李佳璐， 李鹍， 丁瑩瑩

磁共振成像(MRI)在腫瘤的診斷、治療決策制定、療效評估及長期管理中具有其他檢查方法不可替代的作用，近年來隨著MR軟硬件的不斷發(fā)展及越來越多的新技術(shù)在臨床上的應(yīng)用，MRI不僅能進(jìn)一步改善影像質(zhì)量，顯示更精細(xì)的解剖細(xì)節(jié)，而且功能MRI技術(shù)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)定量或半定量地反映細(xì)胞水平的組織信息。動態(tài)增強(qiáng) MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)指通過注射小分子釓類對比劑，引起不同組織的信號變化，在灌注程度和滲透性不同的組織中測量毛細(xì)血管通透性及灌注分布情況，從而進(jìn)行成像的技術(shù)[1]。作為一種成熟的MRI檢查方法，DCE-MRI有定量和半定量兩種分析方式，定量DCE-MRI由于能更有效地評價(jià)腫瘤組織微血管的狀態(tài)，而成為近年腫瘤影像研究的熱點(diǎn)。雖然目前定量DCE-MRI已廣泛應(yīng)用于前列腺癌[2]、乳腺癌、膠質(zhì)瘤等腫瘤病變中，但該技術(shù)在骨與軟組織腫瘤相關(guān)研究中的應(yīng)用尚屬新興領(lǐng)域，其可行性及有效性尚需進(jìn)一步研究和探討。本文就定量DCE-MRI的技術(shù)概況及其近年來在骨與軟組織腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

定量DCE-MRI技術(shù)概況

1.定量 DCE-MRI與腫瘤微血管環(huán)境評估

在傳統(tǒng)的臨床腫瘤診斷與評估中，影像醫(yī)生通過觀察病灶形態(tài)學(xué)特征及其改變判斷腫瘤進(jìn)展程度及治療效果，然而隨著新輔助化療、靶向治療、基因治療等多種腫瘤治療方法在臨床中的應(yīng)用，單純觀察形態(tài)學(xué)改變已不能滿足準(zhǔn)確評價(jià)病灶變化的要求，其敏感度和特異度有較大的局限性。大量研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織的血供及血管狀況與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是已發(fā)現(xiàn)的最有效地促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的因子之一，微血管密度(micro-vessel density，MVD)是評估病灶內(nèi)微血管生成水平的金標(biāo)準(zhǔn)，因此可以用于評估腫瘤微血管環(huán)境。目前，臨床通過病理取材后免疫組織化學(xué)方法，可以檢測腫瘤的MVD和VEGF表達(dá)水平[3]，但其為條件嚴(yán)格的有創(chuàng)性取材，在臨床上難以用于隨訪。相比之下，定量DCE-MRI具有對血管外細(xì)胞外間隙(extravascular extracellular space，EES)內(nèi)的對比劑敏感的特性，可反映組織灌注程度、微血管通透性及EES的大小[4]。動態(tài)磁敏感對比磁共振成像(dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)對血管內(nèi)對比劑敏感，可以反映組織內(nèi)的血流量和血管容量等血管灌注信息[5]。然而病灶治療后導(dǎo)致的腫瘤組織壞死、鈣化會產(chǎn)生磁敏感偽影[6]，且由于對比劑滲漏、血管擴(kuò)張樣改變等因素可能會干擾血管灌注的情況，也使DSC-MRI存在一定的局限性。而定量DCE-MRI可以克服這些局限性，具有無創(chuàng)性、可重復(fù)性、磁敏感偽影干擾小、無對比劑灌注偏差等優(yōu)點(diǎn)，在臨床評估腫瘤血管微環(huán)境方面有更為廣泛的應(yīng)用價(jià)值[6-7]。

