米懷雪，張 申，馬憲魯

（濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院心外科，濟(jì)寧272100）

近年來，急性ST段抬高心肌梗死（acute ST segment elevation myocardial infarction，STEMI） 發(fā)病呈現(xiàn)出年輕化趨勢，且發(fā)病率、病死率居高不下，已成為冠心病中危害性最大的病癥之一。冠脈搭橋術(shù)能夠及時開通缺血相關(guān)血管，最大程度挽救缺血心肌，是目前冠狀動脈血流重建的首選治療方案之一[1]，但冠脈搭橋術(shù)后微循環(huán)血栓形成甚至栓塞、橋血管再狹窄、閉塞及出血等惡性事件是影響其預(yù)后的危險因素[2]，其中血小板激活、聚集成為STEMI發(fā)生、發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)和關(guān)鍵因素。國內(nèi)外研究者表示，抗血小板藥物能夠有效對抗冠脈搭橋圍手術(shù)期血小板聚集，改善搭橋血管近遠(yuǎn)期通暢度，降低搭橋血管血栓栓塞、狹窄及閉塞發(fā)生率[3-4]。替格瑞洛作為目前新型抗血小板聚集P2Y12受體拮抗劑之一，其母體藥物及活性代謝產(chǎn)物（AR-C124910XX）均發(fā)揮強(qiáng)大的抑制血小板聚集作用，同時由于其避免了基因型的影響，因此可以更好的適用于存在氯吡格雷藥物抵抗的患者。對比氯吡格雷的抗血小板作用，替格瑞洛不僅可以顯著改善冠脈TIMI血流，增加冠脈心肌灌注[5]，而且可以降低術(shù)后遠(yuǎn)端血管堵塞、冠狀動脈無復(fù)流等現(xiàn)象的發(fā)生，降低冠脈搭橋術(shù)后缺血、心衰等主要不良心血管事件發(fā)生率[6-7]，抑制血小板功能更快、更強(qiáng)、更持久，安全性更高。

1　資料與方法

1.1研究對象選取2013年12月-2016年12月在濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院心外科就診的急性ST段抬高性心肌梗死患者387例，術(shù)前冠脈造影證實存在冠脈血管左主干病變或嚴(yán)重彌漫冠脈血管病變患者共221例，其中65例患者行急診PCI,40例行溶栓治療，余116例患者因存在急診PCI困難或超過溶栓治療時間窗，建議限期行冠脈搭橋手術(shù)且獲家屬同意，隨機(jī)平均分兩組（各58例）：試驗組（替格瑞洛組）和對照組（氯吡格雷組）。

納入標(biāo)準(zhǔn):（1）冠脈造影證實患者存在冠脈血管左主干病變或彌漫冠脈血管病變，無法進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)介入治療或超過溶栓治療時間窗；（2）符合STEMI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合冠脈搭橋手術(shù)適應(yīng)征；（4）左室射血分?jǐn)?shù)＞40%；（5）術(shù)前告知患者及其家屬該治療方案、且自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期或哺乳期婦女；對氯吡格雷或替格瑞洛過敏或禁忌證者；（2）嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病患者；（3）嚴(yán)重肺部疾病患者;急性心包炎、主動脈夾層患者；（4）冠脈搭橋手術(shù)禁忌證患者；（5）近3個月內(nèi)活動性內(nèi)出血患者；（6）嚴(yán)重的肝腎功能不全患者；（7）拒絕參加本項研究，不配合治療、復(fù)查及隨訪。

兩組患者在年齡、性別構(gòu)成、吸煙、高血壓、肥胖、高血脂、糖尿病、左主干、彌漫血管病變、干預(yù)血管特點（PCI介入困難/溶栓困難者、急診搭橋/限期搭橋者）、發(fā)病至搭橋時間、相關(guān)檢驗指標(biāo)（CKMB同工酶峰值、cTnI峰值、BNP峰值）、橋血管數(shù)量等方面的比較均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1　兩組臨床資料比較（±s）Tab 1　Comparison of clinical data between the two groups（±s）

