龐愛萍，肖常青，羅春姣，歐陽福

(1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530000；2桂林醫(yī)學(xué)院)

腺體產(chǎn)生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥，臨床上以Graves病最常見，在甲亢患者中約占80%，發(fā)病率為(20～30)/10萬[1,2]。Graves病患者的血清中常存在甲狀腺自身抗體，且抗體水平變化影響患者預(yù)后。近年來有學(xué)者認(rèn)為免疫損傷可能參與甲亢性心臟病的形成[3]。而甲亢性心臟病是甲亢的常見并發(fā)癥[4]，其發(fā)生率為5%～10%[5]。目前甲亢性心臟病的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以紐約心臟病協(xié)會(huì)制訂的標(biāo)準(zhǔn)確診時(shí)，患者病情已經(jīng)發(fā)展較嚴(yán)重且不易控制[6]，因此，甲亢性心臟病的早期診斷尤為重要。心肌酶水平在心臟病早期可發(fā)生變化，可作為甲亢性心臟病早期診斷的依據(jù)。本研究觀察了合并甲亢性心臟病的Graves病患者的心肌酶水平變化，并分析其與甲狀腺自身抗體水平的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月～2017年1月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院診斷為Graves病的患者164例，男66例、女98例，年齡13～69(39.8±13.0)歲，病程1 d～10年。根據(jù)是否合并甲亢性心臟病將患者分為合并心臟病組64例和單純Graves病組100例。合并心臟病組男27例、女37例，年齡16～68(42.1±13.2)歲；單純Graves病組男39例、女61例，年齡13～69(38.3±12.7)歲。Graves病診斷均符合以下標(biāo)準(zhǔn)[7]：①臨床甲亢癥狀和體征；②甲狀腺?gòu)浡孕阅[大(觸診和B超檢查證實(shí))，少數(shù)病例可無甲狀腺腫大；③血清TSH濃度降低，甲狀腺激素濃度升高；④眼球突出和其他浸潤(rùn)性眼征；⑤脛前黏液性水腫；⑥TSH受體抗體(TRAb)、TSH受體刺激性抗體(TSAb)陽性。其中①～③為診斷的必備條件，④～⑥為診斷輔助條件。甲亢性心臟病診斷符合美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)制訂的標(biāo)準(zhǔn)：首先確診為甲亢，同時(shí)伴有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上的心臟異常(明顯的心律失常如心房纖顫、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、頻發(fā)性室性期前收縮、傳導(dǎo)阻滯、心臟擴(kuò)大、心力衰竭、合并心絞痛及心肌梗死等)，排除其他原因引起的心臟病，且甲亢經(jīng)正規(guī)治療后，心血管癥狀和體征基本消失或明顯減輕。所選患者均排除肝腎疾病、腫瘤、手術(shù)史、惡性貧血、糖尿病、其他自身免疫性疾病等。兩組患者在年齡、性別及病程方面具有可比性。

1.2 血清心肌酶及甲狀腺自身抗體檢測(cè) 兩組均于入院初清晨空腹抽靜脈血，檢測(cè)血清心肌酶，包括乳酸脫氫酶(LDH)、乳酸脫氫酶同功酶1(LDH1)、肌酸激酶(CK)、α羥丁酸脫氫酶(α-HBD)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)，以CK>174 U/L、LDH>245 U/L、LDH1>245 U/L、α-HBD>182 U/L、CK-MB>25 U/L即判定為心肌酶水平升高；檢測(cè)甲狀腺自身抗體，包括甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺微?？贵w(TMAb)、TRAb。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清心肌酶水平比較 合并心臟病組血清LDH1、α-HBD、CK-MB水平高于單純Graves病組(P均<0.05)。詳見表1。合并心臟病組中，LDH1、α-HBD、CK-MB水平升高的發(fā)生率分別為1.56%(1/64)、23.44%(15/64)、48.44%(31/64)。

表1 兩組血清心肌酶水平比較(U/L)

注：與單純Graves病組相比，*P<0.05。

2.2 兩組血清甲狀腺自身抗體水平比較 合并心臟病組血清TgAb、TMAb、TRAb水平分別為27.12%、16.97%、22.74 IU/mL，單純Graves病組分別為18.78%、13.25%、22.32 IU/mL，兩組相比，P均>0.05。

2.3 合并心臟病組血清心肌酶與甲狀腺自身抗體水平的相關(guān)性 合并心臟病組血清TgAb與CK-MB呈正相關(guān)(r=0.249，P=0.047)。其余指標(biāo)之間均無相關(guān)性。

3 討論

甲亢是臨床上常見的內(nèi)分泌疾病，是一種甲狀腺激素產(chǎn)生過多引起的循環(huán)、消化等各系統(tǒng)代謝亢進(jìn)的綜合征[8]。甲亢性心臟病是甲亢嚴(yán)重并發(fā)癥之一[9]，因此應(yīng)盡量做到早診斷、早治療。甲亢狀態(tài)下高甲狀腺激素水平通過與心臟中的甲狀腺激素受體結(jié)合，通過基因或非基因調(diào)節(jié)形式發(fā)揮心肌細(xì)胞正性肌力作用，使得心率增快、心肌收縮力增加；甲亢可通過增加心臟前負(fù)荷、增加心排出量，造成心肌細(xì)胞負(fù)荷加重，引起心肌細(xì)胞損傷[10]；甲亢時(shí)心率增快，心臟舒張期縮短，導(dǎo)致冠脈供血減少，心肌細(xì)胞缺氧，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷[11]。血清心肌酶譜作為心肌損傷標(biāo)志物，是在心肌細(xì)胞損害早期就產(chǎn)生變化的主要物質(zhì)之一，能及時(shí)反映心功能變化。相關(guān)研究[12,13]表明，甲亢時(shