梁林慧，余飛，黃承樂，農(nóng)世澤，班副植，陸義明

（百色市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西　百色　533000）

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretrovirus therapy，HAART）的發(fā)明，使得艾滋病（acauired immunodeficiency syndrome，AIDS）在臨床上變成了可控疾病，它降低了死亡率，減少了各種并發(fā)癥給感染了免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）患者帶來的痛苦。至2014年，我國HAART使用覆蓋率達(dá)到了60%[1]。隨著HAART治療時間的延長，HAART藥物的藥物和艾滋病病毒的毒性對機(jī)體的影響隨著治療時間的延長，患者則可出現(xiàn)一系列的，如高脂血癥、胰島素抵抗、脂肪性肝病等代謝綜合征，這些代謝異常彼此相互聯(lián)系，使得AIDS心血管疾病的患病率升高，這些心血管疾病如心肌梗死成為硬終點(diǎn)事件[2]，成為HAART患者的最終死亡原因。

本地區(qū)地處桂西南，人口大多為少數(shù)民族，人口素質(zhì)與全國相比較低。本地區(qū)在廣西的艾滋病疫情報(bào)告數(shù)超過了5 000例，位居全區(qū)前列[3]。隨著當(dāng)?shù)卣叩母淖儯鸩酵晟瓶h、鄉(xiāng)、村三級艾滋病防控體系，也使得越來越多的艾滋病患者接受HAART治療，從而提高了艾滋病患者的生存率，降低了病死率。但在治療的過程中，也存在著不良影響。為了解本地區(qū)HAART治療過程中，對2013年10月～2016年10月來本院進(jìn)行HAART治療的艾滋病患者在肝功能、腎功能、血脂代謝、胰腺功能、血糖、乳酸等生化計(jì)量指標(biāo)方面的變遷進(jìn)行了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料HAART治療組人員由2013年10月～2016年10月在本院門診進(jìn)行HAART治療的AIDS患者300例組成。納入標(biāo)準(zhǔn)：性別不限，年齡不限，HIV-1為通過蛋白印跡法確認(rèn)試驗(yàn)陽性，30天內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜350/μl的初治患者。自愿簽署患者知情同意書，并保證接受隨訪和按時進(jìn)行各種項(xiàng)目的監(jiān)測。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有高血壓、心臟病、糖尿病等代謝性疾??；妊娠期、哺乳期的婦女；嚴(yán)重精神和神經(jīng)疾病患者；依從性差、無法保證隨訪和定期檢查者。

1.2方法符合以上條件患者，在未行HARRT治療前、治療后3年內(nèi)均定期進(jìn)行肝功能、腎功能、血脂、血糖、乳酸、血清淀粉酶的檢測。以上各項(xiàng)目在日立7600-020E型全自動生化分析儀檢測，每天行兩個濃度的質(zhì)控品進(jìn)行監(jiān)控儀器和試劑的使用狀態(tài)。并參加英國RAANOX、國家衛(wèi)計(jì)委臨檢中心、廣西臨檢中心室間質(zhì)評活動，均獲合格證書，保證了檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.3判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南》血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層，其余項(xiàng)目以國家衛(wèi)計(jì)委行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中范圍來確定異常結(jié)果。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用“表示，予以t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，予以χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1HAART治療組患者未治療前與治療后肝功能和腎功能比較采用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，其中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、尿素（Urea）、肌酐（Cr）檢測結(jié)果，2013年、2014年與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但2015年與未治療前比較顯著增高（P＜0.05）。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（BIL-D）3個項(xiàng)目的檢測結(jié)果，2013年、2014年、2015年與未治療前比較，顯著增高。至2015年，肝功能的生化計(jì)量指標(biāo)與治療前比較，以總膽汁酸（TBA）增高尤為顯著，增高10倍。其次為總膽紅素（BIL-D），增高4倍，而γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）則增高2倍，見表1。

表1　HAART治療組患者未治療前與治療后肝功能和腎功能比較Table 1 Comparison of liver function and renal function before and after treatment in patients treated with HAART

2.2HAART治療組患者血脂、淀粉酶、乳酸、血糖未治療前與治療后比較采用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析。膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、淀粉酶（AMS）、乳酸（LAC），2013年、2014年、2015年與未治療前比較均顯著增高（P＜0.05）；而高密度脂蛋白（HDL-C）2013年、2014年、2015年與未治療前相比較顯著降低（P＜0.05）；血糖（GLU）2013年與未治療前相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2014年、2015年與未治療前比較，顯著增高（P＜0.05）。至2015年，血脂的生化計(jì)量指標(biāo)里與治療前相比較，以甘油三酯（TG）增高為主，增高5倍，其次為低密度脂蛋白（LDL-C）和膽固醇（TC），增高2倍。而高密度脂蛋白（HDL-C）則下降2倍。其他的代謝檢測項(xiàng)目中，乳酸（LAC）增高4倍，淀粉酶和血糖則分別增加2倍和1倍，見表2。

