王擁軍

女兒推薦我看一本書，書名很長——《費(fèi)馬大定理——一個(gè)困惑了世間智者358年的謎》（圖1）。春節(jié)假期，書看完了，感受頗多。

這本書講述了數(shù)學(xué)界非常著名的費(fèi)馬大定理的前世今生，系統(tǒng)地回顧了漫漫300多年間，來自世界各國的癡迷于數(shù)學(xué)的智者對于證明費(fèi)馬大定理的執(zhí)著追求。

費(fèi)馬大定理，一個(gè)抽象的、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、晦澀難懂的數(shù)學(xué)話題，但是伴隨著它的誕生、成為著名的猜想，一直到被求證，整個(gè)過程卻有著很多傳奇故事。

費(fèi)馬大定理是由法國人費(fèi)馬（圖2）提出的，有趣的是這個(gè)提出了困擾數(shù)學(xué)界300多年難題的人卻是個(gè)實(shí)實(shí)在在的業(yè)余數(shù)學(xué)家。費(fèi)馬的本職是法國圖盧茲議會(huì)的議員，而且這個(gè)職位還是花錢買來的。在17世紀(jì)中葉的法國，花錢買官職并不是新鮮事，費(fèi)馬又出生在一個(gè)殷實(shí)之家，買個(gè)官職并不稀奇。但是費(fèi)馬本人的興趣是研究數(shù)學(xué)，工作之余，費(fèi)馬把所有心思都花在了數(shù)學(xué)上。

閱讀數(shù)學(xué)前輩的書籍是費(fèi)馬獲得靈感的一個(gè)重要方式。一天，費(fèi)馬在閱讀《算術(shù)》一書時(shí)，不知是無意還是有心，在書的空白處寫下了一段話：“將一個(gè)立方數(shù)分成兩個(gè)立方數(shù)之和，或一個(gè)四次冪分成兩個(gè)四次冪之和，或者一般的將一個(gè)高于二次的冪分成兩個(gè)同次冪之和，這是不可能的。關(guān)于此，我確信已發(fā)現(xiàn)了一種美妙的證法，可惜這里空白的地方太小，寫不下?！本褪沁@句話，特別是費(fèi)馬本人并沒有給出求證的方法，于是，成就了數(shù)學(xué)史上的一段傳奇。

圖1 《費(fèi)馬大定理——一個(gè)困惑了世間智者358年的謎》

圖2 法國數(shù)學(xué)家費(fèi)馬

有評(píng)論說，證明費(fèi)馬大定理的過程就是一部數(shù)學(xué)史。費(fèi)馬大定理挑戰(zhàn)人類3個(gè)世紀(jì)，多次震驚全世界，耗盡人類眾多最杰出大腦的精力，也讓千千萬萬業(yè)余者癡迷。

的確，從費(fèi)馬提出費(fèi)馬大定理，到1994年終于被求證，358年間，仿佛是一場全世界的智力競賽。盡管曾經(jīng)的獎(jiǎng)金隨著時(shí)間的流逝而縮水，不再具有吸引力，盡管對于結(jié)果沒有人知道確定會(huì)贏，但是參與者們?nèi)橥度耄∷麄冎械暮芏嗳烁F其一生，帶著巨大的遺憾離開了。然而無數(shù)次巨大的挫敗，并沒有澆滅一波又一波探索者始終不渝的探索激情！這是一個(gè)沒有現(xiàn)實(shí)功利目的的競賽，參與者們之所以參與僅僅是因?yàn)樗麄兿矚g。

圖3 Gregory W. Albers（圖片由作者提供）

喜歡的源泉是興趣，而興趣是推動(dòng)人們執(zhí)著于探索的原始動(dòng)力。

1995年，美國國家神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institutes of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究發(fā)表[1]，缺血性腦血管病治療進(jìn)入一個(gè)全新的時(shí)代，也就是再灌注治療時(shí)代。NINDS研究表明，給予發(fā)病3 h內(nèi)的患者靜脈組織型纖溶酶原激活物治療可以極大降低患者3個(gè)月的致殘率，至此，靜脈溶栓治療成為這個(gè)時(shí)代缺血性腦血管病的治療金標(biāo)準(zhǔn)。然而，狹窄的時(shí)間窗使得只有少數(shù)患者才能得到這種有效治療。能否擴(kuò)大時(shí)間窗，一直是缺血性腦血管病領(lǐng)域亟待解決的治療難題。在這場尋找正確解決方案的眾多科學(xué)家隊(duì)伍中，Gregory W. Albers（圖3）領(lǐng)導(dǎo)的斯坦福團(tuán)隊(duì)最終沖到了終點(diǎn)。

