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流行性感冒是由流感病毒引起的一種世界性流行的急性呼吸道傳染病，近年來(lái)，其發(fā)生頻率不斷增加、流行范圍也不斷擴(kuò)大[1]。我國(guó)2009年暴發(fā)的甲型H1N1流感與2013年的人感染H7N9流感，給個(gè)人健康造成巨大威脅，同時(shí)對(duì)社會(huì)亦造成了嚴(yán)重影響，引起全球廣泛關(guān)注[2-3]。

流感的發(fā)生除受流感病毒致病性、人群易感性以及社會(huì)衛(wèi)生條件等因素影響外，也可能受到氣候因素的影響[4]。有研究表示，大多數(shù)流感病例是在寒冷季節(jié)和雨季的最低溫度下監(jiān)測(cè)到的[5]。那么在其它氣候條件相同的情況下，低溫在流感的傳播中究竟扮演了一個(gè)怎樣的角色，目前就低溫對(duì)流感的影響作用已有相關(guān)的文獻(xiàn)研究，但各文獻(xiàn)在研究低溫與流感關(guān)系時(shí)往往未平衡其它氣候因素，導(dǎo)致分析不到位。同時(shí)，由于全球氣候變暖，明確溫度與流感的關(guān)系、探討溫度變化對(duì)流感的影響更是成為全球公共衛(wèi)生研究的熱點(diǎn)之一[6]。為更好地了解低溫因素對(duì)流感發(fā)病的影響、把握流感發(fā)病規(guī)律、促使流感防控工作更高效地進(jìn)行，本研究采用傾向值評(píng)分模型對(duì)重慶市2010年-2015年流感報(bào)告病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，平衡日最低氣溫以外的其它氣候因素的混雜作用，探討低溫對(duì)日流感發(fā)病率的獨(dú)立影響，對(duì)流感的預(yù)測(cè)和預(yù)警以及防控對(duì)策的制定提供依據(jù)。

1　材料與方法

1.1材料2010年1月-2015年12月重慶市日流感發(fā)病疫情數(shù)據(jù)來(lái)源于“傳染病報(bào)告信息管理系統(tǒng)”，重慶市總?cè)丝跀?shù)來(lái)自2010-2015年重慶市衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒，日流感發(fā)病率(%)=日流感發(fā)病人數(shù)/重慶市總?cè)丝?萬(wàn)人)。同期氣象資料來(lái)自重慶市氣象局，包括(日)平均露點(diǎn)、平均氣壓、平均水氣壓、最高氣溫、最低氣溫、平均氣溫、平均相對(duì)濕度、平均10 min風(fēng)速、日照時(shí)數(shù)等氣象指標(biāo)。

1.2材料預(yù)處理本研究通過(guò)傾向值匹配，去除(日)平均露點(diǎn)、平均氣壓、平均水氣壓、最高氣溫、最低氣溫、平均氣溫、平均相對(duì)濕度、平均10 min風(fēng)速、日照時(shí)數(shù)等混雜因素的影響，僅分析日流感發(fā)病率與日最低氣溫之間的關(guān)系。

傾向值是在給定觀測(cè)協(xié)變量向量xi的情況下，成員分配至某一特定干預(yù)(Wi=1)而不是非干預(yù)(W0=0)的條件概率為：e(xi)=pr(Wi=1|Xi=xi)。傾向值在匹配中的優(yōu)點(diǎn)在于它將所有的這些維度簡(jiǎn)化為一個(gè)單維的值(即ps值)。由于本研究樣本量足夠大，為獲得高質(zhì)量的匹配，筆者采用1∶1最近鄰匹配法來(lái)控制兩組基線資料偏倚。首先通過(guò)一般化加速建模(GBM)獲得傾向值，計(jì)算每d的傾向性評(píng)分分值，其優(yōu)點(diǎn)是可在預(yù)測(cè)誤差實(shí)現(xiàn)最小化時(shí)停止迭代；同時(shí)為保證每對(duì)樣本的均衡性，采用卡鉗匹配，并限定傾向得分的對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.1，獲得具有相似傾向值的兩組成員，公式為：

