杜馨雨

(中國(guó)刑事警察學(xué)院 法醫(yī)系，遼寧 沈陽(yáng) 110854)

1 藥理作用

納洛酮為阿片受體特異拮抗劑，親脂性強(qiáng)，約為嗎啡的30倍?？诜?jīng)胃腸道吸收，但首關(guān)效應(yīng)明顯，作用強(qiáng)度遠(yuǎn)小于靜脈注射。此藥易透過(guò)血腦屏障，代謝快，小劑量的靜注能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡作用，靜注1～3min就能消除呼吸抑制，增加呼吸頻率，但維持時(shí)間較短[1]。納洛酮主要在肝內(nèi)代謝，代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合后隨尿液排出。

研究證實(shí)，阿片受體廣泛存在于腦內(nèi)、胃腸及輸精管處，且有多種亞型，目前比較清楚的有μ、κ、δ三種。分布在腦內(nèi)的阿片受體主要位于丘腦內(nèi)側(cè)，腦室，導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)，腦干，邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核處，而且腦內(nèi)有與阿片受體分不一致的內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)(內(nèi)啡肽，強(qiáng)啡肽，腦啡肽)，能與阿片受體特異性結(jié)合。

不論內(nèi)源性或外源性阿片物質(zhì)，當(dāng)它們與腦內(nèi)不同部位阿片受體結(jié)合后，就會(huì)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。與痛覺(jué)神經(jīng)末梢阿片受體結(jié)合，能抑制神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)或乙酰膽堿而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用；與呼吸中樞阿片受體結(jié)合，會(huì)降低呼吸中樞對(duì)CO2反應(yīng)性，抑制呼吸中樞；與延腦孤束核阿片受體結(jié)合，會(huì)抑制咳嗽中樞，起到鎮(zhèn)咳作用，并能使中樞交感張力降低，外周血管擴(kuò)張，血壓下降；與胃腸道阿片受體結(jié)合，可使胃排空延長(zhǎng)，腸蠕動(dòng)減慢，引起便秘等。阿片樣物質(zhì)還可使膽管輸尿管支氣管平滑肌痙攣，誘發(fā)膽絞痛腎絞痛或支氣管哮喘，急性呼吸窘迫綜合征等。

2 臨床應(yīng)用及作用機(jī)制

2.1 在急性中毒中的應(yīng)用

2.1.1 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒所致的呼吸衰竭

韓學(xué)毅[2]報(bào)道了納洛酮搶救重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的臨床效果，選取47例重度有機(jī)磷中毒患者，對(duì)照組采用用阿托品進(jìn)行搶救，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，給予納洛酮靜脈注射。結(jié)果觀察組阿托品平均用量，膽堿酯酶平均恢復(fù)活性時(shí)間，平均住院時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對(duì)照組,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒是由于有機(jī)磷毒物在體內(nèi)與膽堿酯酶迅速結(jié)合，使膽堿酯酶失活，膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的大量積聚造成神經(jīng)功能?chē)?yán)重紊亂，產(chǎn)生毒蕈堿樣癥狀，煙堿樣癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀，尤其是呼吸功能障礙。在應(yīng)激狀態(tài)下，下丘腦釋放出β內(nèi)啡肽，引起神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等重要臟器功能障礙[3]。而納洛酮作為阿片受體拮抗劑，能有效拮抗β內(nèi)啡肽對(duì)機(jī)體的不利影響，取得良好的治療的效果。

2.1.2 一氧化碳中毒

王海濤等[4]研究發(fā)現(xiàn)納洛酮在一氧化碳中毒搶救中的臨床價(jià)值與效果確切，可縮短蘇醒時(shí)間和住院時(shí)間，減少后遺癥，改善預(yù)后，值得推廣。由于一氧化碳中毒主要表現(xiàn)為缺氧癥狀，β-內(nèi)啡肽釋放增加導(dǎo)致中樞抑制,而納洛酮的拮抗作用可以迅速逆轉(zhuǎn)這種抑制作用。除此之外，納洛酮還能有效改善神經(jīng)細(xì)胞三磷酸腺苷代謝，發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞作用，清除自由基，減輕腦水腫，預(yù)防缺血再灌注的發(fā)生。

2.1.3 急性乙醇中毒

周彥真[5]等人報(bào)道了納洛酮在急性重度酒精中毒患者中應(yīng)用的臨床效果，研究結(jié)果表明，相比于用醒腦靜常規(guī)治療的對(duì)照組，觀察組在醒腦靜基礎(chǔ)上給予納洛酮的臨床治療效果更好，中毒癥狀消失較快，安全性高，推薦臨床廣泛應(yīng)用。

