眶額皮層(Orbitofrontal Cortex, OFC)是位于額葉前下方的前額皮層，對人的情緒行為和社會行為的產(chǎn)生具有重要作用[1]。此外，它還與人的獎懲、動機、決策和目標(biāo)導(dǎo)向等行為有關(guān)[2]。眶額皮層的損傷會影響這些功能，導(dǎo)致情緒不穩(wěn)定、抑郁心境、冷漠、情感表達(dá)的識別損傷，社會功能退縮等后果[3]，且這些癥狀與精神分裂癥的缺陷癥狀有明顯的相似之處[4]。近年來，越來越多的研究表明精神分裂癥患者眶額皮層外側(cè)溝區(qū)模式(Orbitofrontal Sulcogyral Patterns，OSP)與正常人有著較為明顯的不同[5, 6]。由于人體大腦皮層的褶皺在出生不久就已經(jīng)形成，而且是一個相對穩(wěn)定的特征，眶額腦回溝區(qū)被提出可以作為一個早期神經(jīng)發(fā)育的標(biāo)志[7]。Chiavaras MM和Petrides M[8]根據(jù)側(cè)眶溝(Lateral Orbital Sulcus，LOS)與內(nèi)眶溝(Medial Orbital Sulcus，MOS)的連接模式將OSP分為三種類型，Ⅰ型表示LOS是連續(xù)的而MOS是離斷的，Ⅱ型表示LOS與MOS都是連續(xù)的，Ⅲ型表示LOS與MOS都是離斷的。有學(xué)者在成人精神分裂癥樣本中發(fā)現(xiàn)，Ⅲ型在精神分裂癥中的占比高于正常對照組，并認(rèn)為這可能是精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育異常學(xué)說的風(fēng)險標(biāo)志[3, 9]，但仍缺乏進(jìn)一步的證據(jù)。本研究納入兒童青少年精神分裂癥患者與健康對照，分析不同類型OSP在兩組中的分布情況及其與癥狀的關(guān)聯(lián)，探討兒童青少年精神分裂癥OSP與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)。

1 對象與方法

1.1 對象 病例組納入2014年6月～2016年3月在深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院住院及門診的兒童青少年精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)兩名精神科主治醫(yī)師及以上職稱的精神科醫(yī)生對每一位患者明確診斷；(2)年齡6～18周歲[10]；(3)智商正常(韋氏智力測驗IQ值≥70分)；(4)右利手；(5)能夠配合順利完成3.0T腦磁共振(Magnetic Resonance Image, MRI)檢查。健康對照組(對照組)：來自新鄉(xiāng)市某中小學(xué)的性別、年齡、利手與病例組患者相匹配的健康在校學(xué)生，智能正常。兩組均排除頭部外傷史,出生時產(chǎn)傷、缺氧等異常情況；癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重的軀體疾病史，無MRI禁忌證。病例組共納入患者72例，其中男35例，女37例；年齡6～18歲，平均年齡(13.01±2.61)歲；陽性和陰性綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評分為(70.08±9.14)分。對照組共納入被試者78例，其中男42例，女36例；年齡6～18歲，平均年齡(12.71±2.62)歲。兩組研究對象性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有被試者及其監(jiān)護(hù)人均知情同意參加本研究并簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 腦結(jié)構(gòu)MRI圖像采集及眶額葉結(jié)構(gòu)模式判定 所有被試均采用3.0T磁共振掃描進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，被試者采取仰臥位保持靜息態(tài)、放松佩戴耳塞以減少噪音的干擾，頭兩側(cè)加海綿墊，盡量減少被試者頭動。OSP按照Chiavaras MM和 Petrides M[8]的分類方法以MOS與LOS之間的連續(xù)性為基礎(chǔ)進(jìn)行分類。在水平面和冠狀面對各條眶額腦回溝進(jìn)行跟蹤掃描，使每條腦回溝都能被觀察到清晰的圖層。OSP的分類與圖像分析由兩名副高級以上職稱的影像科醫(yī)生進(jìn)行。

1.2.2 臨床評估 記錄患者一般資料，采用陽性和陰性綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評估患者的臨床癥狀。

2 結(jié)果

2.1 不同亞型OSP示意圖 以MOS與LOS不同連接方式把OSP分成Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，下圖來自三例患者腦MRI圖像，示意三種OSP模式中MOS與LOS的連接方式。如圖1所示。

注：TypeI B、TypeⅡ B、 TypeⅢ B 分別來自TypeI A、 TypeⅡ A 、TypeⅢ A 的OSP, TypeI A/B表示LOS是連續(xù)的而MOS是離斷的，TypeⅡ A/B表示LOS與MOS都是連續(xù)的，TypeⅢ A/B表示LOS與MOS都是離斷的

圖1三例患者腦MRI圖像

2.2 兩組各型OSP分布的差異 病例組與對照組左、右半球OSP不同亞型的構(gòu)成比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。按照受試者雙側(cè)半腦中是否含有Ⅲ型OSP將其分為Ⅲ型和非Ⅲ型，Ⅲ型表示受試者左右半腦中至少有一側(cè)含有Ⅲ型OSP，非Ⅲ型表示受試者雙側(cè)半腦均不含有Ⅲ型OSP。將病例組與對照組中含有Ⅲ型OSP的人數(shù)占比用卡方檢驗進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩組含有Ⅲ型OSP的人數(shù)占比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，病例組含有Ⅲ型OSP的人數(shù)占比大于對照組。在優(yōu)勢比方面，含有Ⅲ型OSP的受試者相比不含有Ⅲ型OSP的受試者具有2.92倍的患病風(fēng)險。見表1。

