陳曉蕾　賈農(nóng)　楊林　蔡麗萍　夏連麗　楊銳林　宋琳

[摘要] 目的 探討胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合SGLT-2抑制劑的療效和安全性。 方法 選取于2017年5—7月該院收治的60例糖化血紅蛋白（HbA1c）≥9.0%的2型糖尿病患者隨機(jī)分為聯(lián)合組（n=32）和胰島素組（n=28），觀察治療12周前后空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重指數(shù)（BMI）、尿酸（UA）以及血壓（BP）、血脂變化，比較兩組胰島素日用量、達(dá)標(biāo)時間（Time）和低血糖發(fā)生次數(shù)（n）等其他不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 兩組心肺肝腎功能無明顯異常。兩組HbA1c較治療前明顯下降（P<0.05），聯(lián)合組在FPG、BMI、UA、TG、LDL-C、SBP、DBP，低血糖次數(shù)皆明顯低于胰島素組（P<0.05），血糖達(dá)標(biāo)時間、胰島素日用量顯著降低（P<0.01）。 結(jié)論 胰島素聯(lián)合SGLT-2抑制劑，效果明顯優(yōu)于單純胰島素治療。且中心性肥胖、血壓，血脂及尿酸得以改善，胰島素日計量及低血糖反應(yīng)減少，并可能有降糖之外的心血管獲益，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿??；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑；胰島素

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）11（b）-0064-03

[Abstract] Objective To study the curative effect and safety of insulin combined with SGLT-2 inhibitor in treatment of type 2 diabetes patients with bad blood glucose control. Methods 60 cases of type 2 diabetes patients whose （HbA1c）≥9.0% from our hospital which selected from May to July 2017 were randomly divided into two groups， including the combined group （n=32）and insulin group （n=28）， and the FPG， PPG， HbA1c， BMI， UA， BP and blood liquid changes in 12 weeks before and after treatment were observed， and the daily dose of insulin， standards-reaching time and occurrence frequency of hypoglycemia and other adverse reactions were compared between the two groups. Results There were no obvious abnormalities in the cardiopulmonary liver and kidney function， and the HbA1c of the two groups obviously decreased compared with that before treatment（P<0.05）， and the FPG， BMI， UA， TG， LDL-C， SBP， DBP， hypoglycemia frequency in the combined group were obviously lower than those in the insulin group（P<0.05）， and the blood glucose standards-reaching time and daily dosage of insulin obviously decreased（P<0.05）. Conclusion The effect of insulin combined with SGLT-2 inhibitor is obviously better than that of single insulin therapy， which can improve the central obesity， blood pressure， blood liquid and uric acid and reduce the daily dose of insulin and hyporglycemia reactions， and it may benefit the cardiovascular organs， and it is worth clinical promotion.

[Key words] Type 2 diabetes； SGLT-2 inhibitor； Insulin

2014年全球確診糖尿病患者共3.87億例，患病率8.3%[1]。2010年中國慢病監(jiān)測暨糖尿病專題調(diào)查顯示，中國成人糖尿病患病率為11.6%（約1.139億例），男性和女性分別為12.1%和11.0%[2]。但目前糖尿病藥物僅能使53%的患者達(dá)到HbA1c<7.0%[3]。在中國，僅有25.8%的糖尿病患者已接受或正在接受降糖藥物治療，而其中只有39.7%的患者血糖控制良好[2]。2型糖尿?。═2DM）患者體內(nèi)高胰島素血癥及胰島素抵抗并存，并常合并有高血壓，高脂血癥，脂肪肝，高尿酸血癥及冠心病等代謝綜合征表現(xiàn)。由于胰島素敏感性降低，導(dǎo)致胰島素的使用劑量偏大而治療效果不理想。該研究于2017年5—7月選取60例患者對血糖控制不佳的T2DM患者在預(yù)混胰島素基礎(chǔ)上加服SGLT-2抑制劑，探討達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療方案的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院住院和門診2型糖尿病患者60例，根據(jù)WHO（1999）T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往采用預(yù)混人胰島素70/30治療，胰島素劑量≥0.6 IU/（kg·d）。近3個月血糖控制不理想，且糖化血紅蛋白（HbAlc）≥9.0%，其中男41例，女19例，年齡48～74歲，中位年齡58歲。其中合并冠心病17例，高血壓49例，病情皆較穩(wěn)定。隨機(jī)分為聯(lián)合組（32例）和單純胰島素組（28例）。兩組性別、年齡、病程、HbAlc等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除全身性疾病較重，急性心梗、心功能不全Ⅲ級以上、腦血栓、腦出血、急性尿路感染及各系統(tǒng)腫瘤、重癥感染、尿毒癥期；治療前1個月內(nèi)服用調(diào)脂藥物；糖尿病酮癥酸中毒等急性糖尿病并發(fā)癥；孕婦或計劃孕婦的成年婦女；合并嚴(yán)重肝腎異常、甲亢、急慢性胰腺炎、創(chuàng)傷等疾病患者；臨床資料不完整的患者。

