李玉敏， 周紅梅， 徐向陽

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常見和最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是世界上成人獲得性眼盲最常見的原因之一。隨著糖尿病病程延長，DR發(fā)病率逐漸增高，確診為糖尿病10年后， DR的發(fā)病率為50%，25年后則增至90%[1]；其發(fā)病危險因素除與糖尿病病程有關(guān)外，還與長期高血糖[2]、高血壓[3]、血脂異常[4]和腎病[5]密切相關(guān)。DR的基本病理改變是視網(wǎng)膜毛細血管閉塞性循環(huán)障礙，病變進展引起視網(wǎng)膜水腫、出血和纖維化，是導(dǎo)致患者失明的主要原因[6]。然而引起DR患者視力受損的原因，不僅與視網(wǎng)膜微血管病變有關(guān)，還與視覺傳導(dǎo)通路不同部位的病理生理改變有關(guān)；但由于視覺傳導(dǎo)通路解剖結(jié)構(gòu)特殊、復(fù)雜，除視乳頭病變外均難以通過眼科常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)，且其早期癥狀隱匿，加之傳統(tǒng)MRI檢查技術(shù)難以檢視全視路的病理生理改變，故往往會延誤治療。因此，探尋早期視覺傳導(dǎo)通路損傷的有效、無創(chuàng)性的檢測方法，對DR患者早預(yù)防、早診斷、早治療具有重要意義。近年來，隨著功能磁共振成像的快速發(fā)展，許多MRI新技術(shù)廣泛應(yīng)用于DR的研究中。由于常規(guī)MRI應(yīng)用的局限性，越來越多的研究者采用多模態(tài)MRI對DR進行進一步評價，為DR的診斷、視覺傳導(dǎo)通路結(jié)構(gòu)和功能方面的改變及其引起視覺功能障礙的病理生理機制提供了更多的影像學(xué)依據(jù)。

視覺傳導(dǎo)通路與視覺功能障礙

視覺傳導(dǎo)通路是一個重要的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，指視網(wǎng)膜光感受器接收視覺信息開始，直到大腦枕葉皮質(zhì)紋狀區(qū)的視覺中樞的全部視覺神經(jīng)沖動傳遞通路，由雙側(cè)視網(wǎng)膜、視神經(jīng)、視束、外側(cè)膝狀體、視輻射和視覺皮層組成。視覺傳導(dǎo)通路解剖位置特殊、走形較長、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不同部位損傷會引起不同程度的視覺功能障礙(visual impairment，VI)，早期表現(xiàn)為視力下降，嚴(yán)重者會導(dǎo)致視野缺損甚至失明。根據(jù)威斯康辛州糖尿病視網(wǎng)膜病變流行病學(xué)(wisconsin epidemiological study of diabetic retinopathy，WESDR)對Ⅰ型糖尿病患者視覺功能障礙25年累計發(fā)病率的調(diào)查研究顯示，VI和嚴(yán)重VI的25年累計發(fā)病率分別為13%和3%[7]。

糖尿病視網(wǎng)膜病變進展可引起一系列微血管病變，如視網(wǎng)膜毛細血管通透性增加或毛細血管無灌注、新生毛細血管的形成和伴隨的纖維組織收縮引起的視網(wǎng)膜變形和牽拉性視網(wǎng)膜脫離、新生毛細血管出血，這些視網(wǎng)膜的血管變化同時伴有視網(wǎng)膜神經(jīng)元的損傷[8]，是視力受損的最終共同途徑。然而引起DR患者視覺功能障礙的原因還與視覺傳導(dǎo)通路多部位病理生理改變有關(guān)。既往的臨床研究已有述及，在一些糖尿病患者中，體格檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病理改變之前，視覺功能可能已經(jīng)受損[9,10]。近年來多項研究表明，DR患者的視覺誘發(fā)電位、視網(wǎng)膜電流圖、對比敏感度、色覺等均有明顯改變；甚至在無視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者中可發(fā)生視覺誘發(fā)電位和視網(wǎng)膜電流圖的異常[11]。Yamazaki等[12]通過對DR患者行視覺誘發(fā)電位檢查，發(fā)現(xiàn)相對對照組的對比度閾值顯著增高，認(rèn)為患者存在視網(wǎng)膜功能及視覺有關(guān)神經(jīng)傳導(dǎo)通路的異常。長期的高血糖狀態(tài)會引起實驗性大鼠視路三級神經(jīng)元(視網(wǎng)膜節(jié)細胞、外側(cè)膝狀體、視覺皮層)產(chǎn)生不可逆性損傷[13]。近期的組織學(xué)研究已經(jīng)證明，在動物實驗性糖尿病早期階段，眼發(fā)生實質(zhì)性形態(tài)學(xué)改變之前，顱內(nèi)視神經(jīng)已經(jīng)發(fā)生了微細結(jié)構(gòu)改變[14,15]。這些研究表明DR會引起視路不同部位的病理生理改變，這為多模態(tài)MRI應(yīng)用于DR的研究和早期防治視力受損奠定了基礎(chǔ)。

