孫　馨，郭　衛(wèi)，楊榮利，湯小東，唐　順，李大森

北京大學人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤治療中心，北京 100044

軟組織肉瘤是指起源于間葉組織的惡性腫瘤，已知的組織學亞型有50多種，生物學行為各異，預后也不同。高度惡性軟組織肉瘤是指腫瘤細胞分化程度差，具有多形性、凝固性壞死及核分裂相。其具體腫瘤類型包括Ⅲ/Ⅳ級的纖維肉瘤、高級別未分化多形性肉瘤、高級別脂肪肉瘤、深部平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管外皮細胞瘤、滑膜肉瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)母細胞瘤、透明細胞瘤、神經(jīng)外胚層瘤、軟組織骨肉瘤、上皮樣肉瘤和腺泡狀軟組織肉瘤。與低度惡性的病灶相比，高度惡性軟組織肉瘤更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移率：>50% vs<15%），預后也更差（5年生存率：40%~60%vs 90%~98%）［1］。

本文總結(jié)了北京大學人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤治療中心10余年的診治經(jīng)驗，并運用統(tǒng)計學方法分析影響高度惡性軟組織肉瘤的預后因素，以期在治療早期預測患者預后情況，制定更為合理的個體化治療方案，從而提高療效。

1　資料和方法

1.1　臨床資料

2000年7月—2014年7月，北京大學人民醫(yī)院共收治499例高度惡性軟組織肉瘤患者。其中，473例患者接受手術(shù)及輔助治療，病歷資料完整，均登記在北京大學人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤治療中心隨訪數(shù)據(jù)庫，按照登記要求術(shù)后每6個月接受手術(shù)局部B超或MRI檢查，且每年接受全身系統(tǒng)檢查以明確有無復發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

患者男女比例為268∶205。平均年齡為46歲（2~87歲），約60%的患者患病年齡在40歲以上。腫瘤常見于四肢，共348例，2/3的患者發(fā)生在下肢深方軟組織；發(fā)生在軀干部的腫瘤有126例。共有19種組織病理類型。

共有374例患者為原發(fā)初治腫瘤；其余99例患者在外院接受過手術(shù)治療，就診時有腫瘤殘留或復發(fā)。就診后患者均接受系統(tǒng)檢查（患病部位行CT、MRI檢查；其他檢查包括：肺部CT、頭部CT檢查、骨掃描或PET/CT檢查）。初治腫瘤中，185例患者接受術(shù)前穿刺或切開活檢。77例患者接受術(shù)前放化療以減少腫瘤負荷、縮小腫瘤范圍，其中34例行術(shù)前化療，56例行術(shù)前局部放療（劑量控制在50 Gy左右）。

400例患者接受保肢手術(shù)以最大限度保留功能，其中165例患者進行了骨與關(guān)節(jié)重建，61例患者接受血管重建，98例患者接受游離植皮、皮瓣移植等軟組織重建。302例患者只接受單次手術(shù)；由于出現(xiàn)復發(fā)及轉(zhuǎn)移等問題，其余171例患者接受2~7次手術(shù)，總手術(shù)次數(shù)為706次。

全部374例初治患者手術(shù)切緣經(jīng)病理診斷均沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞殘留，其中331例（88.50%）能達到廣泛或根治性切除邊界（在正常組織中切除腫瘤或切除整個受累間室），43例（11.50%）只能達到邊緣性切除（在假包膜外、反應區(qū)內(nèi)切除腫瘤）。

370例患者在北京大學人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤治療中心繼續(xù)接受術(shù)后輔助化療；153例患者針對手術(shù)部位接受了局部放療（放療劑量為40~70 Gy）。放療增加了局部傷口發(fā)生并發(fā)癥的風險［2］，共77例（50.3%）患者出現(xiàn)放療區(qū)域傷口延遲愈合、不愈合等問題（表1）。

