申兵冰 綜述，吳雄飛 審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎科，重慶 400038)

細(xì)胞的生存和死亡都是細(xì)胞周期中的重要事件，機(jī)體細(xì)胞不但需要恰當(dāng)?shù)卣Q生，恰當(dāng)?shù)匕l(fā)育，而且也要恰當(dāng)?shù)厮劳觥Ｋ?，在健康的人體組織中，“正?！钡募?xì)胞死亡是普遍現(xiàn)象，也是維持機(jī)體功能和形態(tài)所必需的程序。而細(xì)胞死亡有很多方式，在機(jī)體的生長、發(fā)育，及應(yīng)答反應(yīng)、新陳代謝的過程中均有極其重要的作用。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，細(xì)胞死亡可以依據(jù)的死亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征、死亡途徑和方式，以及是否可控等特點(diǎn)劃分為細(xì)胞壞死(necrosis)和細(xì)胞凋亡(apoptosis)這兩種基本模式。在這兩種細(xì)胞死亡模式中，細(xì)胞壞死被認(rèn)為是一種由外部或者內(nèi)部的物理因素(例如熱力、應(yīng)力、輻射)、化學(xué)因素(例如強(qiáng)堿、強(qiáng)酸、毒物)及生物性因素(例如內(nèi)毒素、病原體)等誘發(fā)的細(xì)胞死亡，其特征是混亂無序且不可控的，一旦發(fā)生則難以逆轉(zhuǎn)。而細(xì)胞凋亡則被認(rèn)為是一種由凋亡信號誘發(fā)的，主動有序，可被調(diào)控的細(xì)胞死亡方式。由于既往認(rèn)為凋亡可控而壞死是不可控、不可逆的，所以凋亡一度成為了研究干預(yù)細(xì)胞死亡的重點(diǎn)。但是，隨著對細(xì)胞死亡研究認(rèn)識的逐漸深入，細(xì)胞壞死是不可調(diào)控的觀點(diǎn)受到了挑戰(zhàn)。研究者逐漸認(rèn)識到，壞死并不只是純粹的不受調(diào)控的細(xì)胞死亡過程。在機(jī)體內(nèi)，某些細(xì)胞壞死也是受特定信號激發(fā)的，并受到嚴(yán)格程序控制的死亡過程，被稱為程序性的細(xì)胞死亡。DEGTEREV等[1]在2005年首次報道了一種新的程序性細(xì)胞死亡，并將其命名為程序性壞死(又稱為壞死性凋亡)。根據(jù)目前的研究進(jìn)展，程序性壞死是一種半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)非依賴性的細(xì)胞死亡方式。細(xì)胞在接受體內(nèi)外死亡信號后，激活死亡受體信號傳導(dǎo)通路，通過下游執(zhí)行程序誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。其突出的特征是細(xì)胞死亡進(jìn)程能夠被小分子化合物necrostatin-1特異性地阻斷。

1 程序性壞死與凋亡之間的區(qū)別

與凋亡相比，程序性壞死的病理學(xué)特征截然不同。尤其是程序性壞死的發(fā)生不由caspase主控，而且也不伴有線粒體細(xì)胞色素C釋放[1]，可供鑒別。根據(jù)目前的研究成果，程序性壞死的確定需要從細(xì)胞死亡是否具有以下所述的重要特征來判定[2]：(1)顯微鏡下呈現(xiàn)壞死樣細(xì)胞的典型形態(tài)學(xué)特征是必備條件；(2)需要確定細(xì)胞膜完整性在壞死細(xì)胞中是否遭到了破壞；(3)壞死周圍組織的炎性反應(yīng)是與凋亡的重要區(qū)別點(diǎn)；(4)自噬性溶酶體(autophagy)活化是程序性壞死過程中普遍存在的下游應(yīng)答機(jī)制；(5)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體膜電勢的缺失；(6)在部分壞死樣細(xì)胞中，活性氧自由基(ROS)濃度增加，但是ROS的活化在程序性壞死的發(fā)生、發(fā)展中并不起關(guān)鍵性作用；(7)細(xì)胞死亡是否能特異性地被小分子化合物necrostatin-1所抑制；(8)分子受體相互作用蛋白1(receptor interacting protein kinase 1，RIP1)和分子受體相互作用蛋白3(receptor interactingprotein kinase 3，RIP3)的相互作用和活化、混交激酶域蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL)的磷酸化是程序性壞死通路激活的重要標(biāo)志。根據(jù)以上特征，程序性壞死和凋亡在病理上不難鑒別。

