馬作旺　張凱　李廣平

隨著腫瘤心臟病學(xué)這一交叉學(xué)科的興起，腫瘤與心律失常的關(guān)系越來越受到臨床關(guān)注。大多數(shù)臨床醫(yī)生開始重視腫瘤治療相關(guān)心律失常這一臨床現(xiàn)象，但是對腫瘤與心律失常的關(guān)系及其相關(guān)機(jī)制的研究和了解尚不十分明確。本文結(jié)合大量相關(guān)報道，從多個角度對腫瘤與心律失常的關(guān)系和發(fā)生機(jī)制等作一介紹。

1　心臟腫瘤與心律失常

1.1　心臟腫瘤流行病學(xué)特征

心臟腫瘤分為原發(fā)心臟腫瘤和心臟轉(zhuǎn)移瘤，且兩者均很少見。原發(fā)心臟腫瘤的發(fā)生率為0.0017%～0.27%，其中80%為良性腫瘤，包括心臟黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、血管瘤、畸胎瘤等，以黏液瘤最為常見；惡性腫瘤包括各種肉瘤、淋巴瘤、間皮瘤等[1]。心臟轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率是1.5%～20%，絕大多數(shù)的心臟肉瘤是轉(zhuǎn)移瘤，原發(fā)的僅占1/10 000[2]。Dias等[3]通過對185名接受了手術(shù)切除心臟腫物的患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明心臟腫瘤好發(fā)于心臟左側(cè)(85.4%)，尤以左心房為著(77.3%)。常見的病理類型依次為黏液瘤(72.6%)，纖維瘤(6.9%)，血栓(6.4%)以及肉瘤(6.4%)。

1.2　心臟腫瘤致心律失常

心臟腫瘤可以誘發(fā)各種類型的心律失常，如竇性心動過速、室性/室上性心動過速、室性早搏、心房顫動、房室阻滯、完全性/不完全性束支阻滯等。心臟腫瘤導(dǎo)致心律失常發(fā)生的主要機(jī)制包括：① 腫瘤的壓迫:主要是良性腫瘤。如心房間隔脂肪瘤、纖維瘤、橫紋肌瘤及血管瘤等，根據(jù)其大小及所在位置的不同，均可在不同程度上壓迫竇房結(jié)或房室束等，使起搏、傳導(dǎo)組織出現(xiàn)壓迫性萎縮、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、功能異常及纖維化等，最終導(dǎo)致心肌去/復(fù)極化分散、差異傳導(dǎo)及折返環(huán)形成等心律失?；|(zhì)的出現(xiàn)[4-5]。② 腫瘤的浸潤性破壞: 常見于惡性腫瘤的浸潤性生長。如房室結(jié)間皮瘤可侵蝕房室結(jié),使房室結(jié)發(fā)生結(jié)構(gòu)及功能改變，最終構(gòu)成臨床上常見的心律失常及傳導(dǎo)阻滯等現(xiàn)象的病理基礎(chǔ)[6]。③ 腫瘤致心臟神經(jīng)病變：見于心臟惡性腫瘤侵及心臟神經(jīng)，繼而病變的心內(nèi)交感、副交感神經(jīng)叢，可以通過神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)改變心臟的節(jié)律、傳導(dǎo)和復(fù)極化等功能，最終導(dǎo)致各種心律失常的發(fā)生[7-8]。