Pi和Pj分別是干預(yù)組(高溫組)和控制組(低溫組)的傾向值，I1和I0分別是干預(yù)組和控制組的集合。當(dāng)傾向值之差的絕對(duì)值在和之間傾向值的所有可能配對(duì)中最小時(shí)，鄰居關(guān)系C(Pi)包含一個(gè)控制組參者j(即j∈I0)，其作為干預(yù)組的匹配。一旦找到一個(gè)與i匹配的j，j就從I0中移出且不再放回。對(duì)于每個(gè)i，若只找到單個(gè)的j落入C(Pi)，則此匹配為最近鄰成對(duì)匹配。

考慮到日最低溫度為非正態(tài)分布(Kolmogorov-Smirnov: Z=0.056，P<0.001)，故本研究以六年中位數(shù)(16.98 ℃)將氣象資料分為高溫與低溫兩組。經(jīng)過(guò)匹配，每一個(gè)控制組(低溫組)都能在干預(yù)組(高溫組)找到一個(gè)與之匹配的對(duì)照個(gè)體。

1.3負(fù)二項(xiàng)回歸流感屬于傳染性疾病，日流感發(fā)病率之間不滿足獨(dú)立要求，故不能用一般線性回歸或Possion回歸進(jìn)行分析。筆者采用負(fù)二項(xiàng)回歸分析低溫對(duì)流感發(fā)病率的影響。公式為：

式中回歸系數(shù)βm表示在控制其他自變量的情況下xm對(duì)事件發(fā)生強(qiáng)度的影響大小。模型誤差分布指定負(fù)二項(xiàng)分布(NB)，連接函數(shù)用對(duì)數(shù)連接；模型的擬優(yōu)合度采用χ2檢驗(yàn)(P<0.05為模型有意義)、偏差(越小越好)、調(diào)整偏差(越小越好)、AIC(越小越好)、AICC(越小越好)評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用Excel 2007進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，Stata 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。因氣象資料均為非正態(tài)分布，故以中位數(shù)與四分位數(shù)間距進(jìn)行描述性分析；spearman等級(jí)相關(guān)分析重慶市日最低氣溫與流感日發(fā)病人數(shù)的相關(guān)性；采用傾向值匹配以控制除日最低氣溫以外的氣象混雜因素；匹配前后的組間比較采用秩和檢驗(yàn)；采用負(fù)二項(xiàng)回歸評(píng)估溫度對(duì)流感日發(fā)病率的影響程度。

2　結(jié)　果

2.1重慶市流感發(fā)病總體情況2010年1月-2015年12月重慶市共報(bào)告流感15 615例，日均發(fā)病數(shù)為7.137.23例，年發(fā)病率在3.36/10萬(wàn)～11.19/10萬(wàn)之間。經(jīng)Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)2010-2015年流感年發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=38.61，P<0.001)，即重慶市流感流行強(qiáng)度總體有逐年上升趨勢(shì)。

2.2低溫與流感相關(guān)性研究2010年-2015年重慶市平均周最低溫度與流感發(fā)病數(shù)趨勢(shì)見(jiàn)圖1，可見(jiàn)流感周報(bào)告發(fā)病人數(shù)整體上呈“U”型分布，而溫度呈倒“U”型分布?？梢?jiàn)溫度越高，流感報(bào)告人數(shù)越少；反之，溫度下降，流感報(bào)告人數(shù)有上升趨勢(shì)。最低氣溫與流感報(bào)告發(fā)病人數(shù)呈負(fù)相關(guān)(spearman等級(jí)相關(guān)：P<0.001)，表示低溫可能是導(dǎo)致流感發(fā)病人數(shù)增加的一個(gè)重要?dú)庀笠蜃印?/p>