作為DCE-MRI分析方式之一，半定量方式通過量化分析動態(tài)增強(qiáng)掃描獲得的組織時(shí)間-信號強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve，TIC)，可以比較客觀、綜合地反映病灶血流動力學(xué)特征。常用的半定量參數(shù)有曲線下面積、強(qiáng)化峰值、血流量、血容量、平均通過時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間及上升或下降斜率等[1]。半定量分析應(yīng)用簡便，量化指標(biāo)較為明確，能比較客觀地描述曲線形態(tài)，但其無法反映組織中對比劑濃度，且易受掃描參數(shù)序列的影響，從而無法監(jiān)測組織藥物代謝動力學(xué)信息。

定量DCE-MRI技術(shù)基于對充盈順磁性對比劑的組織掃描時(shí)T1弛豫時(shí)間大幅縮短的原理，使用重復(fù)成像的方式記錄組織內(nèi)信號強(qiáng)度的變化，動態(tài)監(jiān)測對比劑在體內(nèi)的吸收、代謝等藥物代謝動力學(xué)過程[8]，從而反映腫瘤藥物代謝動力學(xué)特性[9]，因此定量DCE-MRI能夠更準(zhǔn)確、直觀地描述腫瘤微血管生成情況及功能狀態(tài)[10]。

2.定量DCE-MRI原理與藥物代謝動力學(xué)模型

定量DCE-MRI原理是通過靜脈注射小分子細(xì)胞外對比劑(如Gd-DTPA)后，利用快速T1加權(quán)成像序列對興趣區(qū)(region of interest，ROI)進(jìn)行快速連續(xù)動態(tài)掃描，持續(xù)監(jiān)測腫瘤內(nèi)對比劑的時(shí)間-信號強(qiáng)度變化，然后運(yùn)用目前公認(rèn)的Tofts等藥物代謝動力學(xué)模型，量化對比劑在血管內(nèi)、組織間隙兩個(gè)空間之間流動的比例，結(jié)合TIC進(jìn)行定量計(jì)算，最終得到相應(yīng)的定量血流參數(shù)。藥物代謝動力學(xué)模型分析可使DCE-MRI成像空間分辨力達(dá)到毫米級，從而可以使用參數(shù)來量化組織內(nèi)亞結(jié)構(gòu)間對比劑濃度變化的關(guān)聯(lián)性[11]。

目前，Tofts兩室藥物代謝動力學(xué)模型是應(yīng)用最為廣泛的四參數(shù)模型[12]，兩室指血管內(nèi)和EES兩種組織間隙。對比劑經(jīng)靜脈注射入血管內(nèi)為第1室，由于組織灌注和微血管的通透性，對比劑通過血液循環(huán)到達(dá)EES，即第2室。對比劑在血管腔內(nèi)和EES是雙向流通的，可在兩個(gè)方向上實(shí)現(xiàn)線性交換過程。Tofts等[13]對定量DCE-MRI的4個(gè)參數(shù)給出了標(biāo)準(zhǔn)化定義：對比劑從血漿滲透至EES的容量轉(zhuǎn)移常數(shù)Ktrans(/min)、EES容積分?jǐn)?shù)Ve、血漿容積分?jǐn)?shù)Vp以及對比劑從EES返回至血漿的速率常數(shù)Kep(Kep=Ktrans/Ve，0

龔?fù)萚14]采用定量DCE-MRI評價(jià)抗血管生成藥物Endostar對兔VX2骨腫瘤模型血管生成改變的影響，結(jié)合MVD、VEGF病理免疫組化檢測證實(shí)定量DCE-MRI參數(shù)與MVD、VEGF表達(dá)水平呈正相關(guān)，可以反映腫瘤血管生成情況。隨著腫瘤進(jìn)展，腫瘤組織對氧和營養(yǎng)的需求增加，腫瘤微環(huán)境因乏氧等改變而產(chǎn)生組織乏氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)，該因子是促進(jìn)VEGF生成的重要誘導(dǎo)因子[15]。綜上所述，定量DCE-MRI參數(shù)與MVD[8,16]、VEGF[17]具有相關(guān)性，能夠直接反應(yīng)腫瘤的血流灌注及乏氧情況。由此可以推斷，定量DCE-MRI監(jiān)測腫瘤微血管環(huán)境改變可以達(dá)到對腫瘤診斷、療效評估及遠(yuǎn)期管理的目的。