表2　HAART治療組患者血脂、淀粉酶、乳酸、血糖未治療前與治療后比較Table 2 Comparison of lood lipid,amylase,lactic acid,blood glucose before and after treatment in patients treated with HAART

2.3HAART治療組與未治療組血脂異常組合構(gòu)成比比較采用χ2檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)2016版《中國成人血指異常防治指南》的分層標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，高TC為TC≥6.2 mmol/L，高TG為TG≥2.26 mmol/L，高LDL-C為LDL-C≥4.14 mmol/L，低HDL-C為HDL-C＜1.04 mmol/L。HAART治療組與未治療組比較，在五種類型的異常血脂組合中，發(fā)生的人數(shù)均顯著高于未治療組（P＜0.05）。而高GLU為GLU≥6.1 mmol/L，高NEFA為NEFA≥0.77 mmol/L，HAART治療組與未治療組比較，發(fā)生的人數(shù)也顯著高于未治療組。HAART治療組中，血脂增高的類型以高TC+高TG+低HDL-L為主，達(dá)到31.00%。其次為高TC+高TG，為24.33%。而高NFCA+高GLU達(dá)到19.33%，見表3。

表3　HAART治療組與未治療組血脂異常組合構(gòu)成比比較Table 3 Comparison of constituent ratio of dyslipidemia combination between untreated group and HAART group

3　討論

自國家對艾滋病患者執(zhí)行四免一關(guān)懷的政策以來，HAART治療得到了極大的普及，救治了無數(shù)的艾滋病患者。在以往的文獻(xiàn)報(bào)道中，HAART治療過程中的病毒與藥物對機(jī)體的毒性影響，大多對肝功能、血脂代謝、血糖代謝未能進(jìn)行長期的監(jiān)測研究，并認(rèn)為機(jī)體在以上方面未受影響[4]。長期以來，對HAART治療患者在生化計(jì)量監(jiān)測指標(biāo)中，也僅僅停留在簡單的幾個生化指標(biāo)上，比如肝功能僅監(jiān)測兩個轉(zhuǎn)氨酶，血脂僅為膽固醇和甘油三酯等[5]，未對總膽汁酸、低密度脂蛋白和血糖進(jìn)行監(jiān)測。但從本次研究中可以看出，隨著治療時間的延長，在藥物及艾滋病病毒兩者毒性共同作用下，對機(jī)體的在各方面的代謝機(jī)制中，仍存在較大的影響。HAART的治療會引起機(jī)體產(chǎn)生代謝綜合征，對艾滋病的HAART治療效果也產(chǎn)生了一定的不良影響。

本研究結(jié)果顯示，隨著治療時間的延長，HAART治療過程中，對艾滋病患者機(jī)體代謝方面影響最為突出的是對脂類代謝的影響，其次為膽汁淤積，最后則以乳酸代謝異常、血糖代謝異常以及脂肪肝為常見。HAART治療的患者，由于在選擇HARRT治療時，艾滋病病毒（HIV）在機(jī)體內(nèi)已較長時間的存在，大多在出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥時來就診才發(fā)現(xiàn)感染艾滋病病毒。因此，在未服藥之前，艾滋病病毒已對機(jī)體造成了損害，感染性膽管炎也是其引起的一種損害之一[6]。國內(nèi)有研究表明，膽管消失綜合征（VBDS）會在艾滋病患者接受HAART治療后出現(xiàn)，同時，HAART中的治療藥物奈韋拉平也是引起VBDS最多見的藥物之一[7]。在HAART治療中，僅是對艾滋病病毒的復(fù)制進(jìn)行了抑制，而對腸道微生態(tài)系統(tǒng)并無改善和修復(fù)[8]。腸道細(xì)菌中的移位細(xì)菌DNA片斷及代謝產(chǎn)物含量仍持續(xù)增高。因此，在艾滋病HAART治療過程中，腸道微生態(tài)系統(tǒng)中存在益生菌數(shù)量減少，有害細(xì)菌過度生長、腸道菌群移位現(xiàn)象等情況。HAART治療過程中，艾滋病患者的腸道免疫系統(tǒng)高度活化，腸道CD4+細(xì)胞減少，腸道菌群調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂，腸道正常代謝功能受損，腸黏膜通透性增加[9]。

