李鐵蓮 楊 蕾 謝 玲 陳泓羽

肝細胞癌的治療手段包括外科手術(shù)治療、化療、放射治療、介入治療、射頻消融和分子靶向治療等，其中手術(shù)治療是目前為止最為有效的治療肝細胞癌的方法[1-4]。然而，有數(shù)據(jù)顯示，我國早期肝癌的發(fā)現(xiàn)率較低，在患者確診肝細胞癌之時常處于中晚期，且僅有15%的患者經(jīng)手術(shù)治療后能獲得最佳療效[5]。晚期肝細胞癌的患者常因腫瘤發(fā)現(xiàn)晚而不能通過手術(shù)治療達到理想療效。

腫瘤的放射性粒子植入治療是一項較新的肝癌內(nèi)放射治療技術(shù)，其輻射距離短，既可保證對腫瘤局部的放射治療，又可以避免對周圍組織的過度放射性損傷。肝細胞癌對射線的敏感程度較高，射線和(或)射線＞10 Gy，放射性粒子植入治療已被逐漸應(yīng)用于肝細胞癌治療，并得到認可，推動了肝細胞癌治療的發(fā)展[6]。本研究對32例晚期肝細胞癌且接受肝動脈栓塞化療的患者進行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺碘125(125I)粒子植入術(shù)，并評價其治療晚期肝細胞癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2014年1月至2017年1月就診于攀枝花市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的32例晚期肝細胞癌患者，按照隨機數(shù)表法，將患者分為治療組和對照組，每組16例。治療組中男性13例，女性3例；年齡39～72歲，平均年齡49.4歲；病程1～8個月。對照組中男性12例，女性4例；年齡45～70歲，平均年齡50.8歲；病程1～7個月。兩組患者一般資料相比無差異，具有可比性。所有患者均由其委托代理人或患者本人簽署治療知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準備案。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①年齡＞18歲；②經(jīng)?？漆t(yī)生確診為肝細胞癌，有CT或MRI、病理組織學(xué)活檢證據(jù)；③由?？漆t(yī)師確認臨床巴塞羅那診所肝癌(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期為C期以上；④肝功能Child分級A級或B級，白細胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥90 g/L；⑤患者經(jīng)肝膽外科醫(yī)師評價后，無手術(shù)治療指征；⑥患者接受經(jīng)肝動脈栓塞化療。

(2)排除標準：①有嚴重心功能、腎功能衰竭；②肝功能分級為Child分級C級；③存在肝外轉(zhuǎn)移證據(jù)；④不能配合CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺125I粒子植入術(shù)治療。

1.3 儀器設(shè)備與藥物

治療所用設(shè)備為放射性粒子計算機治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system，TPS)，軟件版本號FTTPS2006.00(北京飛天兆業(yè)公司)；TOSHIBA Aquilion 16 TSX-101A型螺旋CT機(日本東芝公司)；Siemens Artis zee II型平板數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)設(shè)備(德國西門子公司)?；熕幬餅檫寥岜刃?深圳藥業(yè)有限公司)；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)；6711型125I粒子(成都云克藥業(yè)有限公司)。

1.4 治療方法

(1)經(jīng)肝動脈栓塞化療。所有患者均接受經(jīng)肝動脈栓塞化療，化療次數(shù)由專科醫(yī)師根據(jù)患者病情決定。經(jīng)肝動脈栓塞所用化療藥物為吡柔比星(20～40 mg)、順鉑(40～60 mg)和碘化油(5～25 ml)，具體劑量根據(jù)病灶血供、病灶大小及患者一般情況決定。