定量DCE-MRI在骨與軟組織腫瘤中的應(yīng)用

傳統(tǒng)的X線、CT及MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查在診斷骨與軟組織腫瘤中能較好的反映腫瘤的形態(tài)、密度或信號特征及鄰近組織的改變，但很多種類的骨與軟組織腫瘤在形態(tài)上有相似的影像學(xué)表現(xiàn)，難以鑒別。定量DCE-MRI技術(shù)因能準(zhǔn)確地反映腫瘤微環(huán)境特征及動態(tài)變化而被用于鑒別腫瘤的良惡性，輔助引導(dǎo)病理穿刺活檢診斷，評估骨與軟組織腫瘤治療效果，監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)及并發(fā)癥情況[18]。

1.骨與軟組織腫瘤良惡性的鑒別

惡性腫瘤微環(huán)境具有乏氧、弱酸性等特點(diǎn)，同時(shí)癌基因激活表達(dá)等情況均可誘導(dǎo)VEGF表達(dá)增加，從而刺激腫瘤內(nèi)生成大量異常血管。新生腫瘤微血管由于迂曲而不規(guī)則、基底膜不完整及內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，導(dǎo)致腫瘤血管阻力和微血管通透性增加。因此，反映腫瘤區(qū)域組織灌注和血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性的定量DCE-MRI參數(shù)隨之發(fā)生改變[19]。

Fayad等[18]對經(jīng)病理證實(shí)的骨肉瘤和高分化的軟組織腫瘤采用定量DCE-MRI分析，結(jié)果顯示惡性腫瘤組Ktrans值較高。張晶等[9]回顧分析34例骨肌系統(tǒng)腫瘤證實(shí)惡性腫瘤的Ktrans、Kep值均高于良性腫瘤和交界性腫瘤，Ve值高于良性腫瘤而與交界性腫瘤差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該學(xué)者分析認(rèn)為腫瘤細(xì)胞增殖越旺盛，其誘導(dǎo)微血管生成的能力越強(qiáng)，新生血管的異型性越大，導(dǎo)致其微循環(huán)灌注及滲透性增高，故而同一種病理類型的腫瘤病變級別越高、分化程度越低，其血管壁的通透性和EES容積增大，Ktrans和Ve值升高[20]。在一項(xiàng)采用半定量DCE-MRI聯(lián)合常規(guī)MRI鑒別軟骨瘤和軟骨肉瘤的研究中，常規(guī)MRI增強(qiáng)后強(qiáng)化程度較鄰近肌肉組織增強(qiáng)高出一倍以上，并且DCE-MRI的TIC上升斜率達(dá)4.5(=76°)以上時(shí)診斷軟骨肉瘤的敏感度為100%，特異度為63.3%，與病理結(jié)果相比，影像醫(yī)生診斷軟骨瘤和軟骨肉瘤的符合率可達(dá)93.4%[21]，因此常規(guī)MRI結(jié)合DCE-MRI對于軟骨肉瘤診斷更有優(yōu)勢。Lang等[22]比較分析了發(fā)生于中軸骨的13例脊索瘤以及26例巨細(xì)胞瘤患者的常規(guī)MRI和定量DCE-MRI影像，發(fā)現(xiàn)兩者在發(fā)生部位、膨脹性骨質(zhì)破壞、椎體壓縮程度、椎旁軟組織腫塊及纖維性隔膜等形態(tài)方面有很大的差異，100%的脊索瘤含軟組織密度灶，明顯高于58%的巨細(xì)胞瘤含軟組織成分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)，69%的脊索瘤含有纖維性隔膜(P<0.001)，通過決策樹分析表明根據(jù)是否含有纖維性隔膜和原發(fā)部位，鑒別診斷脊索瘤和巨細(xì)胞瘤符合率為79%。定量DCE-MRI顯示巨細(xì)胞瘤Ktrans值及Kep值較脊索瘤明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，以Kep=0.43/min為閾值界限，定量DCE-MRI鑒別診斷巨細(xì)胞瘤和脊索瘤的敏感度和特異度分別為100%和92%，符合率為95%。