酒精對(duì)大腦及中樞系統(tǒng)影響主要與酒精對(duì)谷氨酸受體及其相神經(jīng)功能抑制作用有關(guān)，酒精可影響腦局部血流，出現(xiàn)微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致意識(shí)障礙。普遍認(rèn)為納洛酮可競(jìng)爭(zhēng)性與嗎啡受體結(jié)合，逆轉(zhuǎn)阿片樣物質(zhì)作用，阻斷病理反應(yīng)，從而保護(hù)神經(jīng)，防止與逆轉(zhuǎn)酒精中毒，提高血流量，增加腦灌注。劉俊峰[6]報(bào)道了納洛酮聯(lián)合醒腦靜搶救急性重度酒精中毒效果，研究結(jié)果顯示采用醒腦靜聯(lián)合納洛酮治療的聯(lián)合組，療效優(yōu)于納洛酮組，提示聯(lián)合治療促醒效果更優(yōu)，有助于及時(shí)解除酒精對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害作用，但并不能有效減輕肝腎損傷。

2.1.4 急性催眠鎮(zhèn)靜藥物中毒

急性催眠鎮(zhèn)靜藥物中毒時(shí)，體內(nèi)β-內(nèi)啡肽含量顯著增加，造成中樞性呼吸抑制等癥狀。而納洛酮作為阿片類(lèi)受體拮抗劑，能夠有效地抑制β-內(nèi)啡肽效應(yīng)和中樞性呼吸抑制癥狀,興奮循環(huán)與呼吸系統(tǒng)，增加心輸出量，改善呼吸。姜婷婷[7]的報(bào)道研究了急性催眠鎮(zhèn)靜藥物中毒應(yīng)用納洛酮急救的臨床效果，研究結(jié)果表明，例行常規(guī)治療的對(duì)照組治療總有效率明顯低于使用常規(guī)治療并輔以納洛酮治療的對(duì)照組，且清醒、呼吸恢復(fù)、血壓恢復(fù)、治愈、住院的時(shí)間均比觀察組長(zhǎng)(P<0.05)。提示納洛酮能有效加快急性催眠鎮(zhèn)靜藥物中毒患者的癥狀、體征恢復(fù)，提高臨床療效。

2.1.5 海洛因中毒

納洛酮為嗎啡受體特異性拮抗藥，能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡的作用，研究表明納洛酮能快速逆轉(zhuǎn)海洛因中毒導(dǎo)致的呼吸抑制，恢復(fù)患者的正常呼吸[8]。陳志雄等[9]報(bào)道了納洛酮治療急性海洛因中毒的臨床療效觀察，該研究應(yīng)用納洛酮搶救22例急性海洛因中毒，成功 21 例，搶救成功率高達(dá)95.4%。

2.2 兒科疾病中的應(yīng)用

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，納洛酮在治療新生兒肺炎、新生兒缺氧缺血性腦病、新生兒窒息、新生兒呼吸衰竭、暴發(fā)性流行性腦脊髓膜炎、乙型腦炎等方面具有顯著效果。許健[10]研究報(bào)道了納洛酮治療新生兒肺炎的臨床療效，研究結(jié)果表明納洛酮對(duì)于治療新生兒肺炎的療效顯著，輔以納洛酮治療的患兒濕啰音消失時(shí)間、癥狀緩解時(shí)間以及住院時(shí)間均比較短，認(rèn)為可以作為臨床治療新生兒肺炎的可選方法。

也有研究表明，缺氧缺血性腦病患兒血漿及腦脊液中的β-內(nèi)啡肽含量明顯升高[11]，可致心肺功能障礙，包括呼吸抑制、換氣不足、高碳酸血癥和窒息等。而納洛酮能夠降低血漿β-內(nèi)啡肽水平，增加腦血流量和灌注壓，從而減輕腦水腫。同時(shí)，納洛酮可與大腦的阿片受體結(jié)合,解除β-內(nèi)啡肽對(duì)呼吸、血管的抑制作用，改善呼吸衰竭，增加腦供氧。李紅旗[12]研究報(bào)道了納洛酮干預(yù)治療缺氧缺血性腦病新生兒的臨床效果，結(jié)果顯示納洛酮可改善缺氧缺血性腦病新生兒的預(yù)后，值得推廣應(yīng)用。

黃青等[13]研究報(bào)道了低劑量納洛酮治療新生兒窒息的臨床療效，研究結(jié)果表明，此方法對(duì)治療新生兒窒息的臨床療效確切，有利于患兒神經(jīng)功能的恢復(fù)，且隨著納洛酮使用濃度的增加，其治療效果更好。章卓瑩[14]研究報(bào)道關(guān)于納洛酮治療新生兒窒息的臨床療效，結(jié)果顯示臨床療效明顯，臨床癥狀消失時(shí)間快，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。

