于俊巖，郭紅亮，田向陽，常建蘭，張蓉，劉平，喬鮮麗

(山西省長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院 腫瘤科，山西 長治　046000)

那么阿帕替尼與TACE聯(lián)合是否安全、有效，還有患者對(duì)治療的耐受性等問題，目前較少有前瞻性的臨床試驗(yàn)。因此我們開展了阿帕替尼聯(lián)合TACE治療無手術(shù)指征HCC的前瞻性、單中心臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)為不能耐受的藥物毒性；次要研究終點(diǎn)為客觀反應(yīng)率和疾病控制率。

1　資料和方法

1.1　病例入選條件

1.2　病例排除標(biāo)準(zhǔn)

2.患者有下列一項(xiàng)即排除入組：1.肝臟腫瘤負(fù)荷>70%；2.并發(fā)肝外疾患；3.門靜脈系統(tǒng)完全阻塞；4.并發(fā)高血壓??；5.出血或凝血體質(zhì)；6.HIV感染；7.并發(fā)第二原發(fā)腫瘤；8.患者有阿帕替尼用藥史且用藥時(shí)間大于3月。

1.3　臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

3.阿帕替尼+TACE聯(lián)合治療患者每輪治療周期為6周：TACE治療前1周開始口服阿帕替尼(500 mg，每日1次)至整個(gè)治療周期，第2周開始TACE(表阿霉素使用劑量為100 mg/次)治療[4]；至患者出現(xiàn)不能耐受的藥物毒性或疾病進(jìn)展時(shí)治療終止。實(shí)驗(yàn)室檢查在每一輪次治療的第2周、第4周各進(jìn)行1次。

由于各種原因阿帕替尼減量或中斷用藥(阿帕替尼停止用藥超過30天)，患者即自動(dòng)退出臨床試驗(yàn)。

臨床用阿帕替尼均為江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)；所有患者均簽署治療知情同意書。

1.4　臨床研究終點(diǎn)

臨床主要研究終點(diǎn)是阿帕替尼和TACE聯(lián)合治療的藥物毒性反應(yīng)。次要研究終點(diǎn)是療效(疾病控制率和客觀反應(yīng)率)。療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors group，RECIST)[5]，包括完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。采用單因素方差分析，組間行t檢驗(yàn)比較。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1　病例基本特征

2.2　安全性與藥物毒性

入組臨床試驗(yàn)的患者共進(jìn)行60輪次治療。平均每例患者進(jìn)行2輪次(1～5輪次)；平均使用阿帕替尼天數(shù)為83 d(5～360 d)。

在第一輪次治療的第1周(單用阿帕替尼)，91%的患者表現(xiàn)出藥物毒性反應(yīng)。最常見的毒性反應(yīng)為乏力(60.5%)、血壓升高(45.5%)、手足綜合征(20.8%)、食欲減退(16.8%)和皮疹(15.5%)。大部分患者(93.5%)的毒性反應(yīng)為1～2級(jí)，只有6.5%的患者為3～4級(jí)(乏力3.2%、食欲減退3.2%)。有1例患者因出現(xiàn)不能耐受的藥物毒性反應(yīng)而退出臨床試驗(yàn)。

在第一輪次治療的第2周(阿帕替尼+TACE)，每一位患者至少有一種藥物毒性反應(yīng)。最常見的毒性反應(yīng)為乏力(97.5%)、血壓升高(75.2%)、總膽紅素升高(65.3%)、食欲減退(50.2%)、皮疹(39.6%)、惡心(33.2%)。30例患者中有26例表現(xiàn)出至少一種3～4級(jí)毒性反應(yīng)：乏力(30.5%)、ALT升高(27.5%)、AST升高(24.6%)、總膽紅素升高(20.5%)、食欲減退(20.4%)、非特異性腹痛(15.3%)和白細(xì)胞下降(14.8%)。

26例患者進(jìn)行了2輪次或2輪次以上的聯(lián)合治療。與第一輪次治療相比，第二輪次以后的毒性反應(yīng)有所減低。26例患者中只有12例表現(xiàn)出一種3～4級(jí)毒性反應(yīng)：乏力(38.8%)、食欲減退(20.5%)、AST升高(17.6%)、ALT升高(15.8%)和總膽紅素升高(15.3%)等。

整個(gè)入組臨床試驗(yàn)的患者有21例次阿帕替尼治療中斷，其中有13例次因?yàn)閲?yán)重乏力；有18例次阿帕替尼劑量下調(diào)，同樣因?yàn)閲?yán)重乏力的出現(xiàn)。在整個(gè)臨床試驗(yàn)中，有15例患者聯(lián)合治療中斷：原因依次為患者順應(yīng)性差(n=6)、高膽紅素血癥(n=5)和疾病進(jìn)展(n=4)。

2.3　初步療效

對(duì)30例患者40個(gè)目標(biāo)病灶進(jìn)行治療效果的評(píng)估(表1)。經(jīng)過阿帕替尼+TACE聯(lián)合治療后，腫瘤直徑減少9.2%(從6.5 cm到5.9 cm；P<0.05)。經(jīng)過聯(lián)合治療，影像學(xué)指標(biāo)中腫瘤強(qiáng)化(tumor enhancement)下降43%(從91%到48%；P<0.01)，表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent Diffusion coefficient，ADC)增加16%(從1.35到1.49；P<0.01)。用RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)疾病控制率(CR+PR+SD)為87.5%，疾病客觀緩解率(CR+PR)為10.0%，病情進(jìn)展(PD)為12.5%。

3　討　　論

TACE治療術(shù)后血中VEGF等腫瘤新生血管生成因子很快升高，這一現(xiàn)象為TACE術(shù)前1周應(yīng)用阿帕替尼提供了證據(jù)。阿帕替尼的半衰期為18.6 h，提前1周使用阿帕替尼理論上可以緩解TACE術(shù)后由于乏氧導(dǎo)致的腫瘤新生血管生成。

其次，試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明阿帕替尼聯(lián)合TACE治療也是有效的。不僅基于RECIST標(biāo)準(zhǔn)腫瘤直徑有縮小，而且在腫瘤強(qiáng)化、表觀擴(kuò)散系數(shù)等影像學(xué)指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)；疾病控制率為87.5%，疾病客觀反應(yīng)率為10.0%。雖然反應(yīng)腫瘤治療效應(yīng)的這些數(shù)據(jù)是初步的、不全面的，但為以后阿帕替尼聯(lián)合TACE的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)提供了基礎(chǔ)。

總之，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期無手術(shù)適應(yīng)癥的肝細(xì)胞肝癌是安全的，并且患者可以耐受。此次臨床試驗(yàn)的安全性與初步臨床療效為以后進(jìn)行隨機(jī)的、多中心的臨床試驗(yàn)提供了基礎(chǔ)：如阿帕替尼或安慰劑與TACE聯(lián)合的臨床試驗(yàn)。

[參考文獻(xiàn)]