王碩,張軍,嚴(yán)一杰,孟繁杰,關(guān)志宇

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，天津300211）

肺纖維化（pulmonary fibrosis）也稱為纖維性肺泡炎或纖維間質(zhì)性肺炎，是一種可導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性喪失的、漸進(jìn)的彌散性纖維性肺疾病。肺纖維化與肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為7.0至14.0（與一般人群相比）[1]。此外，肺癌作為死因在肺纖維化患者中占到總死亡率的10%[2]。目前，在肺纖維化的病人中，肺癌患者的肺葉切除手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和長(zhǎng)期生存率鮮有報(bào)道，本文就這一問(wèn)題做回顧性研究，以便在今后臨床工作中對(duì)手術(shù)患者的選擇和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及生存預(yù)期做出指導(dǎo)性意見(jiàn)。

1　資料與方法

1.1一般資料對(duì)2010-2016年期間在天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院胸外科行肺葉切除術(shù)的病理組織學(xué)登記進(jìn)行回顧性分析，以確定有肺纖維化背景的非小細(xì)胞肺癌病人。最終入組373例非小細(xì)胞肺癌行肺癌根治術(shù)的患者，在檢查了373個(gè)標(biāo)本的組織學(xué)后，21個(gè)病人被鑒定為肺纖維化（第I組），在剩余的352個(gè)標(biāo)本中沒(méi)有肺纖維化的證據(jù)(第Ⅱ組)。所有患者都常規(guī)行動(dòng)脈血?dú)夥治龊头喂δ軠y(cè)定，包括對(duì)氣體彌散指標(biāo)的評(píng)估以及通氣和灌注掃描。

1.2方法對(duì)該研究中兩組患者的病例記錄進(jìn)行回顧性分析。間質(zhì)性肺炎根據(jù)公認(rèn)的ATS/ERS標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類(lèi)，肺癌根據(jù)WHO/IASLC分類(lèi)系統(tǒng)對(duì)腫瘤進(jìn)行分類(lèi)。對(duì)所有21例肺纖維化患者的術(shù)前CT掃描影像，由本院專門(mén)研究肺部疾病的放射科醫(yī)師進(jìn)行閱片檢查。我們通過(guò)門(mén)診隨訪來(lái)評(píng)估患者遠(yuǎn)期生存指標(biāo)。肺功能測(cè)試評(píng)估指標(biāo)：1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、肺活量、殘氣量、一氧化碳彌散量（DLCO）、血紅蛋白濃度以及肺泡容積（KCO），對(duì)肺功能進(jìn)行檢查和記錄。CPI的計(jì)算按照公式：91.00-（0.65×DLCO預(yù)測(cè)值%）-（0.53×FVC 預(yù)測(cè)值%）+（0.34×FEV1預(yù)測(cè)值%）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)處理采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)采用±s表示，組間比較根據(jù)需要使用秩和檢驗(yàn)或者χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般臨床資料的比較在I組的21名患者中，有12人(57%)在確診非小細(xì)胞肺癌之前已診斷肺纖維化，這12名患者是在門(mén)診接受治療和隨訪期間CT發(fā)現(xiàn)肺部占位性病變，并提示為肺惡性腫瘤。其余的9名患者在沒(méi)有確診肺纖維化的前提下罹患肺癌，他們均在術(shù)前CT掃描中被報(bào)告有肺纖維化征象，并在肺葉切除后的病理學(xué)上加以證實(shí)。值得注意的是，在所有21例患者中，術(shù)前CT掃描中均可發(fā)現(xiàn)很明顯肺纖維化征象?；颊咝g(shù)前臨床資料的比較見(jiàn)表1。在第I組患者中，有5例全肺切除術(shù)，15例肺葉切除術(shù)，1例姑息性肺楔形切除術(shù)。在第Ⅱ組患者中，全肺切除術(shù)有32例，肺葉切除術(shù)有243例，姑息性肺楔形切除術(shù)有77例。