2 程序性壞死與凋亡之間的關(guān)系

雖然程序性壞死是與細(xì)胞凋亡截然不同的死亡方式，但二者之間存在著密切的內(nèi)在聯(lián)系，甚至在一定條件下可以互相轉(zhuǎn)化。眾所周知，細(xì)胞凋亡不引起周圍組織的炎性反應(yīng)，這是與程序性壞死鑒別的重要方式之一。而既往的研究表明，凋亡的發(fā)生機(jī)制主要包括兩條信號傳導(dǎo)通路，即內(nèi)源性的信號傳導(dǎo)途徑(啟動信號是線粒體釋放細(xì)胞色素C)和外源性信號傳導(dǎo)通路(由細(xì)胞膜上的DR所介導(dǎo))。更重要的是，凋亡的這兩條信號傳導(dǎo)通路的信息傳遞均需要caspase的活化及其誘發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)參與，即是caspase依賴的死亡過程。所以，想要阻斷細(xì)胞凋亡，只需要抑制caspase的活化[3]。與之不同的是，程序性壞死的信號傳導(dǎo)通路不需要凋亡內(nèi)源性的線粒體釋放細(xì)胞色素C的啟動與參與，也不依賴于caspase的活化及隨后的級聯(lián)反應(yīng)，其調(diào)控有自己特有的機(jī)制和體系，而RIP1-RIP3復(fù)合物的形成與活化及MLKL的磷酸化目前被認(rèn)為是程序性壞死的關(guān)鍵步驟。

但程序性壞死和凋亡之間并非是涇渭分明，而是相互關(guān)聯(lián)、相互轉(zhuǎn)化的。例如，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞在caspase的活性被抑制的情況下，凋亡信號通路被阻斷，那么在死亡刺激的誘發(fā)下將會啟動程序性壞死通路來應(yīng)對外界刺激進(jìn)行應(yīng)答[4]。同樣，有研究發(fā)現(xiàn)，在necrostatin-1存在的情況下，由紫草素誘導(dǎo)發(fā)生的程序性壞死，其細(xì)胞的死亡方式可以轉(zhuǎn)化為凋亡。研究者推測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞線粒體的內(nèi)膜通透性轉(zhuǎn)化為外膜通透性是這種程序性壞死-凋亡轉(zhuǎn)化發(fā)生的可能機(jī)制，而Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein,BAX)的易位則是內(nèi)外膜通透性轉(zhuǎn)化的信號傳導(dǎo)者。也有研究表明，在某些細(xì)胞內(nèi)，凋亡與程序性壞死是可以同時存在，并在一定條件下相互轉(zhuǎn)化，共同執(zhí)行細(xì)胞死亡的應(yīng)答反應(yīng)[5]。程序性壞死和凋亡通路之間的對話目前也是研究的熱點(diǎn)。

3 程序性壞死的調(diào)控機(jī)制

3.1腫瘤壞死因子受體1(TNF-R1)及RIP1/RIP3-MLKL相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路 程序性壞死的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜，與其他死亡方式還有對話機(jī)制。所有這些目前還所知甚少，尚待進(jìn)一步的研究。目前對于程序性壞死信號傳導(dǎo)機(jī)制的了解較為清楚的是腫瘤壞死因子(TNF)及TNF-R1信號傳導(dǎo)通路，而RIP1和RIP3的活化、結(jié)合和MLKL的磷酸化是這一條經(jīng)典的信號傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵步驟。