機(jī)體的TBA、TG的代謝均需經(jīng)過“腸肝循環(huán)”才能完成合成代謝過程[10]。TBA在腸道生成次級膽汁酸，腸道菌群失調(diào)后導(dǎo)致游離膽汁酸增多；而VBDS最主要的臨床表現(xiàn)就是膽汁淤積[7]，膽汁淤積診斷的主要生化檢測指標(biāo)為TBA，本次研究中也表現(xiàn)了HAART治療過程中，TBA的數(shù)值均高于正常數(shù)值，治療3年后，可高于正常值4倍。提示機(jī)體存在較嚴(yán)重的膽汁淤積。由于使得機(jī)體在腸道中乳化食物中TG增強(qiáng)，產(chǎn)生了過多的甘油一酯、脂肪酸等，而腸黏膜通透性增加后，吸收入肝臟的甘油一酯和脂肪酸也會增多，導(dǎo)致機(jī)體TG的合成增多。而LDL-L主要存在于TG中，相應(yīng)的也增多。而TC的合成是動態(tài)的，一方面由肝內(nèi)合成，另一方面由腸道吸收，腸黏膜通透性增加后，TC的吸收也相應(yīng)增多，造成機(jī)體內(nèi)的TC增多。本次研究也表明了在脂類代謝中，與治療前相比較，TC、TG、LDL-C均出現(xiàn)了較大幅度的升高，而HDL-C則出現(xiàn)了下降。與未治療組相比較，在脂類代謝異常中，以高TC、高TG、低HDL為主要異常方式，本次研究中，也表明HAART治療者的血脂代謝異常發(fā)生率高于未治療者，這與國內(nèi)的報(bào)道相一致[11]。而在治療3年后，由于游離脂肪酸增高，也導(dǎo)致出現(xiàn)了胰島素抵抗，血糖代謝相應(yīng)的產(chǎn)生了異常增高。從總體來看，在HAART治療過程中，出現(xiàn)了血脂代謝、血糖代謝異常情況。有研究表明[12]，在HAART治療過程中，藥物的毒性影響也可使機(jī)體出現(xiàn)動脈硬化、血管內(nèi)皮紊亂、血栓形成、心肌病等心血管疾病。因此，HAART治療過程中，機(jī)體出現(xiàn)的代謝異常和藥物的毒性共同影響下，使得較多的HAART治療者的心血管系統(tǒng)受到影響，出現(xiàn)了冠狀動脈綜合征（ACS）、心肌梗死、腦梗死的機(jī)率高于和未進(jìn)行HAART治療和HIV陰性者。

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（Gamma glutamyl transpeptidase，GGT）是一種膜結(jié)合酶，在細(xì)胞膜處含量最高。在肝臟中分布在肝細(xì)胞的微粒體、細(xì)膽管、毛細(xì)血管等處。血清中的GGT主要來源于肝臟[10]。由于HAART治療中，TBA增多后，出現(xiàn)了膽汁淤積，從而使得膽管壓力增大，也使得主要在肝細(xì)胞的以及毛細(xì)膽管內(nèi)側(cè)、膽管細(xì)胞微絨毛內(nèi)膜上的GGT脫落，從而使GGT增高早于其他酶類[13]，本次的研究也證明這點(diǎn)。而GGT是提示出現(xiàn)肝內(nèi)膽道梗阻的一個重要指標(biāo)，GGT的增高，也表明了HAART治療患者體內(nèi)出現(xiàn)了肝內(nèi)膽道梗阻。

本研究結(jié)果表明，在HAART治療過程中，應(yīng)注意藥物和病毒的毒性對機(jī)體的代謝方面的影響較大，尤其是在血脂代謝、膽汁代謝、乳酸代謝、糖代謝等方面?，F(xiàn)階段，對HAART治療過程中出現(xiàn)的代謝綜合征僅監(jiān)測常規(guī)的幾個生化計(jì)量指標(biāo)，缺少了如TBA、GGT、膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等項(xiàng)目，不能全面的反映在HAART治療過程中機(jī)體出現(xiàn)的代謝綜合征的具體情況，因此，有必要在HAART治療的過程中，加強(qiáng)監(jiān)測機(jī)體在代謝綜合征方面的生化計(jì)量指標(biāo)，密切關(guān)注一些重要生化計(jì)量指標(biāo)的變化，及時發(fā)現(xiàn)機(jī)體出現(xiàn)的不良影響，及時調(diào)整治療藥物，更好的為患者服務(wù)，提高患者的生存率。

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