蘇 馨 綜述，胡 蓉 審校

(1.重慶醫(yī)科大學第二臨床學院 400016；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內科 400016)

高血壓可以導致心、腦、腎臟、視網膜等靶器官損傷，而糖尿病可以引起一系列代謝紊亂癥候群、導致各種并發(fā)癥，二者皆為心腦血管疾病的重要危險因素。當糖尿病合并高血壓時，發(fā)生心腦血管意外的風險至少是單純的糖尿病或高血壓的2倍[1]。高血壓患者中糖尿病患病率約為37.2%[2]。而在門診就診的2型糖尿病患者中大概有30%伴有已確診的高血壓[3]。高血壓合并糖尿病后，其血糖及血壓更加難以控制，同時，腦卒中、冠心病、心肌梗死等心腦血管疾病的發(fā)病率也隨之上升，甚至死亡的風險也將增加7.2倍[1]。由此可見，高血壓合并糖尿病嚴重威脅著人們的健康，同時，也給治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

1 高血壓與糖尿病的關系

高血壓與糖尿病發(fā)病的先后尚無定論，多數(shù)學者認為高血糖導致高血壓，結合多篇權威文獻報道分析主要原因。(1)自主神經功能出現(xiàn)異常，可導致患者夜間心率加快但血壓水平卻未出現(xiàn)明顯下降，提示24 h血壓調節(jié)功能異常。(2)水鈉潴留：高血糖可導致腎臟系統(tǒng)的損傷及高胰島素血癥的存在，二者共同促進水鈉重吸收，導致水鈉潴留。(3)高血糖癥狀刺激氧化應激的激活，導致超氧陰離子數(shù)量增加，使得氧化亞氮被滅活，進而血管內皮受損，血管擴張功能降低，最終促進高血壓的發(fā)生與發(fā)展。(4)人體脂肪分布狀態(tài)密切的影響著血壓水平，糖尿病患者通常脂質代謝功能異常，導致血壓調節(jié)異常。(5)高胰島素血癥：①使細胞內鈣離子(Ca2+)、鈉離子(Na+)濃度增高，從而提高小動脈平滑肌對血管加壓物質的反應性；②導致平滑肌細胞增殖，使得動脈中層增厚，最終導致血管阻力增加；③腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，使血中兒茶酚胺等物質增加，導致血管收縮[4]；④減少血管內皮細胞前列腺素合成，從而使得內皮素的釋放增加；⑤增加血管平滑肌細胞Ca2+水平；⑥使得血管對血管緊張素Ⅱ的反應性提升。

高血壓與糖尿病發(fā)病機制和危險因素有著許多交叉之處，二者相互影響，都是代謝綜合征的組成部分，有著共同的病理基礎即胰島素抵抗，這意味著高血壓、糖尿病、血脂紊亂、胰島素抵抗之間運用非藥物干預或傳統(tǒng)藥物聯(lián)合治療或相互輔助治療對阻止代謝紊亂向心血管疾病的發(fā)展甚至對于高血壓、糖尿病的治療有著重要的意義[5]。因此，糖尿病和高血壓的治療必須血糖與血壓的控制雙管齊下。但現(xiàn)狀是，糖尿病患者血壓控制達標率并不理想。孫寧玲等[6]針對全國127家醫(yī)院高血壓專病門診采用橫斷面調查，分析納入的32 004例高血壓患者發(fā)現(xiàn)，糖尿病血壓控制達標率(<140/90 mm Hg)僅為30.0%，大約50%的患者存在不同程度的靶器官損傷。由此證明高血壓合并糖尿病導致血壓控制更加困難，靶器官的損傷也更加嚴重。因此，糖尿病患者良好的血壓控制勢在必行。

