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過渡金屬催化C(sp2)-H鍵活化構(gòu)建手性碳原子中心的研究進展

2018-04-19 08:42熊儒恒
浙江化工 2018年3期
關(guān)鍵詞:手性底物配體

熊儒恒,帥 棋

(浙江工業(yè)大學(xué)長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江 杭州 310014)

0 前言

手性碳原子中心是自然界中普遍存在的化學(xué)結(jié)構(gòu),廣泛存在于天然產(chǎn)物[1]、醫(yī)藥中間體[2]等多種化合物中。因此,如何有效地構(gòu)建手性碳原子中心,越來越受到有機合成研究人員的密切關(guān)注。

碳氫鍵(C-H)活化反應(yīng)是當(dāng)前有機反應(yīng)方法學(xué)研究的一個重要領(lǐng)域。直接利用碳氫鍵活化反應(yīng)構(gòu)建手性碳原子中心是一種十分簡潔高效的方法。在過去的十幾年中,隨著對過渡金屬催化碳氫鍵活化反應(yīng)的研究,C(sp2)-H鍵活化反應(yīng)的研究不斷取得重大進展。然而,如何通過選取合適的催化體系實現(xiàn)不對稱C(sp2)-H鍵活化構(gòu)建手性碳原子中心仍然是困擾研究人員的難題之一,也因此正得到越來越多的重視。鑒于目前關(guān)于此類反應(yīng)的綜述并不能完全闡明該類反應(yīng)的研究進展,本文在前人的工作基礎(chǔ)之上[3],通過整理自2013年以來的過渡金屬催化不對稱C(sp2)-H鍵活化構(gòu)建手性碳原子中心的相關(guān)文獻,著重介紹了該類反應(yīng)的最新研究進展,希望能使相關(guān)研究人員對該反應(yīng)的機理和應(yīng)用有更深的理解和認識。

1 過渡金屬催化C(SP2)-H鍵活化構(gòu)建手性中心的反應(yīng)

Hou等人[4]報道了一起采用手性鈧復(fù)合物催化C(sp2)-H鍵活化引入手性中心的對映選擇性反應(yīng)(圖1)。該反應(yīng)以2-位取代吡啶和端烯烴化合物為底物,成功構(gòu)建手性叔碳手性中心,產(chǎn)物的ee值最高可達88%。

圖1

Gong課題組[5]報道了一起采用 Ru(II)或者Rh(II)復(fù)合物與喹啉衍生物為催化體系,以3-重氮氧化吲哚化合物,吲哚和硝基烯烴化合物為底物的三組分不對稱C(sp2)-H鍵活化官能團化反應(yīng)(圖2)。該反應(yīng)的反應(yīng)效率高,ee值最高達97%,且產(chǎn)物為具有光學(xué)活性的3,3-二取代吲哚類化合物。

圖2

胡文浩課題組[6]報道了一起以手性磷酸化合物和Rh為催化體系,實現(xiàn)了對苯胺衍生物、重氮化合物和亞胺化合物的不對稱C(sp2)-H鍵活化反應(yīng)(圖3-a)。該反應(yīng)在 Rh 催化 C(sp2)-H 鍵活化時,產(chǎn)生非手性中間體,在其質(zhì)解之前發(fā)生手性磷酸催化的不對稱Mannich反應(yīng),得到具有兩個連續(xù)手性中心的產(chǎn)物。該反應(yīng)的不足之處在于,芳烴底物只適用于苯胺衍生物。之后,周其林課題組[7]報道了類似的反應(yīng),也完成了重氮化合物對苯胺衍生物的不對稱C(sp2)-H鍵活化官能團化反應(yīng)(圖3-b)。這兩類反應(yīng)產(chǎn)物的ee值均較高,最高可達99%。

圖3

Yu課題組[8]設(shè)計了一系列手性氨基酸衍生物作為配體并用于Pd催化的具有對映選擇性的碳氫鍵活化反應(yīng)當(dāng)中。在反應(yīng)中,Yu等人以環(huán)丁基甲酸衍生物和芳基硼試劑為反應(yīng)物,經(jīng)過不對稱碳氫鍵活化交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建季碳手性中心(圖4)。該反應(yīng)產(chǎn)率高,對映選擇性高達92%。同時研究人員發(fā)現(xiàn),環(huán)丁基甲酸衍生物上的吸電子酰胺取代基在偶聯(lián)反應(yīng)中可充當(dāng)導(dǎo)向基團,而且手性配體上大位阻和吸電子基團的結(jié)構(gòu)對產(chǎn)物的對映選擇性十分重要,這為下一步研究該反應(yīng)指明了方向。

圖4

Shibata等[9]在合成三環(huán)吲哚類化合物時,發(fā)現(xiàn)了一起Ir催化的對映選擇性C(sp2)-H鍵烷基化反應(yīng) (圖5)。該反應(yīng)發(fā)生在吲哚化合物的C2位置,具有很高的對映選擇性。在該反應(yīng)中,研究人員以陽離子Ir復(fù)合物和手性膦配體為催化體系合成了一系列具有手性中心的化合物。該反應(yīng)產(chǎn)率高,反應(yīng)產(chǎn)物的ee值最高可達98%。

