)重的靶器官之一，也是PQ損傷后人體最重要的排毒器官。

雖然目前普遍認(rèn)為急性肺損傷引起的繼發(fā)性多臟器功能障礙和肺間質(zhì)纖維化是PQ中毒主要的死亡原因。KIM等[9]通過(guò)臨床研究報(bào)道PQ中毒后可引起51.4%的患者出現(xiàn)急性腎損傷，而進(jìn)一步導(dǎo)致急性腎衰竭的發(fā)病率為34.68%，驗(yàn)證了PQ中毒極易造成腎功能損傷。HONG等[10]通過(guò)147例PQ中毒患者進(jìn)行多因素Logistic回歸分析證明了腎損傷和肺間質(zhì)纖維化及肺損傷繼發(fā)多器官功能障礙之間關(guān)系緊密，提出腎損傷是影響PQ中毒患者預(yù)后的重要因素。目前對(duì)PQ造成腎臟損傷機(jī)制尚未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，可能的機(jī)制有[11]：PQ中毒后通過(guò)產(chǎn)生活性氧，引起腎臟近端小管細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)；PQ損傷細(xì)胞線粒體及由缺血再灌注產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致細(xì)胞膜的完整性受損和細(xì)胞死亡一系列反應(yīng)。

目前臨床常用評(píng)估PQ中毒所致的急性腎損傷的指標(biāo)有血液藥物濃度、血肌酐及尿素氮。有學(xué)者提出急性腎損傷所引起的血肌酐值升高更具有敏感性[12]，但因其有誤差造成了一定的局限性；也有學(xué)者提出血肌酐可以較準(zhǔn)確檢測(cè)急性腎損傷，但是對(duì)于PQ所致多器官損傷的評(píng)估價(jià)值及預(yù)測(cè)患者死亡率意義不大[13]。而從影像學(xué)角度分析PQ造成腎損傷及對(duì)治療藥物的干預(yù)治療評(píng)估還處于起步階段，在中毒早期，常規(guī)傳統(tǒng)影像學(xué)往往無(wú)明顯陽(yáng)性征象，而PQ中毒晚期可出現(xiàn)腎臟形態(tài)學(xué)的改變，但此時(shí)已經(jīng)進(jìn)入中毒不可逆階段，對(duì)臨床指導(dǎo)作用有限。病理學(xué)方面，劉鵬等[14]報(bào)道認(rèn)為，輕微腎功能損害即可引起血液中PQ濃度成數(shù)倍增加；劉芙蓉等[15]報(bào)道，PQ中毒可引起急性腎小管壞死及藍(lán)斑-交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸興奮，而交感神經(jīng)興奮可造成腎皮質(zhì)缺血，導(dǎo)致缺血再灌注損傷。腎臟是人體體內(nèi)血流較為豐富的器官，約占心輸出量的1/5～1/4，腎臟的細(xì)胞受損將導(dǎo)致腎血液動(dòng)力學(xué)的改變，因此結(jié)合PQ所致腎臟病理改變，獲得PQ腎損傷時(shí)腎血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化就能一定程度地反映出腎臟細(xì)胞受損的狀況。萬(wàn)廣志等[16]以兔為研究對(duì)象，采用320排CT灌注技術(shù)對(duì)PQ所造成腎損傷進(jìn)行掃描，成功驗(yàn)證了灌注參數(shù)值能更好評(píng)估PQ引起的腎臟早期損傷，但其樣本量較小，無(wú)法完成在短時(shí)間內(nèi)對(duì)實(shí)驗(yàn)兔進(jìn)行重復(fù)掃描，加之缺乏特異的有效PQ藥物濃度梯度，導(dǎo)致了其實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的局限性。

綜合以上學(xué)者對(duì)PQ造成腎損傷的研究，表明目前臨床缺乏統(tǒng)一指標(biāo)評(píng)估腎損傷嚴(yán)重程度。通過(guò)腎血流動(dòng)力學(xué)變化評(píng)價(jià)腎損傷，對(duì)于評(píng)估PQ中毒嚴(yán)重程度及指導(dǎo)預(yù)后有著重要的作用，其作用價(jià)值越來(lái)越受到重視，但目前機(jī)制尚不明確，缺乏相應(yīng)影像學(xué)定量指標(biāo)評(píng)估腎臟損傷程度及干預(yù)治療情況，應(yīng)用于臨床范圍有限。