多模態(tài)MRI表現(xiàn)

神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)生和發(fā)展，特別是MRI新技術(shù)的應(yīng)用可以無創(chuàng)性地研究活體大腦微細結(jié)構(gòu)和腦功能狀態(tài)。在DR患者中，大腦尚未出現(xiàn)明顯形態(tài)學(xué)改變之前，常規(guī)MRI檢查對DR患者視覺傳導(dǎo)通路損害程度的診斷及評估價值有限，而多模態(tài)MRI新技術(shù)可以早期發(fā)現(xiàn)和定量評估DR患者腦視覺傳導(dǎo)通路微細結(jié)構(gòu)和功能改變。目前常用于研究DR的多模態(tài)MRI技術(shù)，包括結(jié)構(gòu)MRI(structural MRI，sMRI)和功能MRI(functional MRI， fMRI)。基于體素的形態(tài)學(xué)測量( voxel-based morphometry，VBM)是目前應(yīng)用較為廣泛的腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)測量方法。對于功能成像，廣義上講能夠反映腦組織功能的MR成像方法統(tǒng)稱為功能MRI，主要包括動態(tài)增強MRI(dynamic contrast enhancement MRI，DCE-MRI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectrum，MRS)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、血氧水平依賴功能磁共振成像(BOLD-fMRI)等，它們可以從不同角度反映DR的腦微觀結(jié)構(gòu)改變、血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retina barrier，BRB)破壞程度、腦組織代謝情況、神經(jīng)纖維完整性、腦組織整體或局部功能活動狀況等。

1.結(jié)構(gòu)MRI

由于視網(wǎng)膜和大腦血管有相似的生理學(xué)特點、解剖學(xué)特性和胚胎學(xué)起源[16]，糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變常作為糖尿病腦血管病變的標(biāo)志[17]，因此，DR患者更容易出現(xiàn)腦萎縮，相對于全腦萎縮，局部腦萎縮更受研究者重視。腦萎縮可以通過測量皮質(zhì)直徑或基于體素的形態(tài)學(xué)測量學(xué)進行評估，VBM是目前最常用的方法。Gupta等[18]通過尸檢發(fā)現(xiàn)青光眼患者視神經(jīng)、外側(cè)膝狀體及視覺皮層存在神經(jīng)元退行性變；Ptito等[19]對先天性失明患者的整個視覺傳導(dǎo)通路采用VBM進行研究，發(fā)現(xiàn)膝狀體-紋狀體系統(tǒng)存在明顯的萎縮性改變，主要包括視神經(jīng)、視交叉、視輻射以及主要的視覺輔助區(qū)(Brodmann分區(qū)17、18和19)的萎縮；這為磁共振形態(tài)學(xué)測量方法研究腦視覺傳導(dǎo)通路相關(guān)病變提供了根據(jù)。Hugenschmidt等[20]對病變嚴(yán)重程度不同的DR患者研究發(fā)現(xiàn)，輕、中、重度DR患者與灰質(zhì)容積減少存在負相關(guān)性。Wessels等[21]對Ⅰ型糖尿病合并視網(wǎng)膜病變患者采用VBM方法比較大腦皮質(zhì)的灰質(zhì)密度，發(fā)現(xiàn)DR患者右側(cè)額下回、左側(cè)額中回、右側(cè)頂葉、左側(cè)小腦半球皮質(zhì)厚度明顯減小，提示DR患者相關(guān)腦區(qū)存在萎縮性改變及神經(jīng)元的缺失。DR引起的腦灰質(zhì)密度降低可能與糖尿病病程和長期血糖水平控制不佳引起的微血管病變有關(guān)。VBM方法可以直觀、敏感測量腦結(jié)構(gòu)體積以及白質(zhì)纖維的萎縮情況，有利于了解DR患者整個視覺傳導(dǎo)通路及相關(guān)腦區(qū)的具體形態(tài)學(xué)改變，但對DR患者早期視覺傳導(dǎo)通路的損傷評估仍有一定局限性，近年來fMRI逐漸應(yīng)用于DR的診斷與鑒別診斷中。

