游軍輝,曹 金,劉建平,余 俊,杜祖銀

(江蘇豪森醫(yī)藥集團有限公司，江蘇 連云港 222000)

魯比前列酮(Lubiprostone)，化學名：(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊烷并[b]吡喃-5-基)庚酸。本品是由蘇坎波公司研發(fā)的一種治療便秘型腸易激綜合征藥物，美國FDA于2006年4月批準上市。本品為一種氯離子通道激活劑，主要適用慢性特發(fā)性便秘和便秘型腸易激綜合征的治療[1]。文獻[2]采用先上含氟側(cè)鏈，后上不含氟側(cè)鏈的方法來制備魯比前列酮，該工藝在上含氟側(cè)鏈時使用了劇毒試劑乙醇鉈和苯，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；文獻[3]采用先上不含氟側(cè)鏈，后上含氟側(cè)鏈的方法制備魯比前列酮，該工藝最后一步采用鈀碳氫化來脫去芐基保護基，該方法容易在成品中引入兩個還原雜質(zhì)1和2(結(jié)構(gòu)如下)，從而造成產(chǎn)品純度低，提純困難。

本研究參考相關(guān)文獻[4-5]，提供了一條新的魯比前列酮的制備工藝，即以科立內(nèi)酯二醇為原料，經(jīng)羥基的選擇性保護和氧化、維悌希反應(yīng)、內(nèi)酯還原等操作得到化合物10，然后經(jīng)還原、氧化和磷酸水解得到魯比前列酮。

圖1 魯比前列酮中的過度還原雜質(zhì)

圖2 改進后的魯比前列酮合成路線

1 儀器和試劑

Bruker AV500 核磁共振儀，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標；Bruker AV200 核磁共振儀，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標；Elementar Vario EL III型元素分析儀測定化合物中C、H含量；Nicolet FT IR-200紅外光譜儀，KBr壓片法；Agilent 6224飛行時間質(zhì)譜儀，樣品的甲醇溶液，范圍：200～450 m/z；安捷倫1260液相色譜儀。

所有試劑均采購于國藥集團化學試劑有限公司；戴斯馬丁氧化劑購于瑞一醫(yī)藥科技有限公司，含量>98%；化合物3的合成參考文獻[5]方法合成，化合物6和化合物9的合成參考文獻[3]方法合成。

2 制備步驟

2.1 化合物4的合成

將205 g的四丁基氟化銨加入到105 g化合物3和1500 mL THF的混合液中，室溫攪拌12h，將反應(yīng)濃縮至無液滴流出后，加入硅膠制砂上樣，用石油醚/乙酸乙酯(60∶1～20∶1)柱層析得化合物4 45.2 g油狀產(chǎn)品。收率：62.2%。

2.2 化合物5的合成

將90 g戴斯馬丁氧化劑加入到45g 化合物4和900 mL二氯甲烷的混合液中，室溫反應(yīng)12h，過濾，將濾液加入硅膠制砂過柱，用石油醚/乙酸乙酯(40∶1～10∶1)柱層析得化合物5 30.4 g油狀產(chǎn)品。收率：68.1%。

2.3 化合物7的合成

氮氣保護下，將化合物6 45 g溶于100mL MTBE中，加入一水氫氧化鋰6.9 g室溫反應(yīng)1h。加入化合物5 30 g和200 mL 二氯甲烷的混合溶液，再加入8 mL H2O，反應(yīng)體系升溫到45℃反應(yīng)24h。向體系加480 mL水，攪拌20min，乙酸乙酯提取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(30∶1～5∶1)柱層析得化合物7 28 g油狀產(chǎn)品。收率：61.4%。

2.4 化合物8的合成

氮氣保護下，將27 g化合物7和230 mL甲苯冷至 -78℃。緩慢滴加248 mL 25%的DIBAL-H的正己烷溶液，加完后，保溫反應(yīng)2h。緩慢滴加407 mL 25%的酒石酸鉀鈉水溶液，加完后升溫至室溫，繼續(xù)劇烈攪拌3h，至溶液澄清，分出有機相，水相用乙酸乙酯提取。合并所有有機相加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(30∶1～1∶1)柱層析得化合物8 24 g油狀產(chǎn)品。收率：88.0%。

