賈苗　謝玉賢　邱宏

【摘要】 目的：探討羥苯磺酸鈣對(duì)糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）3期患者體內(nèi)炎性因子hs-CRP、TNF-α的影響及對(duì)腎臟的保護(hù)作用。方法：選擇本院2014年1月-2017年6月期間尿白蛋白肌酐比值（albumin to creatinie ratio，ACR）30～300 μg/mg的DKD3期患者30例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為羥苯磺酸鈣治療組和DKD對(duì)照組，每組各15例。另外選擇健康體檢的正常人群15例作為健康對(duì)照組。檢測(cè)三組患者的糖化血紅蛋白、尿ACR、hs-CRP、α腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α），治療6個(gè)月后重復(fù)測(cè)定上述指標(biāo)。結(jié)果：DKD3期患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α水平顯著高于健康對(duì)照組（P<0.05），經(jīng)羥苯磺酸鈣治療6個(gè)月后，羥苯磺酸鈣治療組ACR、hs-CRP、TNF-α水平較DKD對(duì)照組明顯下降（P<0.05）。結(jié)論：在控制血壓、血糖在相同水平的基礎(chǔ)上，羥苯磺酸鈣可通過(guò)減少炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)，減少尿蛋白的排泄從而延緩DKD3期的進(jìn)展，保護(hù)腎臟。

【關(guān)鍵詞】 羥苯磺酸鈣； 超敏C反應(yīng)蛋白； α腫瘤壞死因子； 糖尿病腎病

The Effects of Calcium Dobesilate on Serum hs-CRP and TNF-α in Patients with 3rd Stage of Diabetic Kidney Disease/JIA Miao，XIE Yuxian，QIU Hong.//Medical Innovation of China，2018，15（07）：005-008

【Abstract】 Objective：To explore the protective effect of calcium dobesilate on serum hs-CRP and TNF-α in patients with 3rd stage of diabetic kidney disease（DKD）.Method：A total of 30 cases with 3rd stage of DKD in our hospital from January 2014 to June 2017 were randomly divided into Calcium Dobesilate group and DKD group according to table of random numbers，15 cases in each group.15 healthy volunteers were selected with same age，gender ratio as healthy control group.The levels of serum HbA1c，urinary ACR，hs-CRP，TNF-α of three groups were repeatedly measured after 6 months.Result：The levels of hs-CRP and TNF-α in 3rd stage of DKD were higher than those in healthy control group（P<0.05）.After the treatment of Calcium Dobesilate for 6 months，the levels of urinary ACR，hs-CRP and TNF-αin Calcium Dobesilate group were significantly decreased than those in DKD group（P<0.05）.Conclusion：Calcium Dobesilate might delay the development of 3rd stage of DKD and protect kidney through suppressing inflammation，reducing inflammatory factor and urinary protein excretion on the basis of the same values in blood pressure and blood glucose.

【Key words】 Calcium Dobesilate； hs-CRP； TNF-α ； Diabetic kidney disease

First-authors address：The Peoples Hospital of SND，Suzhou 215129，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.07.002