圖5

Yoshikai課題組[10]報道了一起以苯乙烯化合物為底物,金屬Co催化的吲哚化合物C(sp2)-H鍵不對稱烷基化反應(yīng)(圖6)。在該反應(yīng)中,研究人員發(fā)現(xiàn),采用亞磷酰胺化合物作為手性配體,反應(yīng)效果最好。當(dāng)苯乙烯底物帶有給電子取代基時,其反應(yīng)產(chǎn)物的對映選擇性較缺電子類苯乙烯化合物高。

Yamamoto和合作者[11]在研究Togni課題組[12]早期報道的降冰片烯的不對稱C(sp2)-H鍵烷基化工作時發(fā)現(xiàn),采用(R,R)-S-MeBIPAM作為雙齒配體進行降冰片烯烷基化反應(yīng),產(chǎn)物ee值最高可達99%(圖7),且酮化合物和酰胺類化合物均適用于本反應(yīng)。

圖6

圖7

You和合作者[13]報道了一起以萘酚和炔烴為底物,Rh催化的經(jīng)由C(sp2)-H鍵活化的不對稱脫芳構(gòu)化反應(yīng)(圖8)。研究發(fā)現(xiàn),手性Rh催化系統(tǒng)可催化萘酚化合物C(sp2)-H活化,與炔烴環(huán)合生成螺環(huán)分子結(jié)構(gòu),產(chǎn)物ee值最高可達94%。該反應(yīng)應(yīng)用前景廣,可用于構(gòu)建含有手性螺環(huán)結(jié)構(gòu)化合物。

圖8

2016年,Nishimura等人[14]報道了一起以Ir/BINAP為催化體系,以內(nèi)酰胺化合物和炔烴化合物為底物,經(jīng)過 C(sp2)-H 鍵活化和不對稱[3+2]成環(huán)反應(yīng)生成螺氨基茚化合物的反應(yīng)(圖9-a)。該反應(yīng)產(chǎn)物的對映選擇性可通過添加酸進行改變,在復(fù)雜生物活性化合物的合成方面具有很高的應(yīng)用價值。同年,該課題組[15]以乙烯醚類化合物為烷基化試劑,開發(fā)了一種Ir催化的通過C(sp2)-H鍵活化的N-甲磺?;郊柞0返牟粚ΨQ烷基化反應(yīng)(圖9-b)。該反應(yīng)底物適應(yīng)性和支鏈選擇性好,產(chǎn)物收率高,ee值最高可達96%。2017年,該課題組[16]通過調(diào)節(jié)過渡金屬-手性配體催化體系,又成功地將該芳基底物拓展至2-芳基唑類化合物(圖 9-c)。

圖9

2016 年,Lautens等人[17]利用一鍋法,以 α-重氮酰胺化合物為底物,在雙過渡金屬(Pd和Ru)催化下,經(jīng)過不對稱烯丙基化烷基化反應(yīng),成功合成了具有季碳手性中心的3-烯丙基-3-芳基氧化吲哚化合物 (圖10)。該反應(yīng)產(chǎn)率最高可達99%,ee值最高可達85%。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),配體的選擇對該連續(xù)化反應(yīng)十分重要。

圖10

2 總結(jié)與展望

綜上所述,利用過渡金屬催化 C(sp2)-H鍵活化反應(yīng)構(gòu)建手性碳原子中心已經(jīng)得到了研究人員的廣泛關(guān)注,目前已經(jīng)有大量關(guān)于此類反應(yīng)的文獻報道。因此,如何合適的過渡金屬-手性配體催化體系,實現(xiàn)立體選擇性的碳氫鍵活化,構(gòu)建手性碳原子中心,正得到越來越深入的研究。該類反應(yīng)在不對稱合成反應(yīng)中,也會得到更加廣泛的應(yīng)用。

但是,雖然如此,過渡金屬催化 C(sp2)-H 鍵活化反應(yīng)構(gòu)建手性碳原子中心的反應(yīng)仍具有其不足之處。具體表現(xiàn)在:(1)反應(yīng)底物適應(yīng)性不強,特定催化體系只能應(yīng)用于特定反應(yīng)之中;(2)反應(yīng)規(guī)模小,很少有反應(yīng)能達到克級,能夠應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的反應(yīng)微乎其微;(3)有些反應(yīng)的反應(yīng)機理并未得到清楚闡述,這對該類反應(yīng)的進一步研究和應(yīng)用有很大的不便之處。

因此,在該領(lǐng)域的探索和研究過程中,我們不能滿足于目前該類反應(yīng)在實驗室里所取得的飛速進展,更要不斷深入研究,積極驗證,嘗試和構(gòu)建該類反應(yīng)的新思路和新技巧,為該類反應(yīng)從學(xué)術(shù)界走向工業(yè)界提供切實可靠的理論基礎(chǔ)和生產(chǎn)方案。

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