1.3　原發(fā)心臟腫瘤所致的心律失常

1.4　心臟轉(zhuǎn)移瘤所致的心律失常

惡性腫瘤來源的心臟轉(zhuǎn)移瘤并不罕見。據(jù)有關(guān)尸檢報告[13]，普通人群的心臟轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率為0.7%～3.5%，而癌癥患者的心臟轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率為1.7%～14%。另外，隨著癌癥診療水平的不斷提升，心臟轉(zhuǎn)移瘤的檢出率可能會更高。2007年，Bussani等[14]對18 751例入院死亡患者的尸檢報告進(jìn)行了系統(tǒng)篩查，其中7289例患有惡性腫瘤，同時在這部分人群中發(fā)生心臟轉(zhuǎn)移的人數(shù)達(dá)到662例(9.1%)。有文獻(xiàn)提及[15]，惡性腫瘤發(fā)生心臟轉(zhuǎn)移的途徑主要包括直接蔓延、血行播散、淋巴播散及經(jīng)下腔靜脈腔內(nèi)蔓延；發(fā)生心臟轉(zhuǎn)移的最常見類型依次為肺癌(39.2%)、乳腺癌(10%)、淋巴瘤/白血病(10.0%)和間皮瘤(9.4%)。相反，尿路上皮來源的心臟轉(zhuǎn)移瘤則非常少見，Bussani等[14]的研究也顯示，在307例尿路上皮癌死亡患者中僅有12例發(fā)生了心臟轉(zhuǎn)移。大多數(shù)心臟轉(zhuǎn)移瘤起初常常是隱匿的，癥狀往往在進(jìn)展期出現(xiàn)，且提示預(yù)后不良。據(jù) Nakashima等[16]報道，一名73歲的亞洲男性因右室腫瘤入院，同時伴有左輸尿管癌9年病史。入院后超聲提示右心室頂部有一低回聲區(qū)及陣發(fā)性房顫，后行PET-CT證實(shí)其患有右心室和前列腺腫瘤。經(jīng)過針對尿路上皮癌的系統(tǒng)性化療后，其心臟腫瘤出現(xiàn)了臨時縮小，進(jìn)一步佐證了心臟轉(zhuǎn)移是尿路上皮來源的。心臟血管肉瘤亦很罕見，發(fā)生率僅為0.056%，且該腫瘤因解剖學(xué)位置的不同可呈現(xiàn)多種變化，故診斷十分困難。當(dāng)腫瘤位置靠近心臟瓣膜時，可能會導(dǎo)致心力衰竭，而當(dāng)其累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)時，則可能會發(fā)生心律失常。 Ellent等[17]報道了一例26歲的非裔美國男性心臟血管肉瘤患者，心電圖出現(xiàn)了竇性心動過速和非特征性T波改變。

2　單純心臟外腫瘤與心律失常

單純由心臟外腫瘤導(dǎo)致心律失常的情況較少見，其主要的病理生理機(jī)制尚不明確。筆者推測，可能與腫瘤引起的電解質(zhì)紊亂、代謝紊亂、炎癥反應(yīng)及自主神經(jīng)功能障礙(癌痛/情緒)等有關(guān)。嗜鉻細(xì)胞瘤在臨床上較為罕見，大部分是來源于腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞并可分泌兒茶酚胺的良性腫瘤，但其也可以引發(fā)包括竇性心動過速(最常見)、室上性心動過速、寬QRS波的WPW綜合征、心房顫動、心室顫動、尖端扭轉(zhuǎn)型室速及心臟停搏等各種心律失常[18]。 Shawa等[19]報道了一例以心源性休克(左室射血分?jǐn)?shù)<15%)及房性心動過速為主要臨床表現(xiàn)入院的女性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤患者，詳細(xì)的電生理檢查提示多源房性心動過速及交界區(qū)心動過速，接受了房室結(jié)射頻消融及永久性心臟起搏器植入術(shù)后，患者的血壓恢復(fù)到正常范圍，同時房性及交界性心動過速徹底轉(zhuǎn)變?yōu)槠鸩穆伞?/p>

據(jù)文獻(xiàn)[20-21]報道，甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)的患病率為0.5%～2.3%；而通過臺灣的調(diào)查[22]顯示，其在老年人群中的患病率高達(dá)6.98%。雖然Graves病是甲亢的最常見原因，但分泌促甲狀腺激素的垂體瘤也可以導(dǎo)致甲亢的出現(xiàn)。眾所周知，甲亢是誘發(fā)房顫的重要原因之一，因此垂體瘤也可能是房顫的誘發(fā)因素之一。Kao等[23]報告了一例患有可分泌促甲狀腺激素垂體瘤的老年患者，在一次偶然心電圖中發(fā)現(xiàn)了伴快速性心室率(190次/min)的心房顫動，進(jìn)一步佐證了可分泌促甲狀腺激素的垂體瘤與心房顫動之間的關(guān)系。結(jié)直腸癌與房顫/房撲存在幾個共同的危險因素，如年齡的增長和肥胖等。Nouraie 等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究，其納入了2266例患者以探究結(jié)直腸癌與房顫發(fā)生的相關(guān)性。結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌組患者房顫的發(fā)生率(10%)要明顯高于正常組(5.4%)，而具體機(jī)制尚不明確，推測可能與腸道腫瘤自身免疫反應(yīng)引起的相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌變化(如電解質(zhì)紊亂、代謝紊亂等)所致的心肌局部電生理改變有關(guān)。