圖1　重慶市溫度與流感發(fā)病人數(shù)Fig.1　Number of temperature and flu in Chongqing

2.3傾向性評(píng)分匹配為排除其他混雜氣象因素(平均露點(diǎn)、平均氣壓、平均水氣壓、平均相對(duì)濕度、平均10 min風(fēng)速、日照時(shí)數(shù)等)對(duì)日流感發(fā)病率的影響，本文對(duì)2010-2015年流感資料進(jìn)行1∶1最近鄰匹配。

1) 估計(jì)傾向值(一般化加速建模)：選取平均

露點(diǎn)、平均氣壓、平均水氣壓、平均相對(duì)濕度、平均10 min風(fēng)速、日照時(shí)數(shù)等日氣象因素為自變量，以溫度分組為因變量。為優(yōu)化每一步迭代中的似然函數(shù)，并減少變異性，本研究設(shè)定Boost程序最大迭代次數(shù)為1 000，以logistic函數(shù)為連接函數(shù)，最大允許四次交互項(xiàng)，并設(shè)置收縮系數(shù)為0.000 5這一相對(duì)較小的收縮來(lái)保證得到流暢的擬合。將估計(jì)的傾向值命名為ps。

2) 傾向值匹配：以低溫組為控制組，高溫組為干預(yù)組進(jìn)行匹配，兩組共158對(duì)匹配成功，兩組基線分別進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，匹配后所有變量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)，兩組匹配后的傾向性評(píng)分分布也更加均衡，見(jiàn)圖2、3。

圖2　基于核密度估計(jì)的高溫組與低溫組匹配前傾向值分布Fig.2　Data of propensity score before matching between high temperature group and low temperature group based on nuclear density estimation

圖3　基于核密度估計(jì)的高溫組與低溫組匹配后傾向值分布Fig.3　Data of propensity score after matching between high temperature group and low temperature group based on nuclear density estimation

表1匹配前后高低溫組的基線水平比較
Tab.1Comparison on the baseline level before and after matching with the high and low temperature groups

匹配前Beforematching匹配后Aftermatching高溫組Hightemperaturegroup(n=1101)低溫組Lowtemperaturegroup(n=1080)Z值ZvalueP值Pvalue高溫組Hightemperaturegroup(n=79)低溫組Lowtemperaturegroup(n=79)Z值ZvalueP值Pvalue平均露點(diǎn)溫度(℃)Averagedewpoint(℃)19．62(4．46)8．19(6．65)-39．125<0．00113．55(2．66)14．47(4．77)0．5600．576平均氣壓(hPa)Averagepressure(hPa)976．30(8．00)989．40(8．00)34．691<0．001982．90(8．40)983．60(7．70)1．4750．140平均水汽壓(hPa)Averagewatervaporpressure(hPa)22．90(6．20)10．80(4．90)-39．387<0．00115．80(2．50)16．90(4．70)1．0870．2771表1(續(xù))匹配前Beforematching匹配后Aftermatching高溫組Hightemperaturegroup(n=1101)低溫組Lowtemperaturegroup(n=1080)Z值ZvalueP值Pvalue高溫組Hightemperaturegroup(n=79)低溫組Lowtemperaturegroup(n=79)Z值ZvalueP值Pvalue相對(duì)濕度(%)Relativehumidity(%)73．00(20．00)78．00(14．00)9．378<0．00163．00(19．00)71．00(26．00)-1．2790．2010降水量(mm)Rainfall(mm)0．00(4．00)0．00(1．00)-5．096<0．0010．00(0．00)0．00(3．00)1．2090．227平均2min風(fēng)速(m/s)Average2minuteswindspeed(m/s)1．40(0．50)1．30(0．40)-8．820<0．0011．30(0．00)1．20(1．00)-1．4600．144平均10min風(fēng)速(m/s)Average10minuteswindspeed(m/s)1．40(0．5)1．30(0．40)-9．506<0．0011．30(0．00)1．30(1．00)-1．4480．148日照時(shí)速(h)Sunshinehour(h)2．40(8．00)0．00(0．10)-16．797<0．0012．70(8．00)0．00(7．00)-1．0410．298

注：1.各氣象資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；2.匹配前后均采用秩和檢驗(yàn)比較兩組是否存在差異。

注： 1.Meteorological data using the median (interquartile range) statistical description;2.Using rank sum test to compare the two groups whether there is a difference.