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病的重要微血管并發(fā)癥，是目前導(dǎo)致終末期腎臟病的主要原因。臨床尚無(wú)針對(duì)性的藥物能有效延緩其進(jìn)展，目前常規(guī)采用降糖、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）類藥物改善腎小球的血流動(dòng)力學(xué)等方法，但仍無(wú)法阻斷DKD的進(jìn)展。羥苯磺酸鈣是一種微血管保護(hù)劑，是目前公認(rèn)較理想治療微血管病變的藥物。近年研究提示炎癥反應(yīng)參與DKD的發(fā)生發(fā)展，DKD3期即微量蛋白尿期是DKD從隱性轉(zhuǎn)向顯性的關(guān)鍵階段，對(duì)這個(gè)階段的干預(yù)對(duì)于遏制DKD發(fā)展至大量蛋白尿期具有重要意義。本文旨在探討通過(guò)羥苯磺酸鈣減輕DKD炎癥反應(yīng)是否可產(chǎn)生腎臟保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2014年1月-2017年6月期間尿白蛋白肌酐比值（Urinary albumin/creatinine ratio，ACR）30～300 μg/mg的DKD3期患者30例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為羥苯磺酸鈣治療組和DKD對(duì)照組，每組各15例。另外選取15例同年齡段、相同性別構(gòu)成的醫(yī)院健康體檢患者為健康對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病診斷采用中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版）標(biāo)準(zhǔn)；（2）眼底檢查有糖尿病視網(wǎng)膜病變；（3）同意使用胰島素強(qiáng)化血糖治療；（4）簽署患者知情同意書。DKD分期參考Mogensen的五期分類，DKD3期診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病史5～10年，持續(xù)性微量白蛋白尿，尿ACR 30～300 μg/mg，腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：型糖尿病患者，已伴有糖尿病急性并發(fā)癥、發(fā)熱、自身免疫系統(tǒng)疾病、外傷性感染、原發(fā)性腎臟疾病或其他繼發(fā)性腎臟病、原發(fā)性高血壓、心肝腎功能不全及近期接受過(guò)手術(shù)治療的患者均排除在外。上述研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均接受胰島素注射治療和纈沙坦治療為主的基礎(chǔ)治療。DKD對(duì)照組：每日早晚2次餐前注射諾和銳30（生產(chǎn)廠家：丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20100037，規(guī)格：100單位/mL）3 mL/支或三餐前注射諾和銳30聯(lián)合睡前來(lái)得時(shí)（生產(chǎn)廠家：德國(guó)賽諾菲安萬(wàn)特公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20120021，規(guī)格：3 mL）300單位/預(yù)填充，將血糖控制在空腹7 mmol/L、糖化血紅蛋白7%以下，不使用磺胺類或者雙胍類降糖藥物；只要不發(fā)生低血壓，均使用纈沙坦80～160 mg/d（生產(chǎn)廠家：海南皇隆制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050508，規(guī)格：80 mg），血壓的靶目標(biāo)為130/80 mm Hg。羥苯磺酸鈣治療組：在上述治療基礎(chǔ)上，加用羥苯磺酸鈣（生產(chǎn)廠家：江蘇萬(wàn)高制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080288，規(guī)格：0.25 g）0.5 g口服，3次/d，治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 患者均在抽血前一天晚上10點(diǎn)后禁食，早晨空腹臥位肘靜脈采血。采血后立即送檢，凝固后離心20 min，取上清置于-20 ℃冰箱保存，統(tǒng)一檢測(cè)。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）測(cè)定采用放射免疫法，試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物有限公司。hs-CRP測(cè)定采用免疫散射比濁法，使用日立7010全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Beckman公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。尿標(biāo)本：晨起排空膀胱，正常飲食后排尿，留取清潔中段尿20 mL標(biāo)本送檢測(cè)定尿ACR。6個(gè)月后臨床觀察結(jié)束時(shí)按上述方法留取標(biāo)本。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，LSD法進(jìn)行兩兩比較，三組間比較采用方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的基線資料比較 羥苯磺酸鈣治療組和DKD對(duì)照組間的年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、血肌酐等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩組收縮壓、血HbA1c、甘油三酯、血尿酸、hs-CRP、TNF-α、ACR均高于健康對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療后hs-CRP、TNF-α、ACR比較 治療后，羥苯磺酸鈣治療組hs-CRP、TNF-α、ACR均低于DKD對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

3 討論

國(guó)外研究資料顯示，20年以上病程的DKD患者發(fā)展為終末期腎病的發(fā)生率為40.8/1 000人年，需要進(jìn)行腎臟替代治療[1]。我國(guó)DKD的患病率亦呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，2009-2012年我國(guó)DKD患病率在社區(qū)患者中為30%～50%，住院患者約為40%[2-4]。DKD起病隱匿，一旦進(jìn)入大量蛋白尿期后，進(jìn)展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變的14倍，因此早期診斷、預(yù)防與延緩DKD的發(fā)生進(jìn)展對(duì)提高糖尿病患者存活率，改善其生活質(zhì)量具有重要意義。其早期主要表現(xiàn)為微量蛋白尿的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)在早期階段經(jīng)積極治療可逆轉(zhuǎn)DKD的進(jìn)展，從而延緩其進(jìn)程[5-7]。因此，探尋DKD發(fā)病機(jī)制，從而尋找有效的防治方法是DKD領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。既往研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)改善微循環(huán)、減輕腎小球基底膜增厚、延緩腎纖維化等均可能有效逆轉(zhuǎn)或延緩早期DKD進(jìn)展[8]。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥機(jī)制在DKD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，炎癥因子hs-CRP、TNF-α等成為DKD持續(xù)發(fā)展過(guò)程中的重要危險(xiǎn)因素[9]。在T2DM患者中，血清CRP水平明顯升高，且與大血管、微血管病變等并發(fā)癥密切相關(guān)[10]。并且發(fā)現(xiàn)在伴有蛋白尿的DM患者中，其CRP水平升高更明顯，且隨尿蛋白量的增加而升高[11-12]。TNF-α是具有多種功能的炎性細(xì)胞因子，由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與免疫細(xì)胞的激活，促進(jìn)炎性反應(yīng)細(xì)胞聚集黏附，從而使微血管擴(kuò)張、滲透性增強(qiáng)，誘發(fā)一系列炎性反應(yīng)，在T2DM胰島素抵抗中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，DKD患者血清中TNF-α水平升高，且與尿白蛋白的量明顯相關(guān)[13-15]。這種微炎癥狀態(tài)與DKD患者的預(yù)后密切相關(guān)，所有DKD患者的治療除了降糖、降壓、降脂等對(duì)癥治療外，還需控制這種微炎癥狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，DKD患者中血清hs-CRP、TNF-α水平明顯高于健康對(duì)照組（P<0.05）。