2 糖尿病合并高血壓患者血壓控制的影響因素

大量臨床研究和經驗證明，影響高血壓控制率的因素主要包括：吸煙、飲酒、運動、膳食高鹽、膳食高脂、體質量指數(shù)(BMI)、超重、肥胖、睡眠質量、家庭環(huán)境及服藥的依從性等[7-8]。研究顯示，血漿總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與收縮壓和舒張壓呈明顯的正相關，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平與收縮壓和舒張壓呈負相關[9]。由此可見血脂對于高血壓的進展有重要影響。國外有研究顯示，肥胖尤其是中心性肥胖、高三酰甘油(TG)與糖尿病合并高血壓密切相關(P<0.001)，提示肥胖是糖尿病合并高血壓的重要危險因素[10]。肥胖可以導致糖尿病、高血壓、高血脂及高胰島素血癥，高血脂和高血糖本身可以促進動脈粥樣硬化的形成，進而促進高血壓的發(fā)生、發(fā)展，而高胰島素血癥也可進一步升高血壓，形成惡性循環(huán)。因此，著重于減肥的強化生活干預及低鹽低脂飲食對糖尿病合并高血壓患者的血壓控制有一定的益處，同時，降糖藥物如果可以減輕體質量、調整血脂、降低BMI，改善胰島素抵抗，也將對此類患者獲益。

2.1減輕體質量對糖尿病合并高血壓患者血壓的影響 腰圍是衡量腹部肥胖的重要指標，反映了腹部脂肪堆積程度，也間接反映了代謝情況，因此，用腰圍衡量是否肥胖似乎更加貼切。吳蕾等[11]對北京市萬壽路地區(qū)2 035人進行的橫斷面調查分析，結果提示腰圍增加(中心性肥胖)可提高高血壓患病風險，降低高血壓控制率。同樣，在NIU等[12]的研究中也提示無論男性還是女性，中心性肥胖的發(fā)展都顯著影響著高血壓的進一步發(fā)展。因此，腰圍也是影響高血壓控制率的因素，良好地控制腰圍進而控制體重有利于血壓的控制。在NETER等[13]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，體質量下降超過5 kg的患者與體質量稍微下降的患者相比，血壓下降更加明顯，分別為收縮壓下降6.63 mm Hg(95%CI：8.43～4.82)和2.70 mm Hg(95%CI：4.59～0.81)，以及舒張壓下降5.12 mm Hg(95%CI：6.48～3.75)和2.01 mm Hg(95%CI：3.47～0.54)，提示體質量減輕對于糖尿病合并高血壓的防治具有重要意義。運動不僅可以減輕體質量，更有研究表明，如果在高強度運動中配合6 s至4 min的休息或者低強度運動，并且堅持這種高強度間歇性訓練(HIIT)，可以降低高血壓患者的血壓，同時規(guī)律的有氧運動也有此作用，并且HIIT對于內分泌功能和胰島素抵抗的恢復也有益處[14]。這就提示高強度的運動或者有氧運動對于糖尿病合并高血壓患者不僅直接有減輕體質量的作用，還可以通過減輕體質量改善胰島素抵抗，調節(jié)內分泌功能，間接降低血壓、血糖。但對于老年患者，要想實現(xiàn)高強度鍛煉或有氧運動幾乎不可能，故這種運動干預的治療方法更加適合中青年患者。

2.2傳統(tǒng)降糖藥物對血壓控制的作用 目前廣泛運用于糖尿病患者的傳統(tǒng)降糖藥除了雙胍類和α-糖苷酶抑制劑，其余的降糖藥均有增加體質量的作用。那是否意味著糖尿病合并高血壓患者使用雙胍類或者α-糖苷酶抑制劑可以更加有效地控制血壓呢？