1.2　隨訪資料

隨訪時間計算方法為從患者就診之日起，截至2014年7月1日，或患者死亡之日。平均隨訪時間為46.9個月（8.0~127.0個月），中位隨訪時間為43.0個月。其中47例隨訪時間不足3年，142例隨訪時間不足5年，138例隨訪時間超過10年。隨訪內(nèi)容包括登記隨訪日期、患者生存情況、復發(fā)轉(zhuǎn)移情況及保肢患者術(shù)后功能情況，掃描復制隨訪期間影像學資料及其他化驗檢查資料。

1.3　統(tǒng)計學處理

用Cox模型做高度惡性軟組織肉瘤預后的因素分析：將選定的12個特征性臨床因素的有關(guān)資料進行量化、賦值。生存時間按月計算，以確診時間至末次隨診所獲得的截止時間為準，死于其他疾病者作為失訪，利用累積生存率，通過擬然比進行單因素分析，隨后對初步篩選出的顯著性因素進行Cox模型多因素分析。采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)　果

2.1　復發(fā)情況

103例（21.8%）患者術(shù)后出現(xiàn)局部復發(fā)，平均復發(fā)間期為13.3個月（2.0~35.0個月）。原發(fā)初治患者的復發(fā)間期明顯長于復發(fā)患者（16.2個月vs 10.7個月）。手術(shù)切緣直接影響局部復發(fā)率（P=0.004），腫瘤局部復發(fā)次數(shù)越多，污染區(qū)域越大，廣泛切除難度越高，而復發(fā)風險也隨之升高（P=0.000）。通過χ2檢驗分析，性別、年齡及腫瘤發(fā)病部位與局部復發(fā)率無明顯相關(guān)。手術(shù)方式的選擇（保肢還是截肢術(shù)）及是否接受輔助治療并不是影響局部腫瘤進展的相關(guān)因素（P>0.05） 。

表1　473例高度惡性軟組織肉瘤基本情況Tab. 1　Clinical data of 473 patients with high-grade soft tissue sarcoma

2.2　轉(zhuǎn)移情況

本組患者中，39例患者就診時即存在遠處轉(zhuǎn)移，另有109例患者隨訪期內(nèi)出現(xiàn)不同程度的轉(zhuǎn)移。111例患者發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，大多數(shù)為雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。33例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，13例患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，11例患者出現(xiàn)遠處軟組織轉(zhuǎn)移。另有少數(shù)患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移及腹膜后軟組織轉(zhuǎn)移。

性別、年齡及腫瘤部位與轉(zhuǎn)移比率無明顯相關(guān)性（P>0.05）。非計劃性切除導致腫瘤殘留或術(shù)后復發(fā)而需要二次手術(shù)的患者轉(zhuǎn)移率較高（P=0.003）。多次復發(fā)、多次手術(shù)的患者，更易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移（P=0.003）。采取何種手術(shù)方式都不影響患者的轉(zhuǎn)移情況（P=0.229）。只有廣泛或根治的外科切除范圍（P=0.000）及接受全身系統(tǒng)性化療（P=0.000）才能有效地控制腫瘤沿血液循環(huán)、淋巴循環(huán)系統(tǒng)向遠處轉(zhuǎn)移。

2.3　生存情況及預后因素分析

至隨訪截止時，258例（54.5%）患者沒有任何轉(zhuǎn)移或復發(fā)征象，101例（21.4%）患者帶瘤生存。另外107例（24.1%）患者死于腫瘤及腫瘤并發(fā)癥，中位死亡時間為31.0個月（8.0~109.0個月）；7例（1.5%）患者死于腫瘤外其他原因。3、5和10年的總生存率分別為82.6%、69.0%和58.7%；而無病生存率分別為73.8%、52.1%和23.4%。性別、年齡及腫瘤部位等因素的差異并不影響患者的累積生存率。

不同組織學類型的患者的預后情況差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。在更易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的腫瘤中，黑色素瘤及透明細胞肉瘤的患者死亡比例最高（50%，8/16），中位生存期為44個月，5年總生存率僅為44.1%。而44例纖維肉瘤患者中僅有4例（9.1%）死亡，中位生存期為82.0個月，5年總生存率（83.8%）高于其他腫瘤患者。