羥苯磺酸鈣，全名2，5-二羥基苯磺酸鈣，最早是用于糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療，自Vinazzer等[16]在研究該藥對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床作用中發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣能改善蛋白尿而治療DKD，關(guān)于該藥對(duì)于DKD保護(hù)作用的研究更加深入廣泛。而關(guān)于減少DKD患者尿蛋白排泄的作用機(jī)制尚不完全清楚，分析其原因可能是其能抑制醛糖還原酶，從而減少山梨醇的形成，降低毛細(xì)血管脆性和白蛋白滲出[17-18]。同時(shí)，羥苯磺酸鈣有抗氧化作用，減少羥自由基及超氧陰離子的生成，能夠抑制由凝血蛋白、血栓素A2、膠原等血管活性物質(zhì)誘發(fā)的血小板聚集反應(yīng)，從而降低血液的黏滯度，增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成，減少二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血栓形成，從而改善患者的微循環(huán)，保護(hù)DM患者的微血管[19-20]。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)羥苯磺酸鈣治療6個(gè)月后，原本升高的DKD患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α水平明顯降低，ACR也明顯減少，提示羥苯磺酸鈣可改善DKD患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)，從而起到腎保護(hù)作用，但對(duì)于DKD遠(yuǎn)期的預(yù)后影響尚需進(jìn)一步大樣本量的觀察。

參考文獻(xiàn)

[1] de Boer I H，Rue T C，Hall Y N，et al.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney disease in the United States[J].JAMA，2011，305（24）：2532-2539.

[2] Lu B，Gong W，Yang Z，et al.An evaluation of the diabetic kidney disease definition in Chinese patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus[J].J Int Med Res，2009，37（5）：1493-1500.

[3]許嶸，鐘一紅，陳波，等.上海市郊區(qū)2型糖尿病患者腎臟疾病及其危險(xiǎn)因素研究[J].中華內(nèi)科雜志，2012，5l（1）：18-23.

[4]汪珊珊，陳冬，陳明衛(wèi)，等.代謝綜合征對(duì)2型糖尿病患者糖尿病腎病的影響分析[J].中國(guó)慢性病預(yù)防與控制，2011，19（5）：509-511.

[5] Guan Z，Van Beusecum J P，Inscho E W.Endothelin and the renal microcirculation[J].Semin Nephrol，2015，35（2）：145-155.

[6] Cheng H，Harris R C.Renal endothelial dysfunction in diabetic nephropathy[J].Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets，2014，14（1）：22-33.

[7] Kress S，Kostev K，Dippel F W，et al.Micro-and macrovascular outcomes in Type 2 diabetic patients treated with insulin glulisine or human regular insulin：a retrospective database analysis[J].Int

J Clin Pharmacol Ther，2012，50（11）：821-829.

[8] Zhang X.Therapeutic effects of calcium dobesilate on diabetic nephropathy mediated through reduction of expression of PAI-1[J].Exp Ther Med，2013，5（1）：295-299.

[9] Cilan H，Sipahioglu M H，Oguzhan N，et al.Association between depression，nutritiona1 status，and inflammatory markers in peritoneal dialysis patients[J].Ren Fail，2013，35（1）：17-22.

[10]周青霞.血清糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白及微量白蛋白水平與老年糖尿病腎病患者腎微血管病變的相關(guān)性[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，35（4）：900-902.

[11]秦明.羥苯磺酸鈣對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的療效及其對(duì)血清hs-CRP、VEGF和IGF-1的影響[J].山東醫(yī)藥，2015，55（37）：39-40.

[12]張?bào)w華，王明.糖尿病腎病患者炎癥水平、免疫功能及與腎臟病變的關(guān)系[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2016，32（10）：1524-1526.

[13] Ahmad J，Zubair M，Malik A，et al.Cathepsin-D， adiponectin， TNF-α， IL-6 and hsCRP plasma levels in subjects with diabetic foot and possilble correlation with clinical variables： amulticentric study[J].Foot（Edinb），2012，22（3）：194-199.

[14]張莉，王瑜，杜桂英，等.Toll樣受體4在糖尿病腎病患者腎組織中的表達(dá)及厄貝沙坦的干預(yù)作用[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，46（1）：40-45.

[15]李慶，宋學(xué)君，李志軍.糖尿病腎病細(xì)胞因子的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2017，24（1）：99-100.

[16] Vinazzer H，Hachen H J.Influence of calcium dobesilate（Doxium）on blood viscosity and coagulation parameters in diabetic retinopathy[J].Vasa，1987，16（2）：190-192.

[17]孫素馨，王宏，孫曉芹.羥苯磺酸鈣的藥理及臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2003，23（2）：100-101.

[18]庹艷紅，鄭衛(wèi)華，馬特安.羥苯磺酸鈣對(duì)維持性腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)的影響[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2014，43（6）：147-149.

[19] Zhang X Y，Liu W，Wu S S，et al.Calcium dobesilate for diabetic retinopathy：a systematic review and meta-analysis[J].Sci China Life Sci，2015，58（1）：101-107.

[20] Javadzadeh A，Ghorbanihaghjo A，Adl F H，et al.Ca1cium dobesilate reduces endothelin-1 and high-sensitivity C-reactive Protein serum levels in Patients with diabetic retinopathy[J].Mol Vis，2013，（19）：62-68.

（收稿日期：2017-12-05） （本文編輯：周亞杰）