2.功能性MRI

DCE-MRI:DR分期包括非增殖期DR和增殖期DR，增殖期DR主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)微循環(huán)障礙，毛細血管通透性增加，血管壁內(nèi)的液體成分滲入到組織內(nèi)，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮和色素上皮之間的屏障即BRB被破壞，病變進一步發(fā)展可導(dǎo)致糖尿病黃斑水腫和視網(wǎng)膜脫離，造成不可逆性視力受損[22]。因此早期發(fā)現(xiàn)BRB病理改變對延緩DR病變進展和防治視力進一步受損至關(guān)重要。相關(guān)研究表明，DCE-MRI可作為檢測活體視網(wǎng)膜BRB的有效檢查方法[23]。目前有關(guān)糖尿病視網(wǎng)膜DCE-MRI的研究多集中于臨床反饋和動物模型試驗中。Watanabe等[24]最先采用錳離子增強MRI示蹤大鼠視覺系統(tǒng)，向大鼠模型雙眼玻璃體內(nèi)注射錳離子24h后進行MRI掃描，從視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞開始，可清晰顯示視神經(jīng)、視交叉、頂蓋前核、視束到外側(cè)膝狀體的走行，同時，DCE-MRI可用來評估糖尿病視網(wǎng)膜病變BRB的破壞情況。Berkowitz等[23]在不同月齡的糖尿病大鼠玻璃體內(nèi)注射人血清白蛋白(HSA)、血管內(nèi)皮生長因子/血管通透因子(VGEF/VPF)，通過動態(tài)增強MRI檢測糖尿病大鼠BRB的表面滲透產(chǎn)物(blood retinal barrier permeability surface area product ,BRB PS)，發(fā)現(xiàn)注射VGEF的8個月月齡大鼠的BRB PS顯著升高，且其玻璃體內(nèi)的信號強度依賴于GD-DTPA的劑量。有研究表明DCE-MRI還可作為評估臨床藥物治療DR患者療效的有效檢測手段，Berkowitz等[25]采用DCE-MRI對糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠模型進行研究，結(jié)果顯示與對照組相比，未經(jīng)α-硫辛酸處理的糖尿病大鼠其視網(wǎng)膜受體攝取離子水平均顯著低于正常情況，而α-硫辛酸可以糾正這種異常，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而說明DCE-MRI可以為DR患者臨床藥物干預(yù)治療提供可靠、客觀的依據(jù)。以上動物實驗研究表明，DCE-MRI在追蹤腦視覺傳導(dǎo)通路、評估BRB破壞程度及藥物治療療效上有其獨特的優(yōu)勢，在活體糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究中有著廣泛的應(yīng)用前景，對深入研究視網(wǎng)膜病變的生理機制、臨床治療指導(dǎo)和預(yù)后干預(yù)措施有重要意義。

MRS:糖尿病視網(wǎng)膜病變會引起腦視覺傳導(dǎo)通路不同部位的代謝異常，主要以視覺皮層代謝異常為主，其中以NAA含量下降最具代表性，提示神經(jīng)元缺失和功能障礙。1994年，Berkowitz等[26]首次將MRS應(yīng)用于眼科學(xué)。此后，Rucker等[27]利用MRS檢測人類玻璃體內(nèi)乳酸值的變化；說明腦內(nèi)視覺傳導(dǎo)通路的MRS對深入研究糖尿病眼部并發(fā)癥及其與視力受損的關(guān)系有重要價值。Ozsoy等[28]對正常對照組、糖尿病(diabetes mellitus,DM)、非增殖期視網(wǎng)膜病變(non-proliferative retinopathy,NPDR)和DR四組視覺皮層代謝物包括NAA/Cr、Cho/Cr和NAA/Cho比值進行研究，結(jié)果顯示隨著DR病變進展，NAA/Cr及NAA/Cho值下降，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但以糖化血紅蛋白(HbA1c)8%作為分界，隨著HbA1c上升，枕葉視覺皮層NAA含量顯著下降，視皮層神經(jīng)元減少。我國學(xué)者Zhang等[29]通過單體素1H-MRS研究表明，相對于正常對照組，DR患者枕葉視皮層和視輻射區(qū)的NAA/Cr含量下降，ml/Cr值、ml/Cr第二峰值顯著升高，提示神經(jīng)細胞活性和功能障礙。Sahin等[30]研究發(fā)現(xiàn)DR患者視覺皮質(zhì)存在代謝異常，這可能是由于DR患者的視覺中樞長期缺乏有效的視覺刺激，進而影響視覺傳導(dǎo)通路的微細結(jié)構(gòu)及功能改變。Kitajima等[31]采用MRI進行研究，亦證明不同原因引起的視網(wǎng)膜病變患者視野缺損與視皮層神經(jīng)元退行性變有關(guān)。