3 PQ肝臟損傷的影像學(xué)研究

肝臟是重要的解毒器官，同樣也是PQ中毒主要損害器官之一。PQ所致肝臟損傷通常會(huì)出現(xiàn)一系列肝損害的表現(xiàn)，但目前其損傷機(jī)制尚無(wú)確切統(tǒng)一認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)有病理機(jī)制研究認(rèn)為PQ進(jìn)人體內(nèi)后可能引起氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、線粒體損傷等改變。有學(xué)者提出PQ在肝臟代謝中導(dǎo)致肝中央小葉細(xì)胞損害、壞死，肝臟充血嚴(yán)重，肝內(nèi)毛細(xì)血管和肝竇充血缺氧，引起肝臟一系列損傷變化，最終可導(dǎo)致肝硬化及纖維化[17]。目前臨床常用血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平的變化間接判斷PQ所致肝損傷，但判斷肝臟損傷程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是肝臟組織學(xué)檢查，但作為有創(chuàng)檢查，加之患者依從性等原因難以多次重復(fù)進(jìn)行。此外，所取組織體積較小且因纖維化分布不均勻等原因，存在抽樣誤差，影響診斷的準(zhǔn)確性。

PQ所致肝臟損傷的影像學(xué)研究目前尚少有報(bào)道。依據(jù)目前已有認(rèn)識(shí)，早期及輕度PQ中毒肝損傷由于缺乏明顯常規(guī)形態(tài)學(xué)改變，影像診斷具有一定困難。但從功能學(xué)改變角度觀察，此時(shí)肝臟已存在一系列炎癥反應(yīng)引起血流動(dòng)力學(xué)的改變，當(dāng)出現(xiàn)明顯肝纖維化、肝硬化時(shí)，往往病理已進(jìn)入中毒的中晚期。因此，在PQ所致肝損傷特別是中毒早期，常規(guī)影像學(xué)檢查方法有其應(yīng)用局限性。目前缺乏一種客觀功能影像學(xué)指標(biāo)對(duì)早期PQ中毒肝損傷嚴(yán)重程度進(jìn)行客觀的評(píng)估。但對(duì)其他因素所致肝損傷的研究已見報(bào)道。對(duì)藥物引起的肝損傷，宋文艷等[18]通過(guò)多層螺旋CT(Multislice CT，MSCT)掃描，驗(yàn)證了MSCT對(duì)藥物引起的彌漫性、局灶性及肝硬化肝損傷改變具有一定的特征性表現(xiàn)，并提出對(duì)臨床具有一定的診斷價(jià)值，但其多數(shù)病例中毒情況嚴(yán)重，致使已經(jīng)出現(xiàn)了較為明顯的肝臟形態(tài)學(xué)改變，而對(duì)于輕度及早期藥物所致肝損傷的診斷缺乏有力依據(jù)，加之收集病例數(shù)較少，臨床應(yīng)用價(jià)值有限。紀(jì)鳳穎等[19]以兔為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，成功驗(yàn)證了CT灌注成像技術(shù)對(duì)觀察早期肝臟炎性損傷所引起的血流動(dòng)力學(xué)改變有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

綜合以上學(xué)者對(duì)PQ所致肝損傷的研究表明，其中毒機(jī)制目前缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，影像學(xué)尚少見明確報(bào)道。但綜合現(xiàn)有文獻(xiàn)PQ所致肝損傷引起的一系列炎癥反應(yīng)勢(shì)必會(huì)造成肝臟血流動(dòng)力指標(biāo)的變化，中毒程度嚴(yán)重時(shí)可引起肝臟發(fā)生影像形態(tài)學(xué)的改變。因此評(píng)估PQ所造成的肝損傷，特別是早期及輕度損傷勢(shì)必是影像學(xué)研究的下一個(gè)突破點(diǎn)。結(jié)合功能影像成像技術(shù)，觀察PQ引起的相應(yīng)參數(shù)改變，有可能成為指導(dǎo)臨床評(píng)估干預(yù)PQ肝損傷提供新的影像學(xué)依據(jù)。