2.3 慢阻肺并發(fā)呼衰中的應(yīng)用

當(dāng)機(jī)體處于嚴(yán)重缺氧狀態(tài)時(shí)應(yīng)激水平隨之相應(yīng)增高，在接受應(yīng)激刺激時(shí)，垂體前葉的生物活性會(huì)被顯著激活，β-內(nèi)啡肽分泌顯著增加，這些物質(zhì)可與下丘腦部位受體結(jié)合，造成呼吸抑制甚至呼衰。而納洛酮可阻斷內(nèi)源肽與受體結(jié)合的過(guò)程，改善患者的二氧化碳分壓以及動(dòng)脈氧分壓，緩解呼吸抑制乃至呼衰現(xiàn)象。張亮宇[15]研究報(bào)道了納洛酮治療慢阻肺合并呼吸衰竭的臨床療效，結(jié)果顯示納洛酮能有效改善患者的肺功能和呼吸功能，且安全性強(qiáng)，值得臨床廣泛推廣。

2.4 缺血性腦卒中的應(yīng)用

王燕[16]研究報(bào)道了急性腦梗死患者中使用納洛酮治療的臨床效果，結(jié)果顯示臨床效果顯著，使用納洛酮治療的神經(jīng)功能損傷得到有效改善，提高了患者的生活質(zhì)量和有效治療率，臨床上效果較為顯著。急性腦梗死時(shí)下丘體釋放的β-內(nèi)啡肽顯著增多，它通過(guò)抑制感覺(jué)神經(jīng)傳入與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳出，加重腦部細(xì)胞缺血及水腫情況，破壞神經(jīng)元活力。納洛酮可以通過(guò)阻斷下丘腦釋放阿片性物質(zhì)，以減輕其對(duì)腦細(xì)胞的毒性，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)功能的恢復(fù)。

2.5 治療心衰中的應(yīng)用

馮少丹等[17]報(bào)道了納洛酮注射液治療急性左心衰竭的臨床研究，研究結(jié)果顯示，納洛酮能明顯抑制β-內(nèi)啡肽的水平，從而減輕心肌損傷程度，改善心臟功能，在臨床使用療效顯著，安全性較好，值得推廣。

2.6 心臟驟停急救中的應(yīng)用

心臟驟停后機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，β-內(nèi)啡肽釋放增加抑制了前列腺素及兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的釋放，致使大量氧自由基的釋放，心肌肌力減弱延緩了房室傳導(dǎo)，心輸出量和血壓顯著下降，心肺腦回血量明顯下降，造成腦水腫等神經(jīng)功能性損傷。納洛酮作為β-內(nèi)啡肽的拮抗劑，可以透過(guò)血腦屏障與受體迅速結(jié)合，解除呼吸中樞的抑制，恢復(fù)兒茶酚胺等物質(zhì)的釋放，興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)機(jī)體復(fù)蘇。凡華等研究報(bào)道了納洛酮對(duì)心臟驟停急救的臨床療效分析，結(jié)果顯示納洛酮作為一種安全有效的輔助性藥物，能夠有效提高腦復(fù)蘇成功率和48 h存活率，加速呼吸及意識(shí)恢復(fù)，臨床效果顯著。

2.7 治療急性水腫型胰腺炎

納洛酮能特異性的增加胰腺血流量，穩(wěn)定胰腺細(xì)胞溶酶體膜，從而在早期阻斷胰酶的激活和自身消化作用，阻止水腫性胰腺炎發(fā)展為壞死性胰腺炎。羅爵云等[18]報(bào)道了使用納洛酮治療急性水腫型胰腺炎的療效分析，研究結(jié)果表明療效顯著，值得推廣使用。

2.8 其他

臨床上與內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)異常釋放有關(guān)的多種疾病均可使用納洛酮治療,除此之外還可應(yīng)用于治療眩暈、耳鳴、中風(fēng)、乙型腦炎等,已有試驗(yàn)證實(shí)納洛酮治療突發(fā)性耳聾的療效和安全性[19]。

3 總結(jié)

綜上所述，納洛酮作為阿片類(lèi)受體拮抗劑，能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷內(nèi)源性阿片肽，但是阿片肽及其受體作用機(jī)制復(fù)雜，許多機(jī)制還在研究之中，隨著對(duì)其藥理研究的不斷深入，納洛酮的臨床新用途將越來(lái)越廣泛。然而，在臨床實(shí)踐中還應(yīng)根據(jù)具體情況靈活應(yīng)用，熟知其不良反應(yīng)，如有可能出現(xiàn)血壓升高、心律失常 、肺水腫、惡心嘔吐等。