RIP1主要依賴其N末端的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性參與調(diào)控程序性壞死[1]，其主要作用是中斷親環(huán)素D(cyclophilin-D，CYPD)和腺嘌呤核苷酸移位酶(adenine nucleotide translocase，ANT)二者之間的相互作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞線粒體的功能障礙，最終誘發(fā)程序性壞死的發(fā)生[6]。與RIP1不同的是，RIP3具有自身磷酸化的激酶活性[7]。當(dāng)細(xì)胞接收到死亡信號后，TNF-R1激活并將此信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)。接收到活化信號的RIP1和RIP3啟動結(jié)合并開啟RIP1的磷酸化反應(yīng)。同時，RIP3也開始自身磷酸化。作為程序性壞死通路的關(guān)鍵信號分子，磷酸化的RIP1-RIP3復(fù)合物將作為扳機(jī)，啟動下游的信號傳導(dǎo)通路和MLKL磷酸化和膜結(jié)合死亡執(zhí)行程序，最終促使程序性壞死的發(fā)生[8]。

根據(jù)目前的研究，經(jīng)典的程序性壞死的RIP1/RIP3信號傳導(dǎo)通路由3個步驟組成[9-10]：(1)膜相關(guān)復(fù)合物Ⅰ的形成：在細(xì)胞內(nèi)外壞死信號的刺激下，TNF與TNF-R1結(jié)合，并聚化成為腫瘤壞死因子受體相關(guān)死亡域蛋白(TNF cxreceptorassociated death domain protein，TRADD)。RIP1加入進(jìn)來并形成膜相關(guān)復(fù)合物Ⅰ。在這一初始步驟中，TRADD的形成為RIP1激酶提供了結(jié)合位點(diǎn)。(2)復(fù)合物Ⅱ形成：膜相關(guān)復(fù)合物Ⅰ形成后，RIP1也被活化，并與TAK1-TAB2復(fù)合物進(jìn)行結(jié)合。然后，攜帶有NEMO基因調(diào)節(jié)亞基的抑制性蛋白激酶(IKB kinase，IKK)加入進(jìn)來形成更大的聚合物。緊接著，聚合物中的IKB發(fā)生磷酸化并促進(jìn)核因子(NF-κB)的釋放。與此同時，TRADD和TRIP1將從膜相關(guān)復(fù)合物Ⅰ上脫離下來，而caspase-8、Fas相關(guān)死亡域蛋白(FADD)和RIP3激酶將與復(fù)合物Ⅰ結(jié)合。這一系列信號分子的活動最終形成了復(fù)合物Ⅱ。(3)程序性壞死/凋亡的發(fā)生：在復(fù)合物Ⅱ形成后，細(xì)胞的死亡路徑就面臨著選擇，如果caspase-8被激活，那么RIP1-RIP3復(fù)合物將被裂解。此時，在caspase-8的控制下，細(xì)胞凋亡發(fā)生；相反，如果此時細(xì)胞內(nèi)caspase-8的活性受到抑制，那么RIP1和RIP3相互磷酸化后形成的復(fù)合物將在信號傳遞中占據(jù)優(yōu)勢，死亡信號將被RIP1-RIP3向下游傳遞。作為RIP3的底物，MLKL發(fā)生磷酸化并會從單體形成寡聚體。隨后這些形成的MLKL寡聚體從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜，其N末端能夠插入到細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)內(nèi)，并與膜上的心磷脂和脂類物質(zhì)磷脂酰肌醇結(jié)合。這種結(jié)合一旦完成，就能破壞細(xì)胞膜完整性并形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的釋放，以及鈉、鈣的內(nèi)流，最終誘發(fā)程序性壞死[11]。因此，caspase-8和RIP1-RIP3復(fù)合物在體內(nèi)環(huán)境中被選擇性地活化，就決定了哪一個死亡通路被開啟。研究表明，necrostatin-1正是通過抑制RIP1、RIP3的激酶活性來特異性阻斷程序性壞死的[2]。此時，caspase-8的活化狀態(tài)決定了細(xì)胞是否能夠轉(zhuǎn)入凋亡通路。所以，調(diào)控caspase-8和RIP1-RIP3復(fù)合物的相對活性狀態(tài)就能夠讓細(xì)胞在凋亡和程序性壞死之間進(jìn)行切換。