趙林雙等[15]為觀察二甲雙胍對高血壓合并2型糖尿病患者的降壓作用，將129例高血壓合并2型糖尿病患者分為治療組和對照組，兩組均使用相同的常規(guī)降壓藥的同時，治療組加用二甲雙胍，發(fā)現(xiàn)治療2周后血壓明顯下降，4周后血壓降至正常，6周后血壓基本穩(wěn)定在正常水平，并且二甲雙胍具有不同程度的降低TG、TC、LDL的作用，同時可以升高血漿HDL水平。在李福平[16]的病例對照研究中，將104例2型糖尿病合并輕、中度高血壓患者隨機均分在治療組和對照組中，治療組給予依拉普利和二甲雙胍，對照組給予依拉普利，8周后觀察其血壓變化，發(fā)現(xiàn)對照組血壓平均下降(6.04±2.4)/(3.5±1.6)mm Hg，治療組血壓平均下降(24.4±11.2)/(14.6±5.8)mm Hg，明顯高于對照組，提示二甲雙胍具有顯著的降壓或協(xié)助降壓作用。對于二甲雙胍的這種降壓調脂作用，國內相關研究也得出了相似的結論[17]。而在JI等[18]的研究將371例入組患者根據BMI分為正常體質量組、超重組和肥胖組，給予二甲雙胍治療16周后，發(fā)現(xiàn)在3組患者TC水平都有不同程度的降低(P=0.031)，體質量正常組TC水平降低幅度最大(0.39 mmol/L),同時LDL也有相同的下降趨勢，但3組間無明顯差異；且體質量正常組、超重組、肥胖組患者腰圍均有下降，但無明顯差異。分析其降壓作用：(1)二甲雙胍為胰島素增敏劑，可以有效地增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，降低血漿胰島素水平，從而在降低血糖的同時實現(xiàn)降壓；(2)二甲雙胍治療糖尿病不增加體質量，并有使體質量下降的趨勢，同時具有調脂的作用，降低血漿脂肪酸、TG和LDL-C水平，進而降低血壓。目前胰島素抵抗導致血壓升高的機制尚不明確，二甲雙胍降壓的基礎之一為改善胰島素抵抗，但現(xiàn)有的臨床試驗納入樣本量都較小，故二甲雙胍是否真的對控制血壓有顯著作用，仍需要大量臨床試驗證實。

一項研究最終納入包括中國在內的21個國家、城市和民族的62 905例患者，預先給予阿卡波糖，隨訪0.1～108.9周，在隨訪第3個月時平均體質量減輕(1.45±3.24%，n=43 510，基線體質量為73.4 kg)，隨訪結束時平均體質量減輕(1.40±3.28%，n=54 760，基線體質量為73.6 kg)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1)，提示阿卡波糖具有明顯降低體質量的作用，并且研究還提示該作用不依賴于血糖控制狀態(tài)，而是與基線體質量水平有關[超重：-1.33±2.98%，n=13 498，基線水平71.6 kg；肥胖：-1.98±3.40%，n=20 216，基線水平81.3 kg[19]。在ZHOU等[20]進行的多中心、前瞻性隨機對照研究中，將85例試驗前至少3個月未接受降糖藥物治療的患者分為兩組，分別給予那格列奈(44例)和阿卡波糖(41例)治療，兩周后測量其血脂水平，發(fā)現(xiàn)無論那格列奈組還是阿卡波糖組，其空腹TG水平明顯降低(P<0.001)，阿卡波糖組降低程度更大[基線水平vs.治療后水平：(1.81±0.76)vs.(1.42±0.63) mmol/L；Δ=(-0.38±0.51)mmol/L,P<0.001]；同時，阿卡波糖組餐后TG水平明顯降低，無論在餐后30 min[Δ=(-0.34±0.46) mmol/L,P<0.001]，還是餐后2 h[Δ=(-0.37±0.72)mmol/L，P=0.002]，提示阿卡波糖可以明顯降低血漿TG水平，對于調節(jié)血脂紊亂有一定的作用。國外相關研究也得出了相似的結論，同時提示阿卡波糖有輕度降低體質量的作用[21-22]。由此推斷阿卡波糖對血壓下降具有間接影響。并且在一項納入644 792例患者隨訪7年的全國范圍內研究發(fā)現(xiàn)，有109 139例(16.9%)患者服用了阿卡波糖，其中有5 081例(4.7%)出現(xiàn)心血管事件,而未服用阿卡波糖的患者中有33 202例(6.2%)發(fā)生心血管事件,提示服用阿卡波糖有降低心血管事件發(fā)生風險的作用(P<0.001)[23]。因此，理論上阿卡波糖有利于糖尿病合并高血壓患者的血壓控制，并且對于心血管疾病的發(fā)生也有保護性的作用，但仍需大量大規(guī)模臨床試驗證實相關效果。