2.5 化合物10的合成

將50 g 化合物9和125 mL THF冷至0度，攪拌10 min，滴加400 mL LHMDS的四氫呋喃溶液，加完保溫，攪拌10～15 min后，滴加24 g 化合物8的300 mL四氫呋喃溶液，加完后保溫反應(yīng)0.5h。加入1000mL水和1000mL甲基叔丁基醚，室溫攪拌20 min，分出水相，調(diào)pH值至6～7，用乙酸乙酯提取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚/乙酸乙酯(25∶1～10∶1)柱層析得25g化合物10。收率：85.7%。

2.6 化合物11的合成

將化合物10 14 g 溶于28 mL乙酸乙酯中，加入10% Pd/C(50% H2O) 5 g，抽換氫氣，室溫常壓反應(yīng)2 h，過濾，濾液減壓濃縮得7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羥基辛基)-5-羥基-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸(11) 14 g，白色固體。收率：99.2%。1HNMR (200 MHz,CDCl3):(ppm):4.71～4.58 (1H,m),4.18～3.96(2H, m),3.96～3.60(2H,m),3.60～3.42(1H,m),2.35(2H,t,J=7.6Hz),2.13～1.17(30H,m),0.93(3H, t,J=7.2Hz)。

2.7 化合物12的合成

將化合物11 12g 溶于240 mL二氯甲烷中，加入戴斯馬丁氧化劑16g，室溫反應(yīng)14h，加飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅多余的戴斯馬丁氧化劑，待基本澄清后加飽和碳酸氫鈉水溶液30mL攪拌20 min，加乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(20∶1～5∶1)柱層析得7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸(12) 10 g淺黃色油狀物，收率：84.0%。1HNMR (200 MHz,CDCl3):δ (ppm):4.71～4.58 (1H, m),4.18～3.96(2H,m),3.96～3.60(2H,m),3.60～3.42(1H,m),2.35(2H,t,J=7.5 Hz),2.13～1.17(30H,m),0.93(3H, t,J=7.1Hz)。

2.8 魯比前列酮的合成

將化合物12 10 g和50 mL乙腈冷至0～5℃，加入乙腈/85 %磷酸/水=10 mL/50 mL/10 mL的混合溶液，加完后保溫反應(yīng)2h，加水100 mL稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯柱(10∶1～3∶1)層析得魯比前列酮粗品約8.1 g。將其用乙酸乙酯/正己烷析晶，干燥得7.57 g白色固體，收率：92%，HPLC:99.94 %。元素分析：C%實測值：61.74%、61.78%，計算值：61.52%；H%實測值：8.19%、8.17%，計算值：8.26%。ESI/HRMS(m/z):413.21013 [M+Na]+；IR(KBr，νcm-1)：3383(m)，2962(m)，2932(s)，2859(m)，1731(s)，1705(s)，1427(w)，1409(w)，1377(w)，1282(m)，1232(m)，1158(m),1067(m)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.94(t，3H)，1.32～1.41(m，8H)，1.47～1.68(m，7H)，1.79～1.86 (m，3H)，1.88～2.03(m，4H)，2.22～2.28(m，1H)，2.34(t，2H)，2.54～2.59(m，1H)，2.0～5.0(br，1H)，4.15～4.21(m，1H)，7.6～12.8(br，1H)。13C NMR(500MHz，CDCl3)δ:13.8,22.5,23.0,33.5,24.5,26.9,27.2,28.0,28.7,29.4,30.3,30.5,30.7,33.9,43.6,46.0, 53.1,71.6,97.0, 97.2,97.4,120.3,122.3,124.3,179.6.213.9。

3 結(jié)論

本研究采用先還原再氧化的操作，成功的克服了現(xiàn)有合成工藝中的缺點，有效降低了魯比前列酮中的過度還原雜質(zhì)的含量，是一條具有很好工業(yè)化前景的工藝路線。

[1] 白秋江，鄭 敏.魯比前列酮[J].中國新藥雜志，2007，16 (13):1060-1061.

[2] Ryuzo Ueno，Ryuji Ueno，Ichie Kato，et al.Prostaglandins E and anti ulcers containing same:US,6265440[P].1998-05-06.

[3] Dino Alberico，Joshua Clayton，Boris Ivanovich Gorin，et al.Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein:US,2010056807[P].2008-11-14.

[4] 趙育磊.Corey內(nèi)脂二醇合成工藝的改進及其在前列素類藥物合成中的應(yīng)用[D].山東：曲阜師范大學，2012.

[5] 張富堯，高書三.一種制備魯比前列酮的中間體、其制備方法以及通過其制備魯比前列酮的方法:CN,103787942[P].2014-05-14.