3.2PKC-MAPK-AP-1相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路 如前所述，NF-κB的活化是經(jīng)典的RIP1/RIP3信號傳導(dǎo)通路中的重要信號因子之一。但目前研究發(fā)現(xiàn)NF-κB可能并非惟一的信號傳遞者。WU等[12]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠纖維肉瘤細(xì)胞L929能在zVAD誘導(dǎo)下發(fā)生程序性壞死，但在這一過程中，并非NF-κB，而是活化蛋白-1(AP-1)在調(diào)控zVAD誘導(dǎo)的TNF的轉(zhuǎn)錄和活化。目前認(rèn)為zVAD誘導(dǎo)后，蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、cJUN氨基末端激酶(cJun NH2-terminal kinase,cJNK)的過程中，可以聯(lián)合細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶來活化AP-1。而活化的AP-1可以承擔(dān)類似NF-κB的角色參與到程序性壞死的調(diào)控和信號傳導(dǎo)中。HITOMI等[13]建立并分析了zVAD-fnk誘導(dǎo)的L929細(xì)胞程序性壞死模型，并對小鼠的Dharmacon siRNA文庫進(jìn)行了篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)至少有666個基因參與了L929細(xì)胞的程序性壞死的過程。研究者進(jìn)一步分析了這些基因的特征，發(fā)現(xiàn)這些啟動子基因的一個共同特征是存在著非常豐富的轉(zhuǎn)錄因子(TF)結(jié)合位點(diǎn)，提示它們可能參與了程序性壞死的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。最后通過相關(guān)性分析，該研究最后篩選到了32個程序性壞死的可能必需基因(包括TIPE1、CYLD、Bmf等)。而所有這些基因的功能都涉及MAPK的活化，從而說明MAPK的激酶活性在程序性壞死的信號傳導(dǎo)中也起著不可忽視的作用。

3.3ROS相關(guān)的代謝調(diào)控途徑 ROS的活化是細(xì)胞損傷的重要機(jī)制之一，但是目前對于ROS在程序性壞死中的貢獻(xiàn)的問題爭議較大。目前認(rèn)為ROS主要通過兩種方式誘發(fā)細(xì)胞死亡：(1)直接方式，ROS可以阻斷細(xì)胞的能量代謝鏈，從而導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙，直接誘發(fā)細(xì)胞死亡；(2)間接方式，ROS活化后能夠?qū)?xì)胞器膜產(chǎn)生損傷效應(yīng)。在細(xì)胞內(nèi)的重要亞細(xì)胞器，例如溶酶體、線粒體等受到ROS的損傷后，這些亞細(xì)胞器膜通透性的改變將導(dǎo)致細(xì)胞能量障礙和溶酶體的大量釋放和活化。溶酶體釋放進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)將誘發(fā)細(xì)胞的自我消化，加速細(xì)胞死亡。在程序性壞死的研究中，以上兩種方式都可以觀察到。但目前有爭論的是，ROS誘發(fā)的細(xì)胞死亡究竟是程序性壞死的主要執(zhí)行程序？或僅僅是部分細(xì)胞發(fā)生的個別死亡現(xiàn)象？VANDEN等[14]報道稱，在TNF存在的條件下，NADPH氧化酶1(NOX-1)能明顯促進(jìn)ROS的生成和活化。而如果使用抗氧化劑干預(yù)，或者在細(xì)胞中敲除NOX-1，就將顯著減少TNF介導(dǎo)的細(xì)胞壞死。但是，也有報道認(rèn)為ROS與程序性壞死并沒有直接的關(guān)系，并不能因?yàn)椴糠旨?xì)胞出現(xiàn)ROS增加的現(xiàn)象而認(rèn)為ROS就是程序性壞死的主要執(zhí)行者。RIP3激酶可與代謝相關(guān)途徑中的調(diào)節(jié)酶相互作用，這些調(diào)節(jié)酶的活性提高后可以增強(qiáng)細(xì)胞線粒體能量代謝水平，從而間接地提高細(xì)胞內(nèi)ROS的濃度。另外的證據(jù)表明，在U937和Jurkat細(xì)胞中，即使清除了細(xì)胞內(nèi)ROS也不能阻止程序性壞死的發(fā)生[15]。綜上所述，ROS在程序性壞死中的作用及其機(jī)制目前尚缺乏有說服力的證據(jù)來證實(shí)，尚待進(jìn)一步研究。