4 PQ心肌損傷的影像學(xué)研究

PQ可對(duì)心臟產(chǎn)生毒性作用,造成心肌損傷。但其中毒機(jī)制目前缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，有部分學(xué)者認(rèn)為PQ中毒后可引起病毒性心肌炎，心肌酶升高，嚴(yán)重者導(dǎo)致心源性猝死[20-21]；有學(xué)者病理觀察顯示PQ中毒早期即可出現(xiàn)心肌的血管擴(kuò)張充血[22]。臨床尚缺乏準(zhǔn)確指標(biāo)評(píng)估PQ所致心肌損傷，目前，臨床常采用心肌酶譜水平的變化間接評(píng)估PQ所致心肌損傷，有學(xué)者回顧性分析了急性百草枯中毒患者中毒早期心肌酶譜的變化，提出心肌酶譜可以較好的評(píng)價(jià)中毒患者預(yù)后[23]，但也指出單一指標(biāo)評(píng)估價(jià)值有限，需綜合性分析。

從影像學(xué)角度分析，MSCT心肌灌注成像(MSCT myocardial perfusion imaging，MSCT-MPI)可獲得心肌灌注信息，但由于對(duì)比劑量大、輻射劑量高等因素使其臨床應(yīng)用較為局限。MSCT-MPI碘對(duì)比劑引起的心肌CT值變化率在與局部心肌血流量呈直線相關(guān)。CROSSETT等[24]進(jìn)一步證實(shí)了MSCT-MPI對(duì)心肌灌注缺損的有著明顯的優(yōu)勢(shì)。雖然目前尚缺乏對(duì)PQ中毒機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，但PQ中毒后可在線粒體內(nèi)反復(fù)與氧結(jié)合產(chǎn)生超氧游離基活性氧簇(ROS)，從而導(dǎo)致器官損傷[25]。而心臟作為人體快速能量代謝器官，心肌細(xì)胞內(nèi)含有大量線粒體，可與PQ反應(yīng)造成心肌細(xì)胞間質(zhì)重構(gòu)等一系列功能學(xué)指標(biāo)改變。因此通過(guò)影像功能學(xué)成像技術(shù)可較好地反映PQ所致心肌損傷的情況，但目前對(duì)PQ所致心肌損傷尚少有影像學(xué)資料報(bào)道。

綜上所述，PQ中毒機(jī)制目前尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，可能通過(guò)氧化損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、凝血系統(tǒng)異常、基因異常表達(dá)等一系列毒性反應(yīng)導(dǎo)致多器官功能障礙，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭而死亡；且PQ導(dǎo)致的多器官損傷的影像學(xué)研究目前尚不成熟，國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者只選取損傷程度較為嚴(yán)重及感興趣器官作為研究，缺乏以多器官系統(tǒng)性損傷影像學(xué)改變之間對(duì)比研究的聯(lián)系。加之目前研究變量較為單一，缺乏有效濃度梯度，常規(guī)影像形態(tài)學(xué)提供信息較少，對(duì)臨床PQ中毒的治療決策及預(yù)后判斷造成了很大的局限性。因此，尋找一種更加便捷、迅速、有效對(duì)PQ所致多器官損傷早期變化的功能影像學(xué)指標(biāo)是目前研究的熱點(diǎn)及突破點(diǎn)。

[1]唐玉珍，茆金星，魏繼紅．血液凈化聯(lián)合免疫抑制治療百草枯中毒療效觀察與評(píng)價(jià)[J]．中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2014，4(1)：59-62,65．

[2]SEOK S J,GIL H W,JEONG D S,et al.Paraquat intoxication in subjects who attempt suicide:why they chose paraquat[J].Korean J Intern Med,2009,24(3):247-251.

[3]POURGHOLAMHOSSEIN F,SHARIFIFAR F,RASOOLI R,et al.Thymoquinone effectively alleviates lung fibrosis induced by paraquat herbicide through down-regulation of pro-fibrotic genes and inhibition of oxidative stress[J].Environ Toxicol Pharmacol,2016,45(45):340-345.

[4]唐水英，葉更新，劉薇薇，等．百草枯中毒肺部MSCT表現(xiàn)分析[J]．影像診斷與介入放射學(xué)，2016，25(2)：147-150．

[5]ZHANG H,LIU P,QIAO P,et al.CT imaging as a prognostic indicator for patients with pulmonary injury from acute paraquat poisoning[J].Br J Radiol,2013,86(126):20130035.

