趙 鵬，王季石，李 燕，陳 瑩，黃 懿，張 燕

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，貴陽 550004)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是第二大血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]，中位發(fā)病年齡約為60歲，該病常表現(xiàn)為骨痛、病理性骨折、乏力及感染。近年來針對(duì)MM的治療包括蛋白酶體抑制劑(PIs)，免疫調(diào)節(jié)藥物(IMiDs)及單克隆抗體(MoAbs)，而糖皮質(zhì)激素仍是治療方案中的重要組成部分，目前我國治療MM的一線方案主要是硼替佐米和沙利度胺/來那度胺聯(lián)合地塞米松，患者可獲得長期存活，年輕患者可在完全緩解后行自體造血干細(xì)胞移植，地塞米松的長期使用帶來諸多問題，如高血壓、高血糖、感染等，由于MM多見于老年患者，感染成為導(dǎo)致這類患者的主要死因，其中以肺部感染最為多見，而MM合并結(jié)核分歧桿菌(tuberculous,TB)感染并不少見[2]。近期本科治療1例規(guī)律化療后處于疾病完全緩解MM合并結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis,TBM)的患者，鑒于國內(nèi)少見類似報(bào)道，現(xiàn)總結(jié)其臨床特點(diǎn)并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)TB感染的鑒別診斷能力。

1 臨床資料

患者女，51歲，因腰痛入院，查體淺表淋巴結(jié)及肝脾未觸及，血常規(guī)：WBC 2.56×109/L、HGB 69.00g/L、PLT 192.00×109/L，腎功能正常，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示漿細(xì)胞異常增生，原始漿細(xì)胞36%，幼稚漿細(xì)胞50%，骨髓病理：增生的淋巴細(xì)胞：CD138+(漿細(xì)胞)占65%～75%，CD56+(漿細(xì)胞)約占60%，CD20及CD3個(gè)別細(xì)胞+，CD79a+(B細(xì)胞)占2%～5%，CD61巨核細(xì)胞+，Ki67陽性約30%，免疫球蛋白IgA 64.00 g/L，免疫固定電泳示IgA-k輕鏈型，M蛋白血癥，白血病融合基因、骨髓增生異常綜合征相關(guān)FISH檢測(cè)及JAK-V617F陰性，染色體為正常核型，影像學(xué)檢查提示腰椎、頭顱廣泛骨質(zhì)破壞征象，診斷：MMIgA-k輕鏈型Ⅲ期A組。予BDT(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)方案化療4個(gè)療程，復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)等相關(guān)檢查評(píng)估病情達(dá)完全緩解，患者有自體移植愿望，后給予環(huán)磷酰胺4 g/m2方案動(dòng)員，但治療途中患者因自身原因放棄自體移植治療，環(huán)磷酰胺用后未行干細(xì)胞動(dòng)員及采集，血常規(guī)恢復(fù)正常后出院。后定期予第5療程BDT方案治療，治療結(jié)束患者出院，回家當(dāng)晚患者感頭痛，程度逐漸加重并出現(xiàn)發(fā)熱，達(dá)39.5 ℃，遂迅速返院，返院時(shí)查患者神志欠清，極度煩躁，大聲呼叫，訴頭痛難忍，體溫40.0 ℃，給予常規(guī)抗感染、降顱壓及止痛藥物效果不佳，頭顱CT未見異常，腦脊液檢查提示腦壓達(dá)400 mm H2O[腦脊液病毒全套陰性、人免疫缺陷病毒/丙肝病毒/梅毒(HIV/HCV/TP)陰性，墨汁染色陰性，細(xì)胞總數(shù)460 M/L，有核細(xì)胞數(shù)150 M/L，單個(gè)核細(xì)胞90%，多個(gè)核細(xì)胞10%，抗酸染色陰性，葡萄糖1.28 mmol/L，氯離子112.51 mmol/L，蛋白8.94 mmol/L]，胸部CT提示間質(zhì)感染，多次痰涂片未找到抗酸桿菌，考慮TBM可能性大，給予診斷性抗TB治療(異煙肼0.30 g/d，利福平0.60 g/d，吡嗪酰胺1.50 g/d，乙胺丁醇0.75 g/d)，配合加強(qiáng)脫水治療后患者頭痛癥狀緩解，體溫逐漸恢復(fù)正常，期間腦脊液培養(yǎng)陰性，治療1周后復(fù)查腦脊液壓力200 mm H2O(墨汁染色陰性，細(xì)胞總數(shù)62 mol/L，有核細(xì)胞數(shù)38 mol/L，葡萄糖2.80 mmol/L，氯離子123.02 mmol/L，蛋白3.89 mmol/L)，2周后復(fù)查腦脊液壓力190 mm H2O(墨汁染色陰性，細(xì)胞總數(shù)18 mol/L，有核細(xì)胞數(shù)4 mol/L，葡萄糖3.32 mmol/L，氯離子125.12 mmol/L，蛋白2.20 mmol/L)，后患者未再出現(xiàn)頭痛及體溫異常，出院后患者每周返院行腦脊液檢查及鞘內(nèi)注射異煙肼治療，配合口服利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，腦脊液壓力均正常(100～120 mm H2O)，腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，腦脊液蛋白持續(xù)陰性，4周后該患者改為門診口服四聯(lián)抗TB治療，目前已抗TB治療2個(gè)月，隨訪一般情況良好，擬繼續(xù)抗TB治療12個(gè)月。結(jié)合患者診斷性抗TB治療經(jīng)過，可以明確診斷該患者高熱伴頭痛為TBM所致。