4 程序性壞死和疾病的關(guān)系

4.1程序性壞死和急性炎癥性疾病 在急性炎癥性疾病的細(xì)胞損傷中，已有的研究發(fā)現(xiàn)在急重性炎癥的病變組織的核心區(qū)域中，壞死是細(xì)胞死亡的主要方式；而凋亡只見于病變組織的邊緣區(qū)域且損傷程度較輕的部位[16]。而程序性壞死已經(jīng)被證明是一種在這些急性炎癥性疾病(例如急性胰腺炎、急性呼吸窘迫綜合征等)中普遍存在的細(xì)胞死亡形式，并且可能在疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要的角色[5]。這種壞死-凋亡的分布規(guī)律提示了程序性壞死在這些以細(xì)胞急性壞死為表型的人類疾病中，很可能是細(xì)胞的主要死亡方式之一，值得研究。近期的研究還發(fā)現(xiàn)，程序性壞死在心腦缺血性損傷的發(fā)生、發(fā)展過程中都有存在，并可能是這些疾病中細(xì)胞死亡的重要機(jī)制，其重要性甚至超過了傳統(tǒng)研究所關(guān)注的細(xì)胞凋亡[17-20]。所以，在急性危重性疾病的細(xì)胞損傷研究中，不能僅僅局限于凋亡，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注程序性壞死的阻斷，可能才能夠獲得更為滿意的效果。最近研究者在腎臟缺血再灌注損傷中確認(rèn)了程序性壞死的存在，而且在腎I/R的細(xì)胞死亡中占了相當(dāng)?shù)谋壤?。研究采用藥物干預(yù)，在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)是necrostatin-1，而不是caspase的阻滯劑zVAD能顯著改善大鼠動物模型的腎I/R病變。這一結(jié)果有力地證明了程序性壞死在腎I/R損傷中可能發(fā)揮了比凋亡更為重要的作用[21-22]。目前的問題在于，程序性壞死在炎癥性疾病中作用非常復(fù)雜，不同的研究中發(fā)現(xiàn)程序性壞死在急性炎性反應(yīng)中表現(xiàn)出了“抗炎-促炎”的雙重特性。目前認(rèn)為這是由于在不同條件下，程序性壞死體現(xiàn)出了器官組織特異性和環(huán)境依賴性，這也進(jìn)一步說明了程序性壞死調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性及條件依賴性。

4.2程序性壞死和腫瘤耐藥的關(guān)系 如果機(jī)體內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞“正常死亡”的基因或者程序出了問題，那些本應(yīng)當(dāng)被機(jī)體的死亡程序清除的異常細(xì)胞沒有“正常死亡”，反而繼續(xù)異常地分裂繁殖，就會導(dǎo)致惡性或者異常的細(xì)胞不受控制地增長，就可能形成腫瘤。而腫瘤耐藥是目前臨床上腫瘤化療中最常見的影響腫瘤治療效果的棘手問題之一。盡管不同種類的抗腫瘤化療藥物有著不同的干預(yù)靶點(diǎn)和作用機(jī)制。但是，目前全球批準(zhǔn)上市的大多數(shù)腫瘤化療藥物的基本原理都是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來清除腫瘤細(xì)胞、減少腫瘤負(fù)荷的。問題在于，盡管大部分的腫瘤細(xì)胞在化療的起始階段對凋亡的誘導(dǎo)比較敏感，可以觀察到腫瘤細(xì)胞的凋亡、腫瘤生長受到抑制，甚至減小腫瘤的體積。但隨著化療時間的繼續(xù)延長，就會觀察到有相當(dāng)部分的腫瘤細(xì)胞將會對抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡產(chǎn)生程度不一的耐受性，出現(xiàn)療效下降甚至反復(fù)。由于目前無法克服腫瘤耐藥的現(xiàn)象，所以，這類以藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高表達(dá)和凋亡耐受為特征的耐藥腫瘤株的出現(xiàn)，就大大限制了腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑和細(xì)胞毒藥物在腫瘤化療的臨床應(yīng)用。