DTI:近年來，DTI越來越多地應(yīng)用于視路及其相關(guān)疾病的診斷和臨床研究中[32]，不僅可以定量評估視路髓鞘及軸突病理改變，還可顯示病灶和視路的解剖位置及白質(zhì)纖維的連通性和完整性。常用的測量參數(shù)包括部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均彌散率(mean diffusivity，MD)、軸向擴散系數(shù)(axial diffusivity，AD)、徑向擴散系數(shù)(radial-diffusivity，RD)等。其中FA是最常用、最敏感的指標(biāo)，能夠反映白質(zhì)纖維的完整性。Sun等[33]和Song等[34]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜缺血數(shù)天后視神經(jīng)FA值顯著下降。

國內(nèi)外關(guān)于糖尿病視網(wǎng)膜病變的腦部DTI研究表明，DR患者存在視覺傳導(dǎo)通路不同部位的FA值改變，尤其以視神經(jīng)、視束和視輻射的FA值減低最為明顯。2008年，Kodl等[35]對25例Ⅰ型糖尿病(type Ⅰ diabetes mellitus,T1DM)患者的DTI研究發(fā)現(xiàn)視放射和后輻射冠白質(zhì)纖維的FA值下降；隨后，該研究組進一步發(fā)現(xiàn)變薄的皮層區(qū)域(枕葉楔葉、頂葉中部楔前葉、梭狀回和后頂葉皮層)與白質(zhì)束損傷(視放射、后輻射冠和胼胝體壓部)之間的高度連通性[36]。Kancherla等[14]對活體糖尿病大鼠模型進行腦視覺傳導(dǎo)通路微細結(jié)構(gòu)DTI分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠的視神經(jīng)FA值顯著下降， RD值顯著升高， AD和MD值無明顯變化，視束和前聯(lián)合的DTI各參數(shù)無明顯差異，并結(jié)合視網(wǎng)膜錳及鉻增強掃描，證實了在糖尿病大鼠中，視網(wǎng)膜發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前，腦視覺傳導(dǎo)通路白質(zhì)纖維的完整性已經(jīng)發(fā)生異常，表明在糖尿病的早期階段，腦視覺傳導(dǎo)通路已經(jīng)發(fā)生病理改變。最新的動物實驗證實，大鼠單側(cè)視神經(jīng)離斷后，與對照組相比，雙側(cè)視束FA值顯著下降，RD值顯著升高，認(rèn)為FA和RD兩個參數(shù)可作為評估視束退行性變的指標(biāo)[37]。總之，DTI能夠更敏感地揭示DR患者腦視覺傳導(dǎo)通路不同部位的病理改變，這可能部分解釋了體格檢查尚未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)改變之前DR患者視覺功能障礙的生理機制。

靜息態(tài)fMRI(resting state fMRI,rs-fMRI)是指受檢者處在清醒、閉眼的休息狀態(tài)下進行的MRI掃描，可以反映靜息狀態(tài)下神經(jīng)元的自發(fā)性活動，可以度量顱腦神經(jīng)活動激活的程度和模式，近年來已經(jīng)廣泛應(yīng)用于糖尿病相關(guān)腦病的功能研究及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，特別是在局部一致性(regional homogeneity,ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)和功能連接(functional connectivity,FC)三個方面。ReHo可以反映大腦某個特定區(qū)域單個體素與其相鄰體素之間的神經(jīng)元協(xié)同性活動，ALFF可以評價每個體素的神經(jīng)元的自發(fā)性活動特點，F(xiàn)C則可反映不同腦區(qū)之間的信息交換。以往rs-fMRI多應(yīng)用于糖尿病及相關(guān)腦病的研究中，隨著研究的深入和技術(shù)的進展，關(guān)于DR患者的rs-fMRI研究越來越受重視。我國學(xué)者Chen等[38]對60例不同原因引起的腦視覺傳導(dǎo)通路損傷的患者采用腦Bold MRI結(jié)合DTI的研究方法，發(fā)現(xiàn)視輻射與視覺皮層激活區(qū)相連接，即視覺皮層的功能與視覺通路的完整性緊密相關(guān)，這為采用rs-fMRI研究糖尿病視網(wǎng)膜病變奠定了基礎(chǔ)。