表1　患者術(shù)前一般情況的比較Tab 1　Comparison of the pre-operation situation of patients

2.2肺纖維化對(duì)手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)影響的比較第I組患者的平均住院日相對(duì)于第Ⅱ組明顯延長(zhǎng)[（15.70±4.11）d vs（9.28±3.03）d]，P＜0.05]，術(shù)后急性呼吸窘迫綜合征/急性肺損傷（ARDS/ALI）的發(fā)生率明顯更高（42%vs 5%，P＜0.01）。在第I組患者中全肺切除病例ARDS/ALI的發(fā)生率為60%，而肺葉切除術(shù)后為13%（P＜0.05）。與第Ⅱ相比，第I組患者ARDS/ALI的發(fā)病率在全肺切除（60%vs19%，P＜0.05）和肺葉切除術(shù)（13%vs 5%，P＜0.05）中均明顯增高。肺纖維化患者的整體術(shù)后死亡率明顯高于對(duì)照組（14%vs 4%，P＜0.01）。此外，根據(jù)術(shù)式的亞組分析，在第 I組患者中，全肺切除術(shù)（20%vs 9%，P＜0.01）和肺葉切除術(shù)（13%vs 4%，P＜0.01）的術(shù)后死亡率也明顯高于對(duì)照組。在姑息性肺楔形切除術(shù)二者死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（0%vs 1%，P＞0.05）。

2.3肺纖維化患者的臨床轉(zhuǎn)歸在肺纖維化患者中5例術(shù)后發(fā)生ARDS/ALI，其中3例患者在術(shù)后早期死亡。在發(fā)生術(shù)后ARDS/ALI的患者中，3例（3/5，60%）行全肺切除術(shù)，2例 (2/15，13%)行肺葉切除術(shù)。ARDS/ALI是術(shù)后的主要并發(fā)癥。手術(shù)后ARDS/ALI的發(fā)生與術(shù)前低KCO[(0.92±0.33)mmol·min－1·kPa－1·L－1，(1.01±0.46)mmol·min－1·kPa－1·L－1，P＜0.05]、低 DLCO水平[（4.01±1.40）mmol·min－1·kPa－1·L－1，（4.5±1.65）mmol·min－1·kPa－1·L－1，P＜0.05]以及較高的術(shù)前CPI（45.68±7.41，32.22±17.21，P＜0.01）相關(guān)。其發(fā)生的原因與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、吸煙史、肺切除術(shù)前肺纖維化的組織學(xué)診斷、非小細(xì)胞肺癌的分期無(wú)關(guān)。

3　討論

肺纖維化是一種慢性漸進(jìn)性纖維化肺病，從出現(xiàn)呼吸困難的癥狀開(kāi)始平均存活時(shí)間為3~6年，只有20%的患者經(jīng)藥物治療后有客觀緩解[3]。許多患者僅依據(jù)臨床和CT數(shù)據(jù)達(dá)到肺纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)而被確診，大多數(shù)病例在隨后的肺穿刺活檢病理顯示為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）。UIP是間質(zhì)性肺炎中最常見(jiàn)的一種，而非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）,在具有結(jié)締組織疾病的患者中尤為常見(jiàn)[4]。持續(xù)的慢性炎癥和反復(fù)的纖維化是許多器官腫瘤發(fā)生的病因，包括乙肝或丙肝引起的肝細(xì)胞癌，慢性幽門(mén)螺桿菌感染引起的胃癌，長(zhǎng)期潰瘍性結(jié)腸炎引起的結(jié)腸癌，以及長(zhǎng)期存在的結(jié)核性胸膜炎引起的胸膜間皮瘤等[5]。有學(xué)者在研究中顯示，在肺纖維化患者中報(bào)告的肺癌發(fā)生率更高，盡管經(jīng)年齡、性別和吸煙等因素校正后，其患癌風(fēng)險(xiǎn)仍增加了7~14倍[6]。肺癌經(jīng)常發(fā)生在長(zhǎng)期慢性的肺纖維化患者中，雖然手術(shù)在非小細(xì)胞肺癌的治療中所扮演的重要角色已相當(dāng)明確，但它對(duì)那些肺功能受損且存在肺纖維化的患者價(jià)值卻尚未明了。本項(xiàng)研究就是為了評(píng)估這一人群的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和收益。