表1　兩組臨床資料比較（±s）Tab 1　Comparison of clinical data between the two groups（±s）

分組　n　年齡/歲　男/女/n　吸煙史/n　高血壓/n　肥胖/n　糖尿病/n　高血脂/n　左主干病變/n　彌漫血管病變/n試驗組　5 8　5 3.7 4±6.7 8　2 8/3 0　2 0　1 9　1 6　2 1　1 7　1 4　1 5對照組　5 8　5 4.0 1±7.1 4　3 1/2 7　1 8　2 1　1 9　1 8　1 9　1 6　1 8 t/χ 2　0.2 0 9　0.1 3 8　0.0 3 9　0.0 3 8　0.1 6 4　0.1 5 5　0.0 4 0　0.0 4 5　0.1 6 9 P 0.8 3 4　0.7 1 0　0.8 4 3　0.8 4 5　0.6 8 6　0.6 9 4　0.8 4 1　0.8 3 2　0.6 8 1分組　n　干預(yù)血管特點/n　發(fā)病至搭橋時間/h P C I/溶栓困難急診/限期搭橋　C K M B同工酶峰值/(μ/L)c T n I峰值/(n g/m L)B N P峰值/(n g/m L)相關(guān)檢驗指標(biāo)　橋血管數(shù)量/支試驗組　5 8　3 0/2 8　1 0/4 8　8 8.6±7.8　4 0 7.5±5 6.3　8.1 9±1.3 4　(4 5 0.6±4 7.3)　2.8 9±0.4 5對照組　5 8　3 1/2 7　1 2/4 6　8 6.9±8.1　4 0 9.4±5 3.8　8.0 7±1.4 5　(4 3 9.5±4 9.4)　2.9 7±0.5 1 t/χ 2　0.0 3 5　0.0 2 2　1.0 7 8　1.0 9 5　1.1 7 1　1.0 8 6　1.2 8 4 P 0.8 5 3　0.6 3 6　0.7 7 7　0.7 3 3　0.5 5 3　0.7 5 6　0.3 4 7

1.2方法所有患者予以減輕心肌耗氧、改善冠脈供血等常規(guī)治療及冠脈搭橋手術(shù)，對照組術(shù)前予以氯吡格雷+低分子肝素治療，術(shù)后予以氯吡格雷+阿司匹林治療，試驗組術(shù)前予以替格瑞洛+低分子肝素治療，術(shù)后予以替格瑞洛+阿司匹林治療。其中替格瑞洛（Brilinta，90 mg，Bid）為英國阿斯利康公司產(chǎn)品，氯吡格雷（Plavix，75 mg，Qd）為賽諾菲（杭州）制藥有限公司產(chǎn)品。通過電話隨訪的方式對患者進(jìn)行為期5個月的隨訪。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血小板聚集率測定兩組患者分別于服藥后5 d、10d以及30 d空腹靜脈抽血3 mL，采用血栓彈力圖檢測血小板聚集率，以相對數(shù)表示。

1.3.2ST回落幅度測定記錄入院前、冠脈搭橋術(shù)后第1、12、24小時心電圖。選擇ST段抬高最明顯的導(dǎo)聯(lián)，測量J點后0.06 s處ST段的抬高水平。以冠脈搭橋術(shù)前后同一導(dǎo)聯(lián)ST段抬高的差值除以術(shù)前該導(dǎo)聯(lián)抬高ST值，即可計算出ST段回落幅度測定值。

1.3.3術(shù)后超聲心動圖心功能指標(biāo)兩組患者分別于術(shù)后1周、術(shù)后4周復(fù)查心臟超聲，測定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。

1.3.4術(shù)后心血管不良事件發(fā)生率記錄兩組患者術(shù)后不穩(wěn)定性心絞痛 (unstable angina pectoris,UAP）、出血、心力衰竭（cardiac failure,CF）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）、心源性猝死（sudden cardiac death,SCD）事件。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗，組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1血小板聚集率檢測試驗組患者用藥5 d、10 d以及30 d血小板聚集率均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2　血小板聚集率檢測（±s）Tab 2　Detection of platelet aggregation rate（±s）

表2　血小板聚集率檢測（±s）Tab 2　Detection of platelet aggregation rate（±s）

*P＜0.05與同期對照組比較（t檢驗）

組別　n　用藥第5天　用藥第1 0天　用藥第3 0天試驗組　5 8　5 9.4 5±3.4 5*　6 1.0 1±5.1 9*　5 1.3 6± 4.8 7*對照組　5 8　8 3.7 8±2.9 8　8 7.6 9±4.3 4　8 2.1 9±5.1 6 t 4 0.6 4 5　3 0.0 3 3　3 3.0 9 2 P 0.0 0 0　0.0 0 0　0.0 0 0