對本組數(shù)據(jù)進行單因素分析，結(jié)果顯示，就診時機、治療方式影響腫瘤的預后。原發(fā)初治患者的預后情況好于復發(fā)腫瘤患者（P=0.000）。對初治的腫瘤，我們盡可能計劃性地進行廣泛乃至根治性切除（P=0.001）。隨著手術(shù)次數(shù)的增加，患者的無病生存率逐步下降（P=0.020）?；熛鄬γ舾械哪[瘤患者，應該接受術(shù)后輔助性化療，降低復發(fā)及轉(zhuǎn)移風險（P=0.020）；術(shù)前有轉(zhuǎn)移或累及范圍較大的腫瘤患者，還應考慮新輔助化療，以提高保肢手術(shù)的概率。保肢或截肢治療不影響患者生存情況（P=0.189），局部放療也不影響患者生存情況（P=0.766）。

建立Cox模型多因素回歸分析，腫瘤的組織學類型、輔助化療及轉(zhuǎn)移情況是影響患者預后的危險因素（表2）。

表2　473例高度惡性軟組織肉瘤患者預后情況的多因素分析Tab. 2　Multivariate predictors of overall survival in 473 patients with high-grade soft tissue sarcoma

3　討　論

對任何懷疑軟組織肉瘤的患者都應進行活檢，根據(jù)臨床病史、影像學檢查資料及病理結(jié)果明確腫瘤性質(zhì)。對原發(fā)初治軟組織腫瘤患者，如果存在如下4種臨床表現(xiàn)，則高度懷疑為軟組織肉瘤：體積迅速增加，腫塊直徑大于5 cm，累及深筋膜層深部，有疼痛癥狀。經(jīng)過確診的軟組織肉瘤根據(jù)自然病程及治療的不同，提供個體化的治療。

不同的腫瘤類型，生物學行為不同：有些傾向于轉(zhuǎn)移，有些傾向于局部浸潤；有些對化療敏感，有些只能靠手術(shù)切除治療［3］。總體而言，黑色素瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤等雖然對化療等治療敏感，但仍進展迅速，預后差；腺泡狀橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及高級別未分化多形性肉瘤等對化療不敏感，也極易復發(fā)轉(zhuǎn)移，預后也不樂觀。

手術(shù)邊界是外科治療首先要考慮的問題。不管是選擇截肢術(shù)，還是切除受累的血管神經(jīng)，我們盡可能保證安全邊界，才能有效地降低復發(fā)風險。尤其是對于浸潤性生長的纖維系統(tǒng)肉瘤，切除范圍要結(jié)合MRI診斷結(jié)果及術(shù)中情況，如有必要則進行術(shù)中快速冰凍病理檢查輔助判斷。但是對于已經(jīng)有廣泛轉(zhuǎn)移的患者，不宜采取截肢術(shù)而影響患者有限生存時間內(nèi)的生活質(zhì)量。

對于復發(fā)腫瘤患者，在不能判斷邊界情況或正常組織污染的情況下，我們選擇二次擴大切除的邊界更要盡可能達到廣泛乃至根治性切除，使其獲得與原發(fā)初治患者相似的總生存期。Hanasilo等［4］的最近研究也顯示，兩者在復發(fā)及總生存率上的差異無統(tǒng)計學意義。

軟組織肉瘤的生長以局部浸潤或沿肌束間蔓延為主，假包膜外微轉(zhuǎn)移是復發(fā)的主要原因。應盡可能切除腫瘤邊緣2 cm范圍內(nèi)的正常組織，以降低局部復發(fā)風險。Trovik等［5］的研究顯示，不安全的手術(shù)邊界是復發(fā)的重要因素，但并不與轉(zhuǎn)移相關(guān)；而復發(fā)和預后的關(guān)系，仍有爭議。Gronchi等［6］研究發(fā)現(xiàn)，在研究的1 017例軟組織肉瘤患者中，復發(fā)患者的死亡率為原發(fā)初治患者的3.7倍。我們建議術(shù)前盡可能明確腫瘤性質(zhì)，制定縝密的手術(shù)方案，盡可能獲得安全的手術(shù)邊界。