(2)125I粒子治療方法。在行第1次肝動脈栓塞化療治療2周后行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺125I粒子植入術(shù)。術(shù)前行上腹部CT平掃。將患者的CT圖像輸入TPS，行三維重建，由手術(shù)醫(yī)師確定腫瘤大小，確定靶區(qū)和放射治療劑量，計算所需粒子數(shù)目及分布，優(yōu)化劑量分布曲線，繪制圖標報告。治療前使用芬太尼透皮貼劑外用止痛，禁食6～8 h，術(shù)前30 min給予苯巴比妥鈉注射液0.1 g肌肉注射，阿托品注射液0.5 mg肌肉注射?；颊呷∑脚P位或俯臥位，在CT的引導(dǎo)下，進行125I粒子植入治療。局部穿刺點常規(guī)消毒，以2%利多卡因局部浸潤麻醉；使用18 G植入針穿刺，穿刺針到位后拔出針芯，確認無膽汁、回抽無血液時裝上粒子植入槍，以TPS治療計劃為根據(jù)，使用粒子槍以1.0～1.5 cm為間距、后退式植入125I粒子，粒子平均能量為27.4～35.5 keV，半衰期為59.6 d，半價層為0.025 mm Pb，組織穿透1.7 cm。手術(shù)過程中同時給予常規(guī)止血和對癥治療，術(shù)后1個月以后繼續(xù)行第2次肝動脈栓塞化療。

1.5 125I植入術(shù)術(shù)前及術(shù)后療效評價指標

(1)125I植入術(shù)術(shù)前評價。治療組患者在行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺125I粒子植入術(shù)前，均行上腹部增強CT來評價患者腫瘤大小并記錄。

(2)125I植入術(shù)術(shù)后評價。①治療組患者每2個月復(fù)查胸腹部X射線平片，明確粒子位置；入組3個月后對所有患者進行評價，完善影像學(xué)檢查(上腹部CT增強或MRI)，測量并記錄數(shù)據(jù)；②患者并發(fā)癥的評價，治療及隨訪過程中均定期復(fù)查患者血常規(guī)、肝功能及肝臟B超，記錄患者發(fā)熱、惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、肝功能受損以及肝周積液情況。

(3)治療效果評價。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)對腫瘤的評價標準，以影像學(xué)上互相垂直的2個最大直徑為基準，使用2個最大直徑的乘積。評價標準為：①完全緩解(complete response，CR)，腫瘤完全消失，影像學(xué)上未能顯示出腫瘤，或治療組患者在影像學(xué)上僅能看到金屬粒子；②部分緩解(partial response，PR)，指腫瘤縮小，2個最大直徑的乘積比基線水平減小了50%以上；③無變化(no change，NC)，腫瘤無變化，2個最大直徑的乘積比基線水平減小了50%以下，或2個最大直徑的乘積比基線水平增大了25%以下；④進展(progressive disease，PD)，腫瘤進展，2個最大直徑的乘積比基線水平增大了25%以上，或出現(xiàn)了新的病灶；⑤有效率，以完全緩解、部分緩解例數(shù)占每組數(shù)目的百分比計算：有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較使用x2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差(x-±s)表示，兩組間比較使用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 治療3個月后兩組患者療效比較[例(%)]

2 結(jié)果

2.1 125I粒子植入情況

治療組在行肝動脈栓塞化療的基礎(chǔ)上行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺125I粒子植入術(shù)，植入125I粒子15～40枚，平均植入24枚，手術(shù)成功率為100%(16/16)。術(shù)后3個月常規(guī)復(fù)查提示125I粒子均無移位或丟失，術(shù)后8個月復(fù)查，腹部CT提示原占位變小，患者耐受性良好。術(shù)中、術(shù)后無急性肝功能衰竭及大出血等嚴重并發(fā)癥(如圖1所示)。

圖1 肝細胞癌患者125I粒子植入前后CT圖像

2.2 治療效果比較

治療3個月后，治療組治療有效病例共12例(占75%)，其中完全緩解7例，部分緩解5例；對照組治療有效病例共5例(占31.25%)，其中完全緩解2例，部分緩解3例；治療組的治療有效率高于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=8.981，P＜0.05)，見表1。

2.3 并發(fā)癥情況

在治療組中，患者術(shù)后出現(xiàn)不同程度的穿刺點疼痛，使用止痛藥物治療后可緩解，無劇烈疼痛發(fā)生。其中有3例患者在術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，持續(xù)2～5 d后體溫恢復(fù)正常，4例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐及腹瀉，對癥處理后可緩解。對照組和治療組患者的不良反應(yīng)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=0.59，P＞0.05)。

