張明華 劉瑞文 于亞平 夏曉華

(江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院肝膽外科，江蘇 昆山215300)

對有手術(shù)指征的肝癌患者而言，行肝切除術(shù)清除病灶是改善患者預(yù)后的主要治療方法之一[1]，但易引發(fā)術(shù)后肝功能異常甚至肝衰竭，嚴(yán)重威脅患者術(shù)后順利恢復(fù)。炎癥反應(yīng)失控被認(rèn)為是肝切除術(shù)后引起肝臟損傷加重的主要因素之一，故而近年來探索有效措施控制炎癥反應(yīng)程度成為臨床研究的重點[2]。糖皮質(zhì)激素是臨床應(yīng)用較多的抗炎藥物，因存在諸如免疫抑制、引起代謝紊亂等不良作用，很長時間以來在肝癌肝切除術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用不多，但這一情況正逐步發(fā)生轉(zhuǎn)變。本研究觀察短期、適量應(yīng)用地塞米松對肝癌肝切除患者肝功能、炎癥因子及免疫功能的影響，以探索該類藥物在其中的應(yīng)用價值，可為臨床應(yīng)用提供參考,現(xiàn)報告如下 。

1 臨床資料

1.1 一般資料 全部研究病例來源于2007年4月～2015年3月我院收治的原發(fā)性肝癌患者。符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，具體為：①病理學(xué)檢查存在肝癌細(xì)胞。②肝臟影像學(xué)符合肝癌表現(xiàn)，且未發(fā)現(xiàn)肝外腫瘤。③血清甲胎蛋白(AFP)≥400μg/L，且排除其他原因所致其升高。④乙型肝炎病毒標(biāo)志物或丙型肝炎病毒標(biāo)志物陽性。⑤年齡20～70歲。⑥Child-Pugh分級屬A級和B級者。選擇符合手術(shù)指征，擬擇期行肝癌肝切除術(shù)的患者納入研究。排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)：①排除心腦、肺腎及血液、內(nèi)分泌、自身免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。②肝功能Child-Pugh分級屬于C級的患者。③智力障礙、精神病及過敏體質(zhì)者。④未簽署知情同意書者。共89例納入研究，依據(jù)抽簽結(jié)果隨機分為觀察組和對照組。觀察組47例，其中男31例，女16例；年齡39～70歲，平均(8.73±6.02)歲；肝功能Child-Pugh分級：A級28例，B級19例；肝門阻斷時間7.5～19.0 min，平均(14.73±4.22)min；手術(shù)持續(xù)時間5～12 h,平均(7.33±1.32)h；切除范圍：肝葉切除14例，半肝切除16例，肝段切除17例。對照組42例，其中男25例，女17例；年齡40～70歲，平均(8.22±6.37)歲；肝功能Child-Pugh分級：A級26例，B級16例；肝門阻斷時間7～20 min，平均(14.56±4.17)min；手術(shù)持續(xù)時間5～13 h,平均(7.33±1.32)h；切除范圍：肝葉切除12例，半肝切除15例，肝段切除16例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有病例按常規(guī)流程進(jìn)行肝切除術(shù)前準(zhǔn)備及術(shù)后治療，術(shù)后措施包括吸氧、預(yù)防感染、保肝、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等。對照組按照常規(guī)流程處理，觀察組在常規(guī)處理基礎(chǔ)上于手術(shù)當(dāng)天開始給予地塞米松10mg/次，1次/d，溶于100ml 5%葡萄糖液中靜脈輸注，連續(xù)應(yīng)用3d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 實驗室指標(biāo) ①肝功能指標(biāo):谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)以及血清總膽紅素(TBIL)，采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測。②血清炎癥因子：腫瘤壞死因子(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒由北京晶美生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。③免疫功能指標(biāo)： CD3+、CD4+、CD8+及 CD4+/CD8+值，采用FACS CantoII流式細(xì)胞儀檢測，試劑產(chǎn)自美國Becton Dickinson公司。術(shù)前及術(shù)后4、8d各檢測1次。