2.MRI引導(dǎo)下的骨與軟組織腫瘤的穿刺活檢

在腫瘤診斷中，病理診斷始終是“金標(biāo)準(zhǔn)”，病理取材技術(shù)發(fā)展經(jīng)歷了從手術(shù)取材確診到開放活檢取材，再到微創(chuàng)穿刺活檢取材的過程，其發(fā)展趨勢是微創(chuàng)、安全、精準(zhǔn)，這一要求有賴于輔助引導(dǎo)穿刺定位技術(shù)的發(fā)展與創(chuàng)新。定量DCE-MRI也為引導(dǎo)腫瘤穿刺活檢提供了新的方法，一項(xiàng)針對53例軟組織腫瘤在MRI引導(dǎo)下穿刺活檢的研究表明[23]，結(jié)合定量DEC-MRI，可以更加安全、精準(zhǔn)地取材到最高級別惡性分期的病變區(qū)域。該研究報(bào)道了53例取材采用分階段掃描的方式實(shí)現(xiàn)結(jié)合灌注影像的MRI引導(dǎo)針芯穿刺活檢，具體操作方法如下：首先患者行常規(guī)MRI平掃、DCE掃描及增強(qiáng)掃描，選擇橫軸面強(qiáng)化最明顯的層面進(jìn)行定量DCE-MRI圖像后處理，獲得偽彩圖，選擇DEC-MRI偽彩圖反映灌注信號最強(qiáng)的區(qū)域作為取材區(qū)域，在患者病灶相應(yīng)位置的皮膚表面放置標(biāo)記。之后患者在MRI平掃橫軸面T2WI序列實(shí)時(shí)引導(dǎo)下針芯穿刺取材區(qū)域獲得活檢樣本。最終95%病例可以明確地診斷出組織來源，91%病例可以診斷腫瘤分期。相比傳統(tǒng)的超聲和CT引導(dǎo)下穿刺活檢，定量DCE-MRI引導(dǎo)病理取材具有可以更精確定位到病變集中區(qū)域的優(yōu)勢，蘊(yùn)含巨大的應(yīng)用潛力，但如何克服穿刺設(shè)備外加磁場對取材的干擾，實(shí)現(xiàn)影像引導(dǎo)實(shí)時(shí)化，是MRI引導(dǎo)下穿刺技術(shù)在臨床廣泛應(yīng)用需要解決的問題[24]。

3.對新輔助化療療效的評價(jià)

自1979年Rosen等[25]提出了新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)概念，即強(qiáng)調(diào)術(shù)前化療在輔助化療治療決策中的作用，經(jīng)過40余年的發(fā)展和完善，NAC已經(jīng)成為骨肉瘤等相當(dāng)多種類的骨與軟組織腫瘤治療首選方案[26]。通過術(shù)前化療，大部分原發(fā)灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞壞死，腫瘤周圍炎性水腫反應(yīng)區(qū)和腫瘤新生血管消失。腫瘤內(nèi)微環(huán)境變化與以上化療后改變密切相關(guān)，定量DCE-MRI可以精確反映腫瘤內(nèi)血流灌注情況，因此為NAC療效提供了新的影像學(xué)依據(jù)。