1.3 研究方法

聯(lián)合組在原預(yù)混胰島素治療不變基礎(chǔ)上加服（SGLT-2）抑制劑達(dá)格列凈（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20170119）5～10 mg，1次/d，早餐前口服。胰島素組繼續(xù)原預(yù)混胰島素或改為其他種類胰島素治療。胰島素劑量調(diào)整：據(jù)指尖血糖測定結(jié)果，每3 d調(diào)整1次胰島素劑量至達(dá)標(biāo)。達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)為FPG≤7.0 mmol/L，2 hPG≤11.1 mmol/L。兩組并發(fā)癥在病情無顯著變化時給予對癥治療。退出標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)全身性危重疾病不能完成該研究者及藥物不能耐受者。

入組前、治療后分別測量身高（cm）、體重（kg）、血壓（mmHg），計算體重指數(shù)（BMI=體重/身高2）?；颊呓? h采集肘靜脈血檢測血脂（TC，LDL-C，TG，HDL-C），肝功（ALT，AST），腎功（BUN，CR，UA，eGFR）及糖化血紅蛋白（HbA1C）。指尖血糖監(jiān)測采用博士血糖儀進(jìn)行，4～7次/d，分別為三餐前、三餐后2 h、睡前血糖。記錄治療過程中任何不良事件，治療前、后統(tǒng)計各組胰島素使用劑量，將血糖≤3.5 mmol/L診斷為低血糖。觀察時間為12周。

1.4 統(tǒng)計方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析處理，計量結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間數(shù)據(jù)比較采用t 檢驗。計數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前基線情況比較

兩組患者心肺肝腎功能和血尿常規(guī)正常。 除性別外，BMI、年齡、血糖血脂，尿酸均具可比性。見表1。

2.2 治療后兩組療效比較

聯(lián)合組1例因尿路感染，對照組1例因血糖達(dá)標(biāo)不滿意進(jìn)行治療方案調(diào)整退出研究。12周后兩組FPG，PPG及HbA1c較治療前皆有明顯下降（P<0.01）；且治療后聯(lián)合組FPG、UA、TC、TG、LDL-C、SBP、DBP 較對照組下降明顯（P<0.05）；聯(lián)合組BMI下降幅度、達(dá)標(biāo)時間顯著縮短（P<0.01）。見表2。

2.3 兩組安全性比較

心肺肝腎功能無顯著異常。對照組出現(xiàn)輕度低血糖4人次（4/27），聯(lián)合組1例（1/31），口服葡萄糖后緩解，聯(lián)合組泌尿感染1例次退出實驗（χ2=41.72，P=0.000<0.05）。

3 討論

T2DM患者隨病情的發(fā)展，不同階段可能需要不同形式胰島素的治療：如初診時胰島素短期強(qiáng)化治療、口服降糖藥失效后基礎(chǔ)胰島素和預(yù)混胰島素的補(bǔ)充治療，晚期胰島素替代治療。但長期大劑量胰島素治療會導(dǎo)致低血糖頻發(fā)、中心性肥胖加重及藥源性高胰島素血癥所致高血壓等合并癥的出現(xiàn)和加重[4]，肥胖和高血壓皆可對心、腦、腎等重要器官產(chǎn)生或加重?fù)p害。但部分患者因為病程進(jìn)展，二甲雙胍不能耐受，單用口服藥血糖達(dá)標(biāo)不滿意或達(dá)標(biāo)時間過長等問題，最終需要長期使用胰島素。

鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑（SGLT2）是一種具有新型作用機(jī)制的2型糖尿病治療藥物，作用機(jī)制與胰島β細(xì)胞功能和組織對胰島素的敏感性無關(guān)，因而可以與胰島素和其他口服藥物聯(lián)合治療2型糖尿病[5]。達(dá)格列凈（Dapagliflozin）是第一個獲準(zhǔn)上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium- glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑，可以選擇性地阻斷SGLT-2，減少近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄，從而降低血糖[6]。這種降糖機(jī)制與已有的降糖藥物完全不同，且不依賴于胰島素的分泌及作用，是近年來研究2型糖尿病治療問題的最熱亮點之一。

該研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈與胰島素聯(lián)用能有效控制2型糖尿病患者的血糖，在降低 FPG，體重，減少胰島素日劑量及血糖達(dá)標(biāo)時間等方面，聯(lián)用效果明顯優(yōu)于單純胰島素（P<0.05）。此外，聯(lián)合組在血壓，血脂及尿酸方面的降低也具明顯優(yōu)勢（P<0.05）。由于對中心性肥胖、血壓，血脂及尿酸的改善，可能有降糖之外的心血管獲益。安全性方面，胰島素組低血糖發(fā)生率顯著高于聯(lián)合組，體重指數(shù)也有升高趨勢。但達(dá)格列凈有升高泌尿生殖器感染風(fēng)險可能，因而不建議有尿儲留及反復(fù)尿路感染者使用。

已有數(shù)據(jù)也提示，合并有心血管疾病病史或存在心血管高危因素的糖尿病患者，SGLT-2不僅可以有效控制血糖，不增加低血糖風(fēng)險，還能改善多重心血管危險因素，降低心血管終點事件。因此，2015年ADA最新頒布的2型糖尿病高血糖管理指南[7]指出，若HbA1c在二甲雙胍最大耐受劑量下單藥治療未達(dá)標(biāo)，則SGLT2是6種可選藥物之一，可用于聯(lián)合治療。另外，若患者不能耐受或存在二甲雙胍禁忌證，可考慮SGLT2作為起始治療。成為目前降糖地位上升是最快的口服降糖藥。

綜上所述，達(dá)格利凈聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病患者療效安全性好.不良反應(yīng)少。彌補(bǔ)了胰島素單獨治療容易低血糖及體重增加等不良反應(yīng)。達(dá)格列凈獨特的作用機(jī)制為治療糖尿病提供了新的選擇。降糖的同時兼顧降壓、降脂、減重和心血管保護(hù)作用，滿足當(dāng)前糖尿病綜合管理的眾多需求，非常值得臨床應(yīng)用推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes statistics report： estimates of diabetes and its burden in the United States，2014[EB/OL].Available at：http：//www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national-diabetes-report-web.pdf.

[2] Yu Xu， Limin Wang，J He，et al. Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults [J].JAMA.2013，310（9）：948-959.

[3] Stark Casagrande S， Fradkin JE，et al. The prevalence of meeting A1C， blood pressure， and LDL goals among people with diabetes， 1988-2010[J]. Diabetes Care， 2013，36（8）：2271-2279.

[4] 曹娜.高血壓與胰島素抵抗、高胰島素血癥的關(guān)系[J].河北醫(yī)藥，2011，33（3）：390-391.

[5] Misra M.SGLT2 inhibitors： a promising new therapeutic option for treatment of type 2 diabetes mellitus[J] .Journal of Pharmacology，2013，65（3）：317-327.

[6] Neumiller JJ，White JR，Campbell RK. Sodium-glucose cotransport inhibitors： progress and therapeutic potential in type 2 diabetes mellitus[J].Drugs，2010， 70（4）：377-385.

[7] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes 2015[J]. Diabetes Care， 2015，38：S（1）S1-S90.

（收稿日期：2017-08-18）