1.3.2 術(shù)后恢復(fù)及并發(fā)癥發(fā)生情況 包括腸道功能恢復(fù)時間、住院時間和感染、水腫、胃腸道反應(yīng)及肝功能不全、肝衰竭、膽瘺等常見并發(fā)癥。

1.3.3 遠(yuǎn)期生存率評價 隨訪統(tǒng)計1、2年生存率。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能比較 兩組ALT、AST、TBIL、ALP水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=5.237、5.842、4.376、4.496，均P<0.05)；兩組ALT、AST、TBIL隨著時間的延長呈先升高后下降的趨勢，而ALP呈先降低后升高(F=7.633、9.426、5.430、7.035，均P<0.05)，且兩組各指標(biāo)變化趨勢存在顯著差異(F=4.391、4.302、4.730、5.047，均P<0.05)，見表1。

表1 兩組肝功能指標(biāo)水平比較Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups

2.2 兩組血清炎癥因子水平比較 兩組TNF-α、CRP及IL-8、IL-6水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=7.393、8.452、6.627、5.611，均P<0.05)，兩組TNF-α、CRP及IL-8、IL-6隨著時間的延長呈先升高后下降的趨勢(F=12.493、13.455、8.247、7.621，均P<0.05)，且兩組各指標(biāo)變化趨勢存在顯著差異(F=6.305、6.747、4.632、5.508，均P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清炎癥因子水平比較Table 2 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups

2.3 兩組免疫功能水平比較 兩組CD3+、CD4+、CD8+以及 CD4+/CD8+值水平無明顯不同(F=1.221、1.098、1.310、0.516，均P>0.05)。兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+隨著時間的延長表現(xiàn)出逐漸下降的趨勢，而CD8+逐漸升高(F=4.082、3.956、4.225、4.316，均P<0.05)，觀察組與對照組變化幅度趨同(F=1.314、1.450、1.107、0.737，均P>0.05)，見表3。

表3 兩組免疫功能水平比較Table 3 Comparison of immune function between the two groups

2.4 兩組術(shù)后恢復(fù)及并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察組腸道功能恢復(fù)時間、住院時間均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=14.274、9.063,P<0.05)；兩組術(shù)后感染、水腫、胃腸道反應(yīng)及肝功能不全、肝衰竭、膽瘺發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000，均P>0.05)，見表4。

表4 兩組術(shù)后恢復(fù)及并發(fā)癥發(fā)生情況比較Table 4 Comparison of postoperative recovery and complications between the two groups

2.5 兩組遠(yuǎn)期生存率比較 觀察組術(shù)后1年生存率93.62%(44/47例)，2年生存率78.72%(37/47例)，而對照組分別為88.10%(37/42例)和76.19%(32/42例)，兩組1、2年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

肝切除術(shù)引起肝臟損傷與多種因素有關(guān)，目前認(rèn)識較充分的有：①手術(shù)造成切口創(chuàng)面、牽拉、壓迫等造成的損傷[4]。②諸如半肝、肝段切除時阻斷肝血流，可造成的肝臟組織缺血、缺氧損傷和術(shù)后肝臟恢復(fù)灌注造成的缺血再灌注損傷[5]。③應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)引起的損傷[6]。④麻醉藥物等的應(yīng)用所造成一定程度的肝損傷。⑤手術(shù)前后腹腹腔壓力變化，尤其是腹腔鏡CO2氣腹前后造成的腹腔內(nèi)環(huán)境紊亂所引起的血流動力學(xué)異常、腸道吸收毒素增加等造成的術(shù)后肝臟組織損傷[7]。這些因素中有不少是可控的，對它們有效干預(yù)被認(rèn)為是保證患者術(shù)后順利恢復(fù)以及改善預(yù)后的關(guān)鍵。本研究重點研究“炎癥反應(yīng)”即屬于可控因素之一[8]。肝切除術(shù)后炎癥反應(yīng)程度與肝組織損傷有密切的相關(guān)性[9-10]，對炎癥反應(yīng)有效控制有利于術(shù)后肝功能恢復(fù)并降低肝衰竭的發(fā)生風(fēng)險。本研究觀察的炎癥指標(biāo)TNF-α、CRP及IL-8、IL-6均屬于促炎性細(xì)胞因子[11]，它們在包括肝切除術(shù)在內(nèi)的所有外科手術(shù)后都有高水平表達(dá)，在造成機體組織損傷的同時可造成炎癥反應(yīng)擴(kuò)大，甚至引起“炎癥瀑布”，嚴(yán)重威脅患者生命健康，控制它們的表達(dá)可減輕機體組織損傷，也可用于評估患者預(yù)后[12]。在肝切除術(shù)后必須重視抑制炎癥反應(yīng)的背景下，對糖皮質(zhì)激素的重新認(rèn)識使該類藥物逐漸走入臨床應(yīng)用的視野。