Alic等[27-28]在人體及動物模型上均證實(shí)了在NAC后腫瘤組織對化療反應(yīng)良好組和無反應(yīng)組中，定量DCE-MRI參數(shù)能夠測量和評估實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭形⒀芏虝r(shí)間內(nèi)的改變。定量DCE-MRI在乳腺癌等其他腫瘤的NAC評價(jià)中已經(jīng)廣泛應(yīng)用，Drisis等[29]比較不同亞型乳腺癌新輔助化療療效，發(fā)現(xiàn)Ktrans值在不同亞型中是否降低與預(yù)后相關(guān)。另有研究認(rèn)為Ve值升高對新輔助化療后療效評估的意義尚有爭議，李瑞敏等[30]采用定量DCE-MRI評估24例乳腺侵潤性導(dǎo)管癌患者新輔助化療療效，動態(tài)監(jiān)測NAC前、第2個(gè)療程后及化療結(jié)束的術(shù)前三個(gè)時(shí)間點(diǎn)病灶變化情況，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)將患者分為有效組和無效組，發(fā)現(xiàn)有效組中Ktrans、Kep值在2個(gè)療程后及化療結(jié)束時(shí)均有明顯下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Ve在第2個(gè)療程結(jié)束后均值較治療前略有升高，化療結(jié)束時(shí)較治療前有所降低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而目前關(guān)于定量DCE-MRI評價(jià)骨與軟組織腫瘤新輔助化療療效的相關(guān)研究報(bào)道較少，下文將就近年來已有報(bào)道簡要分析。

在一項(xiàng)針對69例接受NAC的非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的研究表明[31]，Ktrans、Kep、Ve、Vp等多個(gè)定量DCE-MRI灌注參數(shù)值在NAC有反應(yīng)組中均明顯下降。而Ktrans、Vp、Kep值在有反應(yīng)組和無反應(yīng)組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明在這三個(gè)參數(shù)可以反應(yīng)病灶組織學(xué)改變。同時(shí)采用Kaplan-Meier模型估計(jì)無事件生存期(event-free survival，EFS)分布，通過分析與化療前后各項(xiàng)定量DCE-MRI參數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)化療前低Ktrans值和低Ve值患者的EFS更長，其中Ve值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)，此外化療前Ve值與總生存天數(shù)也有明顯相關(guān)性(P=0.03)，故Ve值可以作為無事件生存期和總生存天數(shù)的早期預(yù)測因子。因此DCE-MRI可以為預(yù)測新輔助化療反應(yīng)良好組無事件生存期和總生存天數(shù)提供依據(jù)。類似的結(jié)論在一項(xiàng)針對14例骨肉瘤患者的小型研究中亦有報(bào)道[32]，新輔助化療后DCE-MRI評估病灶組織學(xué)反應(yīng)良好組中至少60%的病例病灶區(qū)出現(xiàn)增強(qiáng)期強(qiáng)化減低的表現(xiàn)。Merz等[33]通過采用定量DCE-MRI無創(chuàng)性評估91例新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者治療前、后骨髓微環(huán)境改變，結(jié)果顯示無論是與有33例健康志愿者的空白對照組的定量DCE-MRI參數(shù)值相比，還是與自身對照，治療后高Kep值與總生存期縮短明顯相關(guān)(P=0.02)，定量DCE-MRI參數(shù)評估新發(fā)骨髓瘤治療后緩解及預(yù)后有一定意義。以上研究結(jié)果均證實(shí)了定量DCE-MRI在治療前后參數(shù)改變與腫瘤組織反應(yīng)及微循環(huán)改變有關(guān)聯(lián)。

4.腫瘤復(fù)發(fā)的鑒別診斷、并發(fā)癥評估及療效預(yù)測

定量DCE-MRI不僅可以應(yīng)用于腫瘤的診斷及新輔助化療療效評估，在骨與軟組織腫瘤轉(zhuǎn)歸過程中還可以有更廣泛的應(yīng)用，如鑒別術(shù)后結(jié)節(jié)瘢痕和腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤相關(guān)并發(fā)癥評估，以及結(jié)合治療效果對遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸進(jìn)行預(yù)測。