3　與腫瘤治療相關(guān)的心律失常

目前腫瘤的治療主要包括外科切除、放療及化療(常規(guī)化療及生物靶向治療)等方式。然而，部分患者在接受上述治療方式時出現(xiàn)了新發(fā)心律失常。

3.1　腫瘤放化療相關(guān)的心律失常

許多化療藥物(包括新型靶向藥物)均可引發(fā)心律失常，但具體機(jī)制尚不明確，考慮可能與其所致的心肌細(xì)胞及線粒體損傷、氧化應(yīng)激、離子通道功能障礙及心房/心室纖維化等心臟毒性作用有關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)[25]報道，應(yīng)用三氧化二砷(一種用于治療白血病和骨髓瘤的常用藥物)的腫瘤患者出現(xiàn)QT間期延長的風(fēng)險很高。而沙利度胺和紫杉醇則可導(dǎo)致竇房結(jié)功能障礙、緩慢性心律失常和心臟傳導(dǎo)阻滯[26-27]。

放療也可導(dǎo)致竇房結(jié)功能障礙和傳導(dǎo)異常，而且這種損傷可能會轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡娴?。有研究發(fā)現(xiàn)，在放療后早期即可出現(xiàn)竇性心動過緩、左/右束支阻滯，且在放療結(jié)束后三個月部分患者仍不能恢復(fù)正常。腫瘤治療相關(guān)心臟損傷常常是化療及放療共同引起的心臟損害。

3.2　腫瘤(包括心臟腫瘤和心外腫瘤)手術(shù)切除相關(guān)的心律失常

腫瘤患者手術(shù)治療后出現(xiàn)房顫的比例顯著升高。Sahin等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，納入了2010年3月至2012年7月接受了手術(shù)切除左心房黏液瘤的36例患者，結(jié)果10例患者在術(shù)后發(fā)生了房顫，這與瘤體切除所致的心肌電結(jié)構(gòu)重構(gòu)與自主神經(jīng)紊亂等密切相關(guān)。而Jeong等[29]的研究也表明，行胃癌根治術(shù)的患者術(shù)后房顫的發(fā)生率要明顯增高，考慮主要與術(shù)后發(fā)生系統(tǒng)性炎癥、氧化應(yīng)激以及交感/迷走神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)有關(guān)。

歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(ESC)公布的《2016 ESC癌癥治療與心血管毒性立場性文件》[30]指出，癌癥相關(guān)性房顫的最常見類型是術(shù)后房顫，尤其是接受了肺切除的患者。另有文獻(xiàn)[31]報道，肺癌開胸切除術(shù)后房顫的發(fā)生率高達(dá)30%。其主要原因是肺葉部分切除在肺靜脈游離的斷端，這可能會激發(fā)肺靜脈的電活動進(jìn)而誘發(fā)房顫。

4　小結(jié)及展望

目前，心血管疾病已成為腫瘤患者最終死亡的主要原因之一。特別是一部分腫瘤患者是死于心律失?；蚱渌l(fā)的一系列臨床并發(fā)癥，因此腫瘤導(dǎo)致心律失常發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制與防治亟待闡明。本文通過搜集國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料并進(jìn)行綜合分析，對腫瘤與心律失常發(fā)生發(fā)展之間的聯(lián)系進(jìn)行了介紹。然而，目前的參考文獻(xiàn)仍多停留在個案報道層面，相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)更多是來自于臨床研究和病例報道，故偏差較大，有待進(jìn)一步證實(shí)。期待對腫瘤心臟病學(xué)更加深入的研究，為相關(guān)疾病的臨床診斷、治療、預(yù)后評估提供參考和指南。

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