2 討 論

感染是MM患者的主要并發(fā)癥及死因，雖然針對(duì)MM的新藥不斷涌現(xiàn)，但是都會(huì)不同程度增加感染的發(fā)生率[3]。硼替佐米是一種人26S蛋白酶體抑制物，對(duì)于ClpP1P2活性有極強(qiáng)的抑制作用，不僅可以治療MM，還可以用來治療肺結(jié)核，因?yàn)門B是惟一已知的帶有蛋白酶體的病原細(xì)菌[4]。雖然硼替佐米可以誘導(dǎo)腫瘤增殖細(xì)胞的凋亡從而抑制核因子-kB，也會(huì)降低CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)，導(dǎo)致骨髓瘤患者免疫功能缺陷[5]，但接受硼替佐米治療的患者發(fā)生TB感染或復(fù)燃的幾率極低，國外只有零星散在報(bào)道[3]。AHN等[6]報(bào)道了8例(7%，8/117)接受含硼替佐米方案患者并發(fā)肺結(jié)核，其中大部分方案中包含沙利度胺及環(huán)磷酰胺，并揭示TB的發(fā)病會(huì)影響總生存。

回顧本科室近十年MM病例，均未發(fā)現(xiàn)化療后或自體造血干細(xì)胞移植后并發(fā)TB感染病例報(bào)道，該例患者惟一區(qū)別在于，在4個(gè)療程BDT方案達(dá)完全緩解后，按計(jì)劃行環(huán)磷酰胺動(dòng)員，但因自身原因未采集干細(xì)胞，待血象恢復(fù)后出院，并于第5療程BDT方案后并發(fā)TBM感染，故筆者考慮：(1)環(huán)磷酰胺是否為導(dǎo)致TB感染的潛在誘因，其他治療MM方案(如CTD)等亦含有環(huán)磷酰胺，但環(huán)磷酰胺劑量是否為并發(fā)TB感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍有待研究。(2)既往MM患者亦使用大劑量環(huán)磷酰胺進(jìn)行動(dòng)員，但移植后患者均無TB感染報(bào)道，該患者與眾不同之處在于其僅輸注環(huán)磷酰胺，未按計(jì)劃行干細(xì)胞采集及回輸，雖然血象自行恢復(fù)，但大劑量環(huán)磷酰胺所致免疫抑制，在后期無造血干細(xì)胞回輸?shù)拿庖咧亟霸煅亟ㄖС窒?，是否也增加了TB感染的概率。

KIM等[7]對(duì)285例接受含硼替佐米方案治療的MM患者中，發(fā)現(xiàn)6例感染TB，4例經(jīng)抗酸桿菌培養(yǎng)確診，2例因腺苷脫氨酶高診斷結(jié)核性胸膜炎。其中3例分別在含硼替佐米方案結(jié)束后5、12及21個(gè)月發(fā)病，另外3例在聯(lián)合使用含沙利度胺或烷化劑方案治療過程中發(fā)病。該研究顯示聯(lián)合用藥(沙利度胺或環(huán)磷酰胺)可能是增加TB感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與本例患者治療過程中并發(fā)TBM相類似。

TB感染及應(yīng)用硼替佐米的關(guān)系目前尚無可靠依據(jù)，但是需要臨床醫(yī)師提高TB感染的警惕性，強(qiáng)調(diào)早期診斷，特別是重視TB高發(fā)地區(qū)的易感病例以及隱匿的感染灶，如腦脊液。另外，多藥聯(lián)合化療用藥可能會(huì)增加TB感染的概率，治療復(fù)發(fā)及難治性MM患者時(shí)應(yīng)警惕TB感染的發(fā)生。

[1]FITZMAURICE C,ALLEN C,BARBER R M,et al.Global,regional,and national cancer incidence,mortality,years of life lost,years lived with disability,and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups,1990 to 2015:a systematic analysis for the global burden of disease study[J].JAMA Oncol,2017,3(4):524.

[2]TSAI C K,HUON L K,OU S M,et al.Risk and impact of tuberculosis in patients with multiple myeloma[J].Leuk Lymphoma,2017:1-9.

[3]NUCCI M,ANAISSIE E.Infections in patients with multiple myeloma in the era of high-dose therapy and novel agents[J].Clin Infect Dis,2009,49(8):1211-1225.

[4]MOREIRA W,NGAN G J,LOW J L,et al.Target mechanism-based whole-cell screening Identifies bortezomib as an inhibitor of caseinolytic protease in mycobacteria[J].MBio,2015,6(3):e00215-e00253.

[5]JUNG S H,BAE S Y,AHN J S,et al.Lymphocytopenia is associated with an increased risk of severe infections in patients with multiple myeloma treated with bortezomib-based regimens[J].Int J Hematol,2013,97(3):382-387.

[6]AHN J S,REW S Y,YANG D H,et al.Poor prognostic significance of mycobacterium tuberculosis infection during bortezomib-containing chemotherapy in patients with multiple myeloma[J].Blood Res,2013,48(1):35-39.

[7]KIM K,KIM S J,MAENG C H.Relationship between bortezomib-containing regimens and the incidence of tuberculosis in patients with myeloma[J].Blood Res,2013,48(3):233-234.