糖皮質(zhì)激素通過多種途徑發(fā)揮強力抗炎活性。既往對該類藥物的認(rèn)知限制了它們在肝癌肝切除術(shù)中的應(yīng)用，主要基于以下幾點疑慮：①免疫抑制作用。擔(dān)憂它們的免疫抑制作用會增加術(shù)后感染的風(fēng)險[13]，也可能會導(dǎo)致乙肝病毒、丙肝病毒等肝炎病毒由此被激活而損傷肝組織[14]。②水-鈉儲溜作用。這一作用可造成心臟負(fù)荷增加的同時也會加重肝臟負(fù)擔(dān)[15]，不利于術(shù)后恢復(fù)。③可能誘發(fā)高血壓，也可能誘發(fā)消化性潰瘍以及各種代謝紊亂，致使病情復(fù)雜化。但隨著臨床研究的深入，這些疑慮逐漸減少，并逐漸認(rèn)識到肝癌肝切除術(shù)圍手術(shù)期也存在糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用價值，筆者歸納已有認(rèn)識并結(jié)合自己的觀點總結(jié)如下：①抗炎作用。強勁的抗炎作用可減輕各類炎癥細(xì)胞、炎癥因子對肝組織及機體的損傷[16-17]。②辨證的認(rèn)識免疫抑制作用。一者不可否認(rèn)糖皮質(zhì)激素存在免疫抑制作用，二者也應(yīng)認(rèn)識到劇烈的炎癥反應(yīng)也會引起免疫抑制[18-19]，但肝切除圍手術(shù)期應(yīng)用該類藥物并不會造成這兩種免疫抑制作用疊加，畢竟糖皮質(zhì)激素的強力抗炎作用一定程度上可緩解炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的免疫抑制。因此，短期、適量應(yīng)用該類藥物的免疫抑制作用不應(yīng)過分高估。③短期、適量應(yīng)用引起水-鈉儲溜、誘發(fā)高血壓及消化性潰瘍等不良反應(yīng)的風(fēng)險也不應(yīng)過分高估[20-21]。由此可見，糖皮質(zhì)激素在肝癌肝切除術(shù)領(lǐng)域的應(yīng)用具有研究價值。

本研究觀察地塞米松在肝癌肝切除圍手術(shù)期的應(yīng)用價值，選擇應(yīng)用時間為持續(xù)3d，應(yīng)用劑量為每日10mg，屬于短期、適量應(yīng)用方案，類似文獻(xiàn)報道目前尚不多見。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后觀察組肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBIL、ALP優(yōu)于對照組；炎癥因子TNF-α、CRP及IL-8、IL-6水平低于對照組；免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+以及 CD4+/CD8+值與對照組變化趨勢類似；術(shù)后觀察組腸道功能恢復(fù)時間、住院時間均短于對照組，提示短期應(yīng)用地塞米松有利于術(shù)后恢復(fù)，而兩組并發(fā)癥發(fā)生情況無顯著差異，提示地塞米松不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生；兩組術(shù)后1、2年生存率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示地塞米松尚不影響遠(yuǎn)期預(yù)后。

4 結(jié)論

肝癌肝切除術(shù)圍手術(shù)期短期、適量應(yīng)用地塞米松即能發(fā)揮有力的保肝、抗炎作用，同時不顯著增加免疫抑制和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。但這只是糖皮質(zhì)激素在肝癌肝切除術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用的初步探索，臨床應(yīng)繼續(xù)深入研究更合適的藥物種類及給藥方案，期待更多的醫(yī)者參與。

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