2.2ST段回落幅度比較術(shù)后第1、12、24小時試驗組ST段回落幅度大于對照組（P＜0.05），見表3。

表3　兩組ST段回落幅度比較（±s）Tab 3　Comparison of ST segment fall between the two groups（±s）

表3　兩組ST段回落幅度比較（±s）Tab 3　Comparison of ST segment fall between the two groups（±s）

*P＜0.05與同期對照組比較（t檢驗）

組別　n　S T段回落程度/%術(shù)后第1 h　術(shù)后第1 2 h　術(shù)后第2 4 h試驗組　5 8　7 3.1 4±0.4 2*　8 3.7 8±0.6 3*　8 5.2 7±0.4 2*對照組　5 8　6 9.4 5±0.3 8　8 0.4 6±0.7 4　8 2.7 9±0.5 3 t 4 9.6 1 6　1 8.1 8 0　2 7.9 3 0 P 0.0 0 0　0.0 0 0　0.0 0 0

2.3心臟超聲檢測指標(biāo)變化情況兩組術(shù)后1周心功能心臟超聲心動圖指標(biāo)（左室EF、EDD、ESD）相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后4周試驗組左室EF、EDD、ESD 均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表4。

表4　兩組術(shù)后1周、4周心臟超聲檢測指標(biāo)比較（±s）Tab 4　Comparison of echocardiographic indexes between the two groups at 1st and 4th weeks after operation（±s）

表4　兩組術(shù)后1周、4周心臟超聲檢測指標(biāo)比較（±s）Tab 4　Comparison of echocardiographic indexes between the two groups at 1st and 4th weeks after operation（±s）

*P＜0.05與同期對照組比較（t檢驗）

組別　n　E F/%　E D D/m m　E S D/m m術(shù)后1周　術(shù)后4周　術(shù)后1周　術(shù)后4周　術(shù)后1周　術(shù)后4周試驗組　5 8　4 8.3±6.7　5 3.7±7.2*　4 9.3±5.8　4 2.6±3.9*　3 4.4±5.0　3 0.4±4.9*對照組　5 8　4 7.9±7.0　5 0.5±8.1　4 7.9±6.2　4 5.1±4.7　3 5.1±4.7　3 2.8±5.3 t 0.3 1 4　2.2 4 8　1.2 5 6　3.1 1 8　0.7 7 7　2.5 3 2 P 0.7 5 4　0.0 2 6　0.2 1 2　0.0 0 2　0.4 3 9　0.0 1 3

2.4主要心血管不良事件比較試驗組UAP、HF、AMI、SCD 及出血發(fā)生率（1.72%、5.17%、3.45%、0.00%、5.17%）均低于同期對照組（15.52%、18.97%、17.24%、3.45%、18.97%），其中 UAP、HF、AMI、出血事件，試驗組低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5　兩組患者主要心血管不良事件比較[n（%）]Tab 5 Comparison of major adverse cardiovascular events between the two groups[n（%）]

3　討論

近年來，經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)介入、溶栓治療、冠狀動脈內(nèi)膜剝脫、冠狀動脈搭橋已成為治療STEMI的重要手段。但對于冠脈造影證實為復(fù)雜左主干病變或多支彌漫血管病變者，冠狀動脈介入治療困難或超過溶栓治療時間窗的患者應(yīng)限期行冠脈搭橋術(shù)完成血運重建，其整體治療效果比較理想[8]。但也有文獻(xiàn)報道[9]，冠脈搭橋手術(shù)操作、冠脈固定器、分流栓等相關(guān)器械的輔助，不僅在一定程度上損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，而且存在增加粥樣硬化斑塊破裂的可能，從而激活血小板，使其粘附積聚的狀態(tài)更容易導(dǎo)致血栓形成；除此之外，圍手術(shù)期高凝狀態(tài)、粥樣硬化斑塊中炎癥反應(yīng)細(xì)胞、既往基質(zhì)成分的積聚及其粘附效應(yīng)，均可能加劇冠脈微血管損傷，從而導(dǎo)致心絞痛或心肌梗死再次發(fā)作。橋血管狹窄或閉塞的發(fā)生可能與早期血小板介導(dǎo)微循環(huán)血栓甚至栓塞，中期移植物內(nèi)膜增生，晚期動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)[10]。有研究證實，血小板激活、聚集、活化成為STEMI發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重要因素。而抗血小板藥物能夠行之有效對抗冠脈搭橋圍手術(shù)期血小板聚集，改善橋血管通暢度，降低橋血管血栓形成、栓塞，橋血管再狹窄、閉塞。