本研究結(jié)果顯示，肺癌合并肺纖維化患者的手術(shù)并發(fā)癥和死亡率(肺葉切除術(shù)和全肺切除術(shù))顯著高于對(duì)照組。肺纖維化的患者在肺癌根治術(shù)后，發(fā)生ARDS/ALI的預(yù)測(cè)因素包括術(shù)前低KCO、低DLCO和高CPI。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)肺纖維化病人術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥（ARDS/ALI）的發(fā)生率增加，3例的術(shù)后早期死亡都是由于ARDS/ALI的急性發(fā)作。之前有學(xué)者研究報(bào)道，在肺切除術(shù)后，ARDS/ALI的發(fā)生率是3.9%，ARDS/ALI占肺切除術(shù)后總死亡原因72.5%[7]。此外，ARDS/ALI的發(fā)生率與肺切除術(shù)的術(shù)式直接相關(guān)。在本次研究中,我們報(bào)告的ARDS/ALI總體術(shù)后發(fā)病率在肺纖維化患者明顯高于沒(méi)有肺纖維化的患者。在術(shù)式亞組分析中我們也發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除的范圍是一個(gè)重要的影響因素，也是肺纖維化患者手術(shù)預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，因此，理論上肺纖維化患者應(yīng)該避免全肺切除手術(shù)。在肺纖維化病人行肺切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)中，一個(gè)重要的問(wèn)題是評(píng)估由于肺纖維化引起的呼吸功能障礙程度，這類(lèi)病人中，肺功能檢查在其術(shù)前危險(xiǎn)分級(jí)中有極其重要的作用。臨床放射病理學(xué)(CRP)評(píng)分是由6個(gè)肺功能變量組合計(jì)算出來(lái)的，然而，在最初應(yīng)用CRP評(píng)分計(jì)算中沒(méi)有考慮肺氣腫的存在[8]。近年CRP評(píng)分已經(jīng)被修改以考慮共存的肺氣腫，但是這個(gè)指數(shù)的應(yīng)用依賴于臨床和放射數(shù)據(jù)的整合，計(jì)算較為復(fù)雜。為了量化肺纖維化的嚴(yán)重程度，CPI的概念被逐漸引入[9]。CPI比其他的肺功能測(cè)試指標(biāo)與CT檢查顯示的疾病嚴(yán)重程度更具有相關(guān)性，這歸因于CPI對(duì)肺氣腫的混淆效應(yīng)的校正[10]。然而，對(duì)于肺纖維化病人的肺功能測(cè)試在胸外科肺癌手術(shù)評(píng)估中的價(jià)值知之甚少，這項(xiàng)研究顯示KCO、DLCO和CPI是對(duì)非小細(xì)胞肺癌的肺切除術(shù)后不良預(yù)后的重要術(shù)前預(yù)測(cè)指標(biāo)。

在肺纖維化患者中，肺功能測(cè)試用于監(jiān)測(cè)患者的病情進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)，并對(duì)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。然而，在肺纖維化中，對(duì)肺功能的評(píng)估和對(duì)疾病嚴(yán)重性的量化通常會(huì)受到并存的肺氣腫所影響。應(yīng)用非侵入性檢查評(píng)估肺纖維化疾病的嚴(yán)重程度仍然存在爭(zhēng)議[11]。肺功能檢查比單純依靠患者癥狀或胸部影像學(xué)檢查更能反映疾病在組織學(xué)上的嚴(yán)重程度。由于肺切除術(shù)導(dǎo)致肺纖維化患者病情快速進(jìn)展最終呼吸衰竭的原因尚不清楚，可能是手術(shù)創(chuàng)傷和/或全身麻醉加速了潛在的疾病進(jìn)程[12]。術(shù)前已有的肺纖維化并不是預(yù)測(cè)預(yù)后的重要因素，KCO、DLCO和CPI是重要的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。肺纖維化患者行全肺切除術(shù)后的結(jié)果較差，部分患者術(shù)后早期出現(xiàn)ARDS/ALI并導(dǎo)致死亡。因此，如果選擇的合適的病例，肺纖維化患者的非小細(xì)胞肺癌行肺癌根治術(shù)是合理并且安全的。肺纖維化通常影響下肺葉，但是，并存肺氣腫優(yōu)先影響上肺葉。在我們的研究中，有相似數(shù)量的肺上葉和下葉切除術(shù)，更大的樣本將有必要被收集以進(jìn)一步探索疾病分布在本研究中的相對(duì)重要性。

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