大量關(guān)于糖尿病相關(guān)腦病的rs-fMRI研究顯示，神經(jīng)活動減低的區(qū)域多集中在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)(default mode network，DMN)和工作記憶區(qū)，而DR患者除上述腦區(qū)的改變外，視覺網(wǎng)絡(luò)區(qū)也發(fā)生了明顯改變，視覺網(wǎng)絡(luò)包括距狀回、舌回、楔前葉、楔葉、后扣帶回、小腦和頂下小葉。人類的視覺皮層包括初級視皮層(V1)和紋外皮層(如V2、V3、V4、V5等)，初級視皮層位于Brodmann17區(qū)，紋外皮層包括Brodmann18區(qū)和Brodmann19區(qū)，屬于高級視覺皮層。Cui等[39]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)常規(guī)MRI檢查無異常的Ⅱ型糖尿病(type Ⅱ diabetes mellitus,T2DM)伴視網(wǎng)膜病變時，與健康對照組相比，其雙側(cè)舌回、右側(cè)距狀回、左側(cè)枕中回的ALFF值和ReHo值平均水平顯著降低，并與復(fù)雜圖形延遲記憶測試、數(shù)字連線測試B等視覺記憶有關(guān)測試得分降低有關(guān)。Anurova等[40]的研究亦證實，失明患者存在距狀回、枕中回、舌回等皮質(zhì)厚度和任務(wù)激活程度的改變。左側(cè)枕中回、右側(cè)舌回位于Brodmann18區(qū)，因此推測枕中回、舌回等相關(guān)視覺網(wǎng)絡(luò)區(qū)的異?；顒涌赡芘cDR患者視覺功能障礙相關(guān)，但其具體機制有待進一步研究。van Duinkerken等[41]認(rèn)為視覺傳導(dǎo)通路和視覺網(wǎng)絡(luò)區(qū)神經(jīng)元活動的異?？赡芘c視網(wǎng)膜病變發(fā)生相關(guān)，進而推測，在視網(wǎng)膜病變發(fā)生之前，視覺傳導(dǎo)通路已經(jīng)發(fā)生病理生理改變。以上研究表明DR患者存在視覺網(wǎng)絡(luò)和腦視覺傳導(dǎo)通路的神經(jīng)元功能異常，這對深入探究DR患者視覺傳導(dǎo)通路的早期損傷及其引起視覺功能障礙的神經(jīng)生理機制有著重大意義，rs-fMRI在研究糖尿病視網(wǎng)膜病變中也具有廣闊的應(yīng)用前景。

總結(jié)與展望

糖尿病視網(wǎng)膜病變患者引起視力受損的原因，不僅與視網(wǎng)膜本身病變有關(guān)，還與視覺傳導(dǎo)通路的病理生理改變有關(guān)。而在眼部檢查發(fā)現(xiàn)特征性視網(wǎng)膜微血管病變之前，已經(jīng)存在視覺傳導(dǎo)通路的微細結(jié)構(gòu)改變，且常規(guī)MRI檢查評估受限。多模態(tài)MRI新技術(shù)的綜合應(yīng)用能夠早期無創(chuàng)性定量評估和探測DR患者腦微細結(jié)構(gòu)和功能改變以及BRB破環(huán)程度，能對視覺傳導(dǎo)通路白質(zhì)纖維完整性、代謝情況、整體或局部腦活動進行評價。聯(lián)合應(yīng)用多模態(tài)MRI新技術(shù)對DR患者腦視覺傳導(dǎo)通路進行深入研究，有望揭示患者視力受損的病理生理機制，進而可為臨床提供更具有針對性的預(yù)防措施，延緩視網(wǎng)膜病變進展，防治糖尿病患者視力進一步受損。