[6]李競(jìng)，趙繼華，張泉，等．高分辨率CT評(píng)價(jià)磨玻璃密度影對(duì)急性百草枯中毒患者的預(yù)后價(jià)值[J]．中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2015，27(4)：270-273．

[7]陳高飛，宋祖軍，尹文，等．百草枯致兔急性肺損傷早期的病理研究[J]．中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2013，33(3)：257-260．

[8]曹建霞,袁小東,陳高飛,等.320排CT容積灌注對(duì)化學(xué)性肺損傷的早期評(píng)價(jià)[J].軍事醫(yī)學(xué)，2013，37(7)：535-538.

[9]KIM S J,GIL H W,YANG J O,et al.The clinical features of acute kidney injury in patients with acute paraquat intoxication[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(4):1226-1232.

[10]HONG S Y,YANG D H,HWANG K Y.Associations between laboratory parameters and outcome of paraquat poisoning[J].Toxicol Lett,2000,118(1/2):53-59.

[11]MOHAMED F,BUCKLEY N A,JAYAMANNE S,et al.Kidney damage biomarkers detect acute kidney injury but only functional markers predict mortality after paraquat ingestion[J].Toxicol Lett,2015,237(2):140-150.

[12]SAFAEI ASL A,DADASHZADEH P.Acute kidney injury in patients with paraquat intoxication;a case report and review of the literature[J].J Renal Inj Prev,2016,5(4):203-206.

[13]THOMAS C，THOMAS L．Renalfailure-measuring the glomemlar filtration rate[J]．Dtsch Arztebl Int，2009，106(51/52)：849-854．

[14]劉鵬，梁宇光，何躍忠，等．百草枯中毒的基礎(chǔ)研究及救治進(jìn)展[J]．中國(guó)工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2010，23(5)：364-366．

[15]劉芙蓉，佟飛，田英平，等．不同染毒劑量百草枯中毒大鼠腎損傷病理表現(xiàn)[J]．河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，29(4)：504-506．

[16]萬(wàn)廣志，宋祖軍，管靜芝，等．320排CT在百草枯中毒致兔早期腎損傷中的診斷價(jià)值[J]．中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2013，33(6)：546-549．

[17]ATASHPOUR S,KARGAR JAHROMI H,KARGAR JAHROMI Z,et al.Antioxidant effects of aqueous extract of salep on paraquat-induced rat liver injury[J].World J Hepatol,2017,9(4):209-216.

[18]宋文艷，趙大偉，陳煜，等．藥物性肝損害的多層螺旋CT影像表現(xiàn)[J]．中華放射學(xué)雜志，2010，44(11)：1171-1175．

[19]紀(jì)鳳穎，徐克，范金玉．兔早期肝硬化形成中CT灌注成像的實(shí)驗(yàn)研究[J]．中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2007，23(5)：645-648．

[20]COCHEMé H M,MURPHY M P.Complex Ⅰ is the major site of mitochondrial superoxide production by paraquat[J].J Biol Chem,2008,283(4):1786-1798.

[21]GUO Y D,LI L,LAN C.Ffect of atorvastafin on paraquat-induced myocardial fibrosis and oxidative stress[J].Chin J Pract Med,2013,40(20):4-8.

[22]朱金妹，吳麗美，劉雪輝，等．急性百草枯中毒早期血心肌酶譜水平及其與預(yù)后的相關(guān)性研究[J]．國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2014，20(20)：3086-3088．

[23]GEORGE R T,SILVA C,CORDEIRO M A,et al.Multidetector computed tomography myocardial perfusion imaging during adenosine stress[J].J Am Coll Cardiol,2006,48(1):153-160.

[24]CROSSETT M P,SCHNEIDERKOLSKY M,TROUPIS J.Normal perfusion of the left ventricular myocardium using 320 MDCT[J].J Cardiovasc Comput Tomogr,2011,5(6):406-411.

[25]王煜，趙敏.血必凈注射液對(duì)急性百草枯中毒患者的多器官保護(hù)作用[J]．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2011，18(5)：296-298.