定量DCE-MRI對鑒別術(shù)后結(jié)節(jié)性瘢痕和腫瘤復(fù)發(fā)有重要作用。Del等[34]應(yīng)用定量DCE-MRI回顧性分析了37例患者，準(zhǔn)確識別出其中6例發(fā)生軟組織腫瘤復(fù)發(fā)，鑒別診斷腫瘤復(fù)發(fā)的特異度達(dá)到97%。然而，MRI并不是監(jiān)測術(shù)后無癥狀的軟組織腫瘤患者復(fù)發(fā)情況的常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目，有研究統(tǒng)計(jì)114例患者中只有1例(0.9%)選擇定期MRI復(fù)查[35]。因此，考慮到地區(qū)發(fā)展和經(jīng)濟(jì)條件等因素，在CT、超聲等其他臨床常用影像檢查技術(shù)已經(jīng)可明確診斷復(fù)發(fā)的前提下，定量DCE-MRI用于評估腫瘤復(fù)發(fā)的應(yīng)用推廣價(jià)值有待進(jìn)一步探討。

Merz等[36]對131例新發(fā)腰椎多發(fā)性骨髓瘤患者治療后采用定量DCE-MRI評價(jià)預(yù)后及并發(fā)癥情況，通過動態(tài)監(jiān)測骨髓微環(huán)境的改變發(fā)現(xiàn)高Kep值與椎體高度丟失、骨折等有惡化征象的并發(fā)癥密切相關(guān)(P=0.007)，定量DCE-MRI作為無創(chuàng)性工具評價(jià)多發(fā)性骨髓瘤全身預(yù)后和椎體并發(fā)癥有重要價(jià)值。

Anzidei等[37]應(yīng)用MRI引導(dǎo)下聚焦超聲技術(shù)治療23例有明顯癥狀的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，隨訪受檢者治療后1、3、6個(gè)月內(nèi)疼痛癥狀的改善情況并進(jìn)行定量DCE-MRI檢查，最終根據(jù)視覺模擬量表評分將患者分成明顯緩解組、部分緩解組及無緩解組，定量DCE-MRI顯示明顯緩解組治療后Ktrans值明顯改變(P<0.01)，治療后3個(gè)月Ktrans值平均降低52.65%，而在無緩解組該數(shù)值基本不變。該研究表明定量DCE-MRI部分參數(shù)在治療進(jìn)程中可以作為預(yù)測療效反應(yīng)的客觀影像學(xué)指標(biāo)。

DCE-MRI成像技術(shù)在骨與軟組織腫瘤的應(yīng)用前景

基于骨與軟組織腫瘤其內(nèi)部形態(tài)學(xué)改變緩慢的特點(diǎn)和多種新型治療方法的出現(xiàn)，常規(guī)影像檢查已經(jīng)不能滿足準(zhǔn)確評估治療后病灶轉(zhuǎn)歸的要求，定量DCE-MRI的技術(shù)優(yōu)勢在骨與軟組織腫瘤中的應(yīng)用有重要意義[38]。相較于半定量DCE-MRI的客觀局限性，定量DCE-MRI因能更精確反映腫瘤微環(huán)境改變并評估腫瘤生長侵襲情況，在未來腫瘤研究中有更廣闊的應(yīng)用前景。多參數(shù)定量評估為實(shí)現(xiàn)更加特異性地診斷，更敏感地監(jiān)測治療效果并輔助臨床制訂更精準(zhǔn)的治療計(jì)劃提供了可能。但定量DCE-MRI在各類骨與軟組織腫瘤應(yīng)用中的掃描方法、對比劑種類與濃度及后處理?xiàng)l件等方面尚處于研究階段，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步探索。

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