在NINDS研究發(fā)表前后，利用磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）識(shí)別核心壞死區(qū)，利用灌注影像識(shí)別低灌注區(qū)域。把灌注加權(quán)像（perfusionweighted imaging，PWI）和DWI之間的不匹配作為可挽救腦組織（半暗帶）的影像技術(shù)逐漸成熟，為再灌注治療擴(kuò)大時(shí)間窗奠定了基礎(chǔ)。斯坦福團(tuán)隊(duì)看到了這個(gè)機(jī)遇，之后開始了長達(dá)20年的不懈努力，這個(gè)漫長的征程被稱為拆彈計(jì)劃（DEFUSE）。

圖4 斯坦福卒中中心（圖片由作者提供）

2006年斯坦福團(tuán)隊(duì)公布了這個(gè)征程的第一個(gè)里程碑研究DEFUSE（Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation For Understanding Stroke Evolution）。研究團(tuán)隊(duì)在北美和歐洲選擇了74例發(fā)病3～6 h的缺血性腦血管病患者，使用磁共振PWI-DWI錯(cuò)配模型指導(dǎo)靜脈溶栓治療，發(fā)現(xiàn)存在錯(cuò)配影像的患者可以在擴(kuò)大時(shí)間窗的溶栓治療中獲益[2]。

2008年斯坦福卒中中心（圖4）開發(fā)了自動(dòng)識(shí)別半暗帶的計(jì)算機(jī)軟件，在兩個(gè)國際數(shù)據(jù)庫中證實(shí)這個(gè)軟件的應(yīng)用價(jià)值，為以后的快速識(shí)別研究建立了很好的工具，這個(gè)軟件被命名為RAPID（圖5）。

2012年，美國和澳大利亞合作發(fā)表基于RAPID軟件的動(dòng)脈內(nèi)治療的DEFUSE2。這項(xiàng)研究納入發(fā)病12 h內(nèi)的缺血性卒中患者138例，發(fā)現(xiàn)有錯(cuò)配影像存在的患者，血管內(nèi)治療有更好的臨床結(jié)局[3]。

2017年，基于錯(cuò)配影像半暗帶理論的計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）灌注影像的治療結(jié)果發(fā)表，這項(xiàng)研究被稱為CRISP（CT Perfusion to Predict Response to Recanalization in Ischemic Stroke Project）。CRISP研究是一項(xiàng)隊(duì)列研究，選擇發(fā)病18 h內(nèi)的缺血性卒中患者201例，證實(shí)對于發(fā)病18 h內(nèi)的缺血性卒中患者，只要CT灌注存在半暗帶的話，血管內(nèi)治療依然安全有效[4]。因此，亟待一項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)這個(gè)觀察性研究的結(jié)論。

2018年2月，Albers領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)終于迎來了打破時(shí)間窗血管內(nèi)治療的曙光，一項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)DEFUSE3在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表[5]。這項(xiàng)在美國38所醫(yī)院納入182例發(fā)病6～16 h的急性缺血性卒中患者，使用PWI-DWI錯(cuò)配影像，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)治療+標(biāo)準(zhǔn)治療依然優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。這個(gè)結(jié)果成為在洛杉磯召開的國際卒中大會(huì)（ISC2018）最為響亮的聲音，當(dāng)天改寫了美國急性期治療指南，打破了證據(jù)改變指南的最快紀(jì)錄。全世界缺血性腦血管病治療又進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。

圖5 自動(dòng)識(shí)別半暗帶的RAPID軟件（圖片由作者提供）

探索科學(xué)上的未解之謎就是一場接力賽，在這場體力、腦力和耐力的競賽中，是一代又一代的付出和努力，在黑暗中的探索和堅(jiān)持一定會(huì)迎來黎明的曙光。

[1] National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，1995，333（24）：1581-1587.

[2] ALBERS G W，THIJS V N，WECHSLER L，et al. Magnetic resonance imaging pro files predict clinical response to early reperfusion：the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution（DEFUSE）study[J]. Ann Neurol，2006，60（5）：508-517.

[3] LANSBERG M G，STRAKA M，KEMP S，et al. MRI pro file and response to endovascular reperfusion after stroke（DEFUSE 2）：a prospective cohort study[J]. Lancet Neurol，2012，11（10）：860-867.

[4] LANSBERG M G，CHRISTENSEN S，KEMP S，et al. Computed tomographic perfusion to Predict Response to Recanalization in ischemic stroke[J].Ann Neurol，2017，81（6）：849-856.

[5] ALBERS G W，MARKS M P，KEMP S，et al.Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging[J]. N Engl J Med，2018，378（8）：708-718.