2.4負(fù)二項(xiàng)回歸模型擬合及效果評(píng)價(jià)

2.4.1匹配前：考慮流感潛伏期和溫度對(duì)流感發(fā)病率的影響，以平均露點(diǎn)溫度(x1)、平均氣壓(x2)、平均水氣壓(x3)、最低溫度(x4)、相對(duì)濕度(x5)、降水量(x6)、平均2 min風(fēng)速(x7)、平均10 min風(fēng)速(x8)、日照時(shí)數(shù)(x9)為自變量，分別以日流感發(fā)病率(reg1)與滯后3 d的日流感發(fā)病率(reg2)為響應(yīng)變量進(jìn)行負(fù)二項(xiàng)回歸，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4.2匹配后：以logistic回歸得到的估計(jì)傾向值(ps)為協(xié)變量，日最低溫度(x4)為自變量，分別以日流感發(fā)病率(reg3)與滯后3 d的日流感發(fā)病率(reg4)為響應(yīng)變量進(jìn)行負(fù)二項(xiàng)回歸，結(jié)果見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，匹配前后同一天的負(fù)二項(xiàng)回歸模型(reg1,reg3)整體不顯著(P>0.05)，滯后3 d的負(fù)二項(xiàng)回歸模型(reg2,reg3)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。利用傾向值匹配后的滯后3 d流感發(fā)病率進(jìn)行負(fù)二項(xiàng)回歸，其模型偏差、調(diào)整偏差、AIC、AICC均小于匹配前滯后3 d模型，這4個(gè)指標(biāo)越大，說(shuō)明效果擬合得越差?？梢哉f(shuō)明：就本資料而言，reg4模型的擬合效果要優(yōu)于reg2模型。

表2回歸模型參數(shù)比較
Tab.2Comparison of regression model parameters

匹配前回歸Regressionbeforematching匹配后回歸Regressionaftermatching同1dOneday(reg1)滯后3dThreedayslag(reg2)同1dOneday(reg3)滯后3dThreedayslag(re4)偏差Diviance-308．970-18．923調(diào)整后偏差Scaleddeviance-308．970-18．923AIC-2044．934-170．400AICC-2045．080-170．662日最低溫度系數(shù)Lowesttem?peraturecoefficient--0．001-0．144檢驗(yàn)Chi?squaretest7．01029．2102．1106．550P值Pvalue0．6360．0010．3490．038觀測(cè)數(shù)Observations21912188158158

3　討　論

流感是第一個(gè)實(shí)行全球監(jiān)測(cè)的呼吸道傳染病，一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，流感一直以其發(fā)病率高、超額住院等成為威脅人類健康的疾病[7]。2004年全球發(fā)生人感染H5N1高致病性禽流感疫情，2009年甲型H1N1流感大流行[8]，2013年2月以來(lái)至今的中國(guó)局部地區(qū)發(fā)生的人感染H7N9疫情，均有死亡病例報(bào)道[9-10]。本文基于2010年-2015年流感年發(fā)病率數(shù)據(jù)，經(jīng)Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其整體發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)，流感疫情形勢(shì)已十分嚴(yán)峻。

目前國(guó)內(nèi)外已有不少研究表明氣象因素與流感的流行存在密切關(guān)系[11]，亦有研究表明：環(huán)境因素如太陽(yáng)輻射、相對(duì)濕度、溫度等對(duì)流感病毒的傳播有重要作用[12]。其中氣溫是人們關(guān)注的、較易測(cè)量的一個(gè)直接氣象要素，也是影響傳染病發(fā)生發(fā)展的重要因素之一[13]。自1961年以來(lái)，重慶氣溫總體呈上升趨勢(shì)，其中以日最低溫度的變化趨勢(shì)最為明顯[14]。由2010年-2015年重慶市平均周最低溫度與日流感發(fā)病數(shù)趨勢(shì)圖可見(jiàn)：溫度越高，流感報(bào)告人數(shù)越少；反之，溫度下降，流感報(bào)告人數(shù)有上升趨勢(shì)。日最低氣溫與流感日?qǐng)?bào)告發(fā)病人數(shù)呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)?？梢?jiàn)，進(jìn)行溫度對(duì)流感發(fā)病影響的研究實(shí)為必要。