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的程序性壞死為這一問題的解決帶來了新的思路。HU等[23]利用實(shí)驗(yàn)藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些死亡的腫瘤細(xì)胞不僅具有壞死的典型形態(tài)學(xué)特征，而且能夠被necrostatin-1所抑制，說明這些腫瘤細(xì)胞的死亡是通過程序性壞死通路完成的。這一發(fā)現(xiàn)證明了誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性壞死有可能是抗腫瘤藥物開發(fā)的新方向。另有研究報道發(fā)現(xiàn)天然紫草蔡醒類化合物也可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性壞死，而且誘導(dǎo)效率高，腫瘤細(xì)胞死亡率非常可觀。尤其值得重視的是，以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性壞死方式處理腫瘤細(xì)胞，較少產(chǎn)生類似誘導(dǎo)凋亡藥物的耐藥反應(yīng)，這就為克服腫瘤耐藥問題提供了新思路。JIANG等[24]報道在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療中采用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性壞死的方式，結(jié)果不但有效地抑制了腫瘤細(xì)胞的生長，而且進(jìn)一步證明了誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性壞死的方法幾乎不產(chǎn)生耐藥性，極具潛力。BONAPACE等[25]采用地塞米松與甲磺酸鹽聯(lián)合化療治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病，發(fā)現(xiàn)這一方案不但可以誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生程序性壞死，降低腫瘤負(fù)荷，并且能夠減輕激素耐藥的發(fā)生?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，目前程序性壞死和腫瘤的關(guān)系及其作為治療新策略的研究成為了腫瘤化療前沿研究的一大熱點(diǎn)。更多的研究報道顯示，在胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等多種腫瘤中誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性壞死均能取得較好的治療效果，發(fā)生耐藥的概率小。所以，轉(zhuǎn)換思路，研究和開發(fā)腫瘤細(xì)胞程序性壞死的誘導(dǎo)劑，有可能是解決臨床腫瘤多藥耐藥這一難題的新思路和新方向[26-29]。

5 小 結(jié)

程序性壞死是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡方式。生理狀態(tài)下，程序性壞死是一種體內(nèi)正常的細(xì)胞程序性事件。機(jī)體通過受基因調(diào)控啟動程序性壞死，執(zhí)行自殺保護(hù)措施，不但能夠促進(jìn)細(xì)胞正常的新陳代謝，并且參與了維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并能去除機(jī)體內(nèi)非必需細(xì)胞或病態(tài)的細(xì)胞，以便清除潛在的疾病隱患。但在病理狀態(tài)下，程序性壞死參與了多種具有細(xì)胞壞死表型的疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，其發(fā)揮的作用也非常復(fù)雜。在疾病的不同階段，程序性壞死可能對機(jī)體起到了截然不同的作用：保護(hù)或者加重?fù)p傷。尤其是在急性炎癥、急性缺血再灌注損傷、神經(jīng)退行性疾病及腫瘤等多種疾病中，程序性壞死均扮演了非常重要的角色。針對程序性壞死進(jìn)行調(diào)控也成為治療這些疾病的有希望的發(fā)展方向。而在腫瘤化療領(lǐng)域，將程序性壞死作為調(diào)控標(biāo)靶的干預(yù)技術(shù)將來有可能成為治療耐藥性腫瘤和以細(xì)胞壞死為表型疾病的重要策略。程序性壞死的調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜，涉及多種信號傳導(dǎo)分子的表達(dá)與活化，尤其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的影響因素更是眾多。程序性壞死和其他細(xì)胞死亡方式如凋亡等還有復(fù)雜的聯(lián)系，在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)化，共同存在。隨著對程序性壞死機(jī)制研究的深入，將擁有更多的手段來抑制或誘導(dǎo)靶細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生。所以，進(jìn)一步闡明程序性壞死在不同疾病中的作用特點(diǎn)及其調(diào)控機(jī)制，不僅有助于繼續(xù)深化對細(xì)胞死亡方式的認(rèn)識，并且對以細(xì)胞壞死為主要表型的疾病治療靶點(diǎn)的選擇及分子靶向藥物的研發(fā)也具有非常重要的意義。

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