在PAUL等[24]的研究中發(fā)現(xiàn)，正常體質量的患者使用胰島素治療6～24個月，體質量增加2～4 kg，并且體質量正常組和超重組平均體質量增加水平高于肥胖組，提示胰島素的使用不僅增加體質量，且體質量增加程度與基礎體質量值呈負相關。之前也有研究表明，胰島素的長期運用可引起體質量增加[25-27]。此為高胰島素血癥的表現(xiàn)，而高胰島素血癥又會導致血壓升高，同時肥胖也對血壓控制不利。因此，雖然胰島素對于血糖控制有肯定的效果，但胰島素的使用對于糖尿病合并高血壓患者血壓的控制不利。國外一項回顧性隊列研究中分別納入27 965例使用口服降糖藥的2型糖尿病患者(隊列1)和20 005例使用胰島素為基礎治療的2型糖尿病患者(隊列2)，分別隨訪4.5、5.2年后，發(fā)現(xiàn)隊列2(2 834例死亡)與隊列1(2 035例死亡)全因死亡率風險比為1.49(95%CI：1.39～1.59),其大血管病變風險比為1.31(95%CI：1.22～1.42)，提示胰島素治療導致心血管事件的發(fā)生率及全因死亡率明顯增加[28]。并且，在STOEKENBROEK等[29]的病例對照研究中還發(fā)現(xiàn)，在調整了性別、開始使用胰島素的年齡、心血管病病史、糖化血紅蛋白水平、血脂水平等重要影響因素之后，發(fā)現(xiàn)高劑量胰島素水平(53.0 U/d)和中等劑量胰島素水平(24.3～52.9 U/d)與低劑量胰島素水平(24.2 U/d)之間的比值比為3.00(95%CI：1.70～5.28)和2.03(95%CI：1.17～3.52)，提示胰島素使用不僅可增加心血管事件發(fā)病風險，而且其使用劑量與繼發(fā)心血管事件呈正相關。因此，對于糖尿病合并高血壓患者，胰島素也許并不是好的降糖藥選擇，它在降血糖的同時不僅不利于血壓的控制，甚至會導致心血管事件的發(fā)生與發(fā)展。

3 小 結

總之，糖尿病合并高血壓嚴重危害著人類的健康，但高血壓和糖尿病又不能孤立地看待，任何可以控制血壓、降低血糖、調脂、改善胰島素抵抗的措施對于高血壓合并糖尿病的治療都起著顯著的作用。減輕體質量可以有效地控制血壓，因此良好的生活方式、適當?shù)倪\動、減肥，對于糖尿病合并高血壓患者的血壓、血糖控制有重大的意義。另外，雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑等降糖藥可以有效地控制血糖，調節(jié)脂代謝紊亂，甚至可以減輕體質量，對心血管疾病的發(fā)生無促進作用，其對于糖尿病合并高血壓患者的血壓控制理論上也是具有顯著影響的。但胰島素一方面會增加體質量，另一方面會導致心血管事件發(fā)生率和病死率增加，因此對于糖尿病合并高血壓患者，在選擇降糖藥物時，胰島素并不是一個好的選擇。如果降糖藥在降低血糖的同時，也能夠直接控制血壓或者對于血壓控制有協(xié)同作用，并且不增加心血管事件的發(fā)生甚至有保護性作用，那對于糖尿病合并高血壓患者的治療將帶來巨大的利益及便利，這可能成為糖尿病合并高血壓治療的新方向。

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