有研究表示：某些空氣氣團(tuán)類型(如冷空氣)可以助長(zhǎng)流感的傳播或增加病毒的存活時(shí)間[15]。但，目前以日為單位的氣象因素與流感發(fā)病率的關(guān)系研究鮮見(jiàn)報(bào)道，最低氣溫與日流感發(fā)病率的關(guān)系依然難以確立。究其原因，可能是混雜因素較多，如溫度的高低與氣壓、降雨量、濕度等密切相關(guān)[16]。本研究為進(jìn)一步明確日最低氣溫與日流感發(fā)病率的獨(dú)立因果關(guān)系，采用較新的自動(dòng)選擇算法(一般化加速建模)構(gòu)建估計(jì)傾向值模型，根據(jù)傾向值結(jié)果，進(jìn)行1∶1最近鄰匹配。通過(guò)比較4種負(fù)二項(xiàng)回歸模型發(fā)現(xiàn)：第一，匹配后的負(fù)二項(xiàng)回歸模型在偏差、調(diào)整偏差、AIC、AICC上均優(yōu)于匹配前的對(duì)應(yīng)模型，即可認(rèn)為經(jīng)傾向值匹配后的回歸模型應(yīng)更加可靠。第二，對(duì)比同d與滯后3 d的流感發(fā)病率建立的負(fù)二項(xiàng)回歸模型，滯后3 d的氣象因素?cái)M合模型(reg2,reg4)均有意義，同d氣象因素?cái)M合模型(reg1,reg3)則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，筆者建議在類似研究中應(yīng)考慮潛伏期和氣象因素對(duì)流感發(fā)病影響的滯后性。第三，在滯后3 d的兩個(gè)負(fù)二項(xiàng)回歸中，匹配前回歸(reg2)低溫的干預(yù)效應(yīng)為-0.001，匹配后(reg4)低溫干預(yù)效應(yīng)為-0.144，提示匹配前采用回歸控制混雜因素可能會(huì)低估溫度對(duì)流感發(fā)病的影響。第四，在控制選擇偏差與數(shù)據(jù)平衡后，溫度對(duì)流感日發(fā)病率仍有顯著影響，日流感發(fā)病率隨著日最低氣溫的降低而升高，這可能與流感病毒的生物學(xué)特性[17](對(duì)熱敏感，耐低溫)有關(guān)。隨著外界環(huán)境溫度上升，流感病毒在外環(huán)境中存活時(shí)間大大縮短，較難擴(kuò)散流行；溫度降低時(shí)，流感病毒的存活時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)在溫度較低時(shí)，人黏膜纖毛的清理能力減弱[18]，流感病毒更容易進(jìn)入呼吸道深部，引起病毒的再次感染[19]。

本文運(yùn)用傾向值匹配，均衡了氣象相關(guān)的混雜因素，能基本反映低溫對(duì)日流感發(fā)病率的獨(dú)立影響，低溫天較高溫天出現(xiàn)更多的流感患者，低溫天氣對(duì)流感的傳播可能存在明顯的影響。相關(guān)部門可根據(jù)流感的流行規(guī)律，結(jié)合溫度氣象預(yù)報(bào)信息，預(yù)測(cè)流感發(fā)病強(qiáng)度，減少流感對(duì)人類健康的影響。但流感等傳染病的發(fā)病原因復(fù)雜，受多種因素影響，如個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣、自身免疫系統(tǒng)等，氣象因素只是其中之一[20-21]，有待進(jìn)一步研究。

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