本研究的患者中，腺泡狀軟組織肉瘤及黑色素瘤極易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，而且轉(zhuǎn)移部位多為肺、腦等重要器官，死亡率高于其他腫瘤。一旦發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，就預示著患者預后不良［3］，3年生存率不足30%［7］。

本研究中，患者的轉(zhuǎn)移情況主要受腫瘤侵襲的影響（P=0.000），另外有計劃的廣泛性切除手術(shù)能最大限度地減少腫瘤負荷并延長帶瘤生存時間（P=0.000），能夠降低遠處轉(zhuǎn)移風險。我們的經(jīng)驗是對于顯微鏡下級別高、生物學行為傾向于轉(zhuǎn)移的軟組織肉瘤，如黑素瘤、透明細胞肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、橫紋肌肉瘤及原始神經(jīng)外胚層腫瘤等歸為高危組，對這些患者應在明確診斷后，根據(jù)個體情況開展新輔助化療或術(shù)后放化療等綜合治療，密切觀察全身轉(zhuǎn)移情況，盡早對轉(zhuǎn)移部位給予干預措施，以延長患者的生存時間［7］。

軟組織腫瘤生物學行為各異，放化療敏感性不一，為患者選擇合適的手術(shù)及術(shù)前、術(shù)后輔助放化療方案是降低復發(fā)、轉(zhuǎn)移率，改善預后的重要手段［3］。

術(shù)前、術(shù)后輔助化療能有效防止腫瘤的轉(zhuǎn)移，尤其是對于化療敏感的腫瘤（P=0.015），能延長患者生存時間。我們建議大多數(shù)高度惡性軟組織肉瘤患者在能耐受化療不良反應的情況下宜采取多藥聯(lián)合化療，降低遠處轉(zhuǎn)移風險，提高總體生存率。

對于高度惡性腫瘤的患者來說，術(shù)前放療可有效殺滅腫瘤外部或周邊需氧的腫瘤細胞，術(shù)后輔助放療可以提高腫瘤的局部控制率。Dickie等［8］總結(jié)了768例手術(shù)輔助放療的軟組織肉瘤患者的治療經(jīng)驗，對于邊緣性甚至病灶內(nèi)切除腫瘤的患者，放療可以降低切緣的復發(fā)率。本研究患者在術(shù)前及術(shù)后放療中獲益。因此，建議對邊緣性切除或復發(fā)的高度惡性軟組織肉瘤患者給予術(shù)后局部放療。應慎重采用術(shù)前放療，以避免造成軟組織條件差，不能覆蓋缺損面。

本研究的部分患者，由于腫瘤局部復發(fā)不具備切除條件或多處轉(zhuǎn)移且不能耐受化療等治療，對其腫瘤進行免疫組織化學檢測或基因分型，選擇合適的靶向藥物（帕唑帕尼、阿帕替尼及依維莫司等），也會使患者獲益［9］。

高度惡性軟組織肉瘤類型多樣，部位多變，生物學行為不同，復發(fā)轉(zhuǎn)移風險高，預后不樂觀。治療目標是延長患者的生存時間，降低復發(fā)風險，最大程度保留肢體功能。建議對高度惡性軟組織肉瘤患者采取手術(shù)聯(lián)合輔助治療的綜合性個體化治療。尤其對初治的患者，應盡可能采取計劃性的廣泛切除術(shù)，避免由于首次治療不當而增加手術(shù)次數(shù)，進而影響患者預后。

綜上所述，我們應根據(jù)腫瘤大小、位置、周圍組織情況及患者全身情況來制定合適的手術(shù)方式；根據(jù)腫瘤組織學類型，采取合適的輔助治療手段。

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