3 討論

肝細胞癌是肝癌的一種，是臨床上較為常見的惡性腫瘤。肝細胞癌的早起病變較隱匿，一般不引起明確的臨床癥狀，患者常在癥狀嚴重時就診，但多數(shù)已喪失手術(shù)機會[7]。因此，雖然外科手術(shù)可有效治療肝細胞癌，但臨床上仍然需要有效的非手術(shù)治療方法來提高肝細胞癌患者的生存質(zhì)量及近、遠期生存率。

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)和介入學(xué)技術(shù)的逐步發(fā)展，125I粒子植入術(shù)已逐漸成為治療肝癌的一種重要手段。125I粒子植入術(shù)創(chuàng)口小、操作簡單且療效較好，已逐漸在臨床上推廣[8]。本研究評價了CT引導(dǎo)下125I粒子植入術(shù)對晚期肝細胞癌的療效，結(jié)果提示，治療組的治療有效率顯著高于對照組。兩組之間不良反應(yīng)無明顯差異。

125I粒子是一種由人工合成的放射性同位素，其能量低，半衰期為59.6 d，釋放能量為27.4～31.5 keV的X射線和35.5 keV的射線，該射線可使腫瘤細胞DNA雙聯(lián)及蛋白質(zhì)化學(xué)鍵斷裂，引起腫瘤細胞的凋亡，同時作用于細胞內(nèi)外的水分子而生成氧化自由基，對腫瘤細胞進行氧化損傷，阻止腫瘤細胞的生長代謝而誘導(dǎo)凋亡[9-14]。腫瘤細胞生長分裂較正常細胞快，因此射線可以選擇性地殺傷腫瘤細胞，而達到臨床治療目的。在125I粒子植入術(shù)中，125I粒子經(jīng)植入器植入腫瘤部位，持續(xù)不斷地釋放射線，殺傷腫瘤細胞。125I粒子植入術(shù)可由B超引導(dǎo)植入，也可由CT引導(dǎo)植入，本研究中使用了CT引導(dǎo)下的125I粒子植入術(shù)。CT相比于B超頗有優(yōu)勢，其顯示周圍組織和器官比B超更為清楚，操作過程中可避開重要的血管和膽管，避免并發(fā)癥。

經(jīng)皮穿刺125I粒子植入與經(jīng)肝動脈栓塞化療的適應(yīng)癥類似，且粒子植入術(shù)對缺乏血供的腫瘤有良好的療效，而缺乏血供的腫瘤往往不能通過介入栓塞化療而達到良好的療效，此時則體現(xiàn)出125I粒子植入術(shù)的優(yōu)勢。與常規(guī)放射治療相比，125I粒子植入術(shù)較少引起放射性肝炎，因肝臟對射線的耐受程度低于肝臟腫瘤，所以125I粒子植入術(shù)比常規(guī)放射治療更適用于治療肝癌[15]。有研究表明，在125I粒子植入術(shù)前的化療可減少腫瘤的血供，所以在本研究中，為了減少術(shù)中出血、最大程度地使患者獲益，選擇在患者行經(jīng)肝動脈栓塞化療2周后行125I粒子植入術(shù)[16]。

本研究中，所有的患者均接受經(jīng)肝動脈栓塞化療，選擇性接受125I粒子植入術(shù)，而并未直接將125I粒子植入術(shù)單純的應(yīng)用于晚期肝癌患者或直接將125I粒子植入術(shù)與姑息治療或放棄治療的患者相比較，如此設(shè)置研究方法的出發(fā)點是為了最大程度地保障患者的生存率和生命質(zhì)量。已有學(xué)者報道，經(jīng)肝動脈栓塞化療后再給予患者125I粒子植入術(shù)可有效提高療效和遠期生存率[17-19]。

有研究表明，經(jīng)肝動脈栓塞化療聯(lián)合125I粒子植入術(shù)并未增加患者并發(fā)癥的風(fēng)險[20-22]。在本研究中，治療組和對照組相比，并發(fā)癥無顯著差異，同樣提示125I粒子植入術(shù)并不會增加患者的并發(fā)癥風(fēng)險。因此，在后續(xù)研究及臨床操作中，可根據(jù)患者的情況和意愿，給予患者經(jīng)CT引導(dǎo)下125I粒子植入術(shù)，借此提高臨床療效和患者的生存率。

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