胡瑞銘 楊勤萍

生活實例

王先生今年80歲，因患有“心房顫動”長期口服華法林抗凝治療，近1年口服華法林6毫克/日，定期監(jiān)測凝血功能國際標(biāo)準(zhǔn)比率（INR）為2.2～3.1。上周，他莫名其妙流鼻血，無法自行停止，隨即去當(dāng)?shù)蒯t(yī)院五官科就診。醫(yī)生在給予相應(yīng)止血治療的同時，檢查了血常規(guī)和凝血功能，結(jié)果顯示INR升至4.8。

王先生回憶，他并末擅自調(diào)整華法林劑量，除了因“高血壓”多年口服降壓藥硝苯地平以外，末口服過其他藥物；但在3周之前，因為“足癬”，曾在藥店購買過咪康唑軟膏外用。聽了他的述說，醫(yī)生考慮是咪康唑與華法林相互作用導(dǎo)致INR升高引起的鼻出血，讓他立即停用咪康唑軟膏，同時補充維生素K、調(diào)整華法林劑量。后來，他再末出現(xiàn)鼻出血，復(fù)查INR降至3.2。

2001年，美國食品藥品管理局（FDA）和加拿大藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫提示：婦女在使用咪康唑陰道制劑時合用華法林等抗凝藥，會延長凝血酶原激酶與凝血酶原時間。

2016年4月13日，英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理局（MHRA）對外公告：警惕華法林與咪康唑的嚴(yán)重相互作用風(fēng)險。

華法林是心內(nèi)科的常用抗凝藥，咪康唑作為廣譜抗真菌藥，廣泛應(yīng)用于皮膚科、婦科、感染科的相關(guān)疾病。這兩種看似不相關(guān)的藥物是如何產(chǎn)生相互作用的？為什么會增加出血風(fēng)險呢？

華法林：易受食物、藥物及患者疾病狀態(tài)影響

華法林是最古老的口服抗凝藥，不僅用于預(yù)防和治療深靜脈血栓、肺栓塞、心臟瓣膜置換術(shù)及心房顫動導(dǎo)致的血栓形成，還可降低心肌梗死復(fù)發(fā)及心肌梗死后血栓栓塞死亡的危險性，在臨床上應(yīng)用廣泛。但是，華法林的治療窗較窄，用藥劑量不足易發(fā)生血栓栓塞，使抗凝治療失??；用藥過量則可導(dǎo)致出血，嚴(yán)重者將危及生命。同時，華法林用藥的個體差異很大，且易受食物、藥物及患者疾病狀態(tài)的影響。因此，臨床上通過監(jiān)測INR，對患者進行個體化用藥，維持適宜劑量。

咪康唑：高效、安全、廣譜抗真菌藥

咪康唑?qū)χ虏⌒哉婢鷰缀醵加凶饔?，對革蘭陽性球菌和桿菌也有抗菌作用，因此應(yīng)用廣泛。它有多種劑型，包括口服的膠囊，外用的霜劑、乳膏劑、凝膠、溶液、栓劑等，適用于治療皮膚癬菌、酵母菌、念珠菌等引起的皮膚及指甲感染，如頭癬、手癬、腳癬、體癬、股癬、花斑癬、甲癬等。陰道或陰莖龜頭真菌感染、眼部曲菌或其他真菌感染等，使用咪康唑制劑，亦可取得較好的療效。

兩藥合用：咪康唑會影響華法林清除

華法林主要經(jīng)肝臟細胞色素P450酶系代謝清除。咪康唑不僅可以在患處局部干擾致病真菌的細胞色素P450酶活性，在吸收入血后還可降低人體內(nèi)肝臟細胞色素P450酶的活性，從而影響P450酶對華法林的清除作用，使有活性的游離華法林的血漿濃度升高，增強華法林的抗凝作用，從而使INR升高，患者出現(xiàn)皮膚瘀點、瘀斑、鼻出血、血尿、消化道出血等不良反應(yīng)。

可見，聯(lián)合使用華法林與咪康唑，不應(yīng)忽視藥物吸收入血后導(dǎo)致的出血風(fēng)險。長期口服華法林的患者因其他疾病就醫(yī)時，應(yīng)主動告訴醫(yī)生基礎(chǔ)疾病及用藥史，以利醫(yī)生及時換用其他抗真菌藥或補充維生素K，同時監(jiān)測INR變化情況，以避免藥物相互作用產(chǎn)生的風(fēng)險。