表1 兩組左、右半球各型OSP的構(gòu)成比較[n(%)]

2.3 病例組不同OSP亞組間PANSS評分比較 應(yīng)用PANSS量表評估精神分裂癥患者疾病癥狀的嚴(yán)重程度，左、右半球各亞型PANSS評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。病例組患者雙側(cè)半腦Ⅲ型OSP對應(yīng)的PANSS評分均高于Ⅰ型、Ⅱ型OSP(P<0.05)。獨立樣本t檢驗進(jìn)行比較Ⅲ型與非Ⅲ型兩組間PANSS評分，結(jié)果顯示含有Ⅲ型OSP的患者PANSS評分高于不含有Ⅲ型OSP的患者(P<0.01)。見表2。

表2 OSP各型亞組間PANSS評分比較

注：與Ⅲ型OSP比較,*P<0.05

3 討論

大腦表層的腦回和腦溝結(jié)構(gòu)在很大程度上決定于胎兒期的第6～9個月，然而青春期發(fā)育過程中的突觸修剪和皮質(zhì)變薄可能會改變大腦的表觀形態(tài)[11]，OSP形成于妊娠中后期，形成后相對固定[12]，并且在出生后獨立于外界因素的變化[13]，因此OSP被認(rèn)為是能夠反映神經(jīng)發(fā)育的腦形態(tài)學(xué)特征。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兒童青少年精神分裂癥患者組各型OSP的分布與正常對照組的分布不同。與對照組相比，無論在大腦左半球還是右側(cè)半球，患者組中具有Ⅲ型OSP的人數(shù)占比例均較高，這種分布的差異可能與精神分裂癥易感性有關(guān)。這與Chakirova G等[3]的研究結(jié)果一致。有文獻(xiàn)報道這種分布差異僅局限于右半腦[7, 14～16]。Yoshimi A等[9]也同時關(guān)注兩側(cè)半腦的情況，發(fā)現(xiàn)了Type Ⅲ在精神分裂癥患者組分布較多，且進(jìn)一步探討了其遺傳學(xué)基礎(chǔ)，TypeIII與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白基因多態(tài)性相關(guān)。Nakamura發(fā)現(xiàn)了TypeIII型與女性精神分裂癥易感性存在關(guān)聯(lián)。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TypeIII型增加的同時TypeI型分布減少[17]。OSP的改變要早于精神分裂癥癥狀的發(fā)生，其形態(tài)結(jié)構(gòu)可能對識別精神分裂癥高危人群具有一定的作用[3, 18]，而Ⅲ型OSP可能是精神分裂癥的形態(tài)學(xué)危險因素之一。但也存在一些不一致的結(jié)果，Cropley VL等[5]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，精神分裂癥患者組中右半腦區(qū)具有Ⅱ型OSP的人數(shù)占比較高。Isomura S等[19]在最近的研究中也發(fā)現(xiàn)OSP在女性精神分裂癥患者左半腦區(qū)的分布與對照組有差異，發(fā)現(xiàn)左半球I型減少而II型增加。樣本量大小和精神分裂癥的臨床異質(zhì)性可能是結(jié)果差異的主要因素。本研究納入兒童首發(fā)精神分裂癥偏執(zhí)型患者，最大程度控制了樣本同質(zhì)性。同時表明，對不同地區(qū)和種族的人群進(jìn)行大樣本研究是有必要的。

Chakirova G等[3]不僅報道了眶額皮層在右半腦區(qū)的異常，同時也證實了Ⅲ型OSP與精神病性癥狀在雙側(cè)半腦都有著重要的聯(lián)系。本研究通過PANSS評分來評估精神分裂癥患者癥狀的嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示病例組患者中Ⅲ型OSP對應(yīng)的PANSS評分高于Ⅰ型和Ⅱ型，表明在精神分裂癥患者中Ⅲ型OSP往往對應(yīng)著更為嚴(yán)重的精神癥狀。而Takayanagi Y等[20]在首發(fā)精神分裂癥患者中并未發(fā)現(xiàn)不同類型OSP與精神癥狀之間的顯著聯(lián)系，這可能提示OSP類型對臨床癥狀的影響僅發(fā)生在疾病的后期。Nakamura M等[7]研究結(jié)果顯示Ⅲ型OSP對應(yīng)著更高的PANSS評分，并且與嚴(yán)重的陽性癥狀群、混亂癥狀群、社會退縮癥狀群等有著顯著的聯(lián)系。

本研究以兒童青少年精神分裂癥患者為研究對象，揭示了不同類型OSP在患者組與正常對照組之間分布的差異及其與精神分裂癥癥狀嚴(yán)重程度的關(guān)系，并提出Ⅲ型OSP可能是精神分裂癥的一個形態(tài)學(xué)危險因素。以往的相關(guān)研究大多以成人為研究對象，而本研究的研究對象為兒童青少年患者，其年齡整體水平較低，病程相對較短，這在一定程度上減少了病程、長期服藥及年齡老化對研究的影響。下一步工作將進(jìn)一步增大樣本量，細(xì)化對認(rèn)知癥狀的評估，并可進(jìn)一步獲得OSP各亞型在精神分裂癥患者一級親屬與健康對照中分布信息，進(jìn)行多維度資料關(guān)聯(lián)分析探討OSP與精神分裂癥易感性及癥狀的關(guān)聯(lián)。