抗血小板聚集和抗凝藥物聯(lián)合用藥療效明顯優(yōu)于單一用藥，它可有效提高冠心病近遠(yuǎn)期生活質(zhì)量、降低冠心病患者并發(fā)癥發(fā)生率及病死率[11]。低分子肝素不僅可以通過減低血液凝固性達(dá)到在體內(nèi)外均發(fā)揮抗凝作用目的；而且可以有效防止急性血栓形成，對血栓的各個環(huán)節(jié)均發(fā)揮對抗作用，使其成為抗血栓的首選。聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板方案作為治療STEMI患者的精髓，多次納入美國心臟病學(xué)會、心臟學(xué)會和歐洲心臟病學(xué)會指南的治療STEMI Ia類推薦治療[12]。但研究證實，一部分急性冠脈綜合征患者由于存在CYP2C9、CYP2C19等位基因表達(dá)降低或突變而出現(xiàn)對氯吡格雷的藥物抵抗[13]，使得氯吡格雷的抗血小板作用呈現(xiàn)個體差異性，加劇了冠脈內(nèi)血栓形成的風(fēng)險，圍手術(shù)期 UAP、CF、AMI、SCD 等不良事件發(fā)生率增加[14]。

替格瑞洛是一種直接起效的強(qiáng)效抗血小板藥物，其母體藥物及活性代謝產(chǎn)物均具有高效的抗血小板功能，近年來歐洲心臟病學(xué)會年會指南多次推薦：氯吡格雷僅用于無法獲得替格瑞洛或普拉格雷患者或需要服用口服抗凝藥物治療的患者，而替格瑞洛可用于所有缺血中-重高風(fēng)險（如肌鈣蛋白升高）且無顯著禁忌證患者，不論患者起始治療方案及患者氯吡格雷既往治療史，包括已服用氯吡格雷患者，都應(yīng)該使用替格瑞洛。Aradi[15]的研究表明，無論患者是否對氯吡格雷藥物抵抗，服用替格瑞洛對血小板抑制程度及安全性均明顯優(yōu)于氯吡格雷，同時由于替格瑞洛不通過肝臟代謝激活即可轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，可以直接發(fā)揮抗血小板聚集作用，Gurbel[16]研究顯示口服替格瑞洛后的患者比氯吡格雷起效速度更加快，抑制血小板程度更強(qiáng)烈，加之其獨特的可逆性抑制ADP P2Y12受體作用，停藥后的替格瑞洛可以比氯吡格雷更迅速使血小板功能恢復(fù)至正常水平、可控性更強(qiáng)。與此同時，替格瑞洛還可以通過抑制紅細(xì)胞對于腺苷的再次攝取來提升血漿中腺苷的濃度，從而抑制機(jī)體額外血小板粘附、聚集和活化反應(yīng)，增強(qiáng)冠狀動脈內(nèi)皮原始細(xì)胞分裂增生及遷移，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能，降低心肌梗死面積及改善冠狀動脈血管舒縮性，強(qiáng)化心肌保護(hù)作用[17-20]。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后第1、12、24小時替格瑞洛組ST段回落幅度大于氯吡格雷組，替格瑞洛組用藥5 d、10 d以及30 d血小板聚集率低于氯吡格雷組，術(shù)后4周替格瑞洛組患者主要心功能指標(biāo)LVEF、LVEDD、LVESD明顯優(yōu)于氯吡格雷組，提示在冠脈搭橋術(shù)治療STEMI患者的基礎(chǔ)上，應(yīng)用替格瑞洛可有效改善心功能、完善冠脈供血流重建、抑制心室重塑。替格瑞洛組術(shù)后UAP、CF、AMI、SCD等不良心血管事件發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，提示在冠脈搭橋術(shù)治療STEMI患者的基礎(chǔ)上，應(yīng)用替格瑞洛能夠進(jìn)一步降低心血管不良事件的發(fā)生率。

抗凝過度導(dǎo)致出血是口服抗血小板聚集藥物的常見不良反應(yīng)，本研究顯示，替格瑞洛組患者在治療后出血發(fā)生率低于氯吡格雷組，考慮可能與替格瑞洛可逆的抗血小板聚集作用有關(guān)，而氯吡格雷的抗血小板作用不具備可逆性，對于停用替格瑞洛的患者，血液循環(huán)中的血小板聚集功能可以迅速恢復(fù)，尤其對于嚴(yán)重出血的STEMI患者，替格瑞洛抗血栓程度可控性更靈活[21]。替格瑞洛在增加抗血小板聚集有效率的前提下并未增加出血概率，臨床應(yīng)用效果更顯著。多數(shù)專家共識建議[22]，在對抗血小板治療窗方面，亞洲人群比西方國家人群更加敏感，在抗栓治療中出血事件發(fā)生率更高[23]。在臨床實際用藥過程中更應(yīng)該嚴(yán)格把握替格瑞洛用量及不良反應(yīng)。

綜上所述，對比氯吡格雷，替格瑞洛在冠脈搭橋術(shù)治療急性ST段抬高性心肌梗死患者，抑制血小板聚集作用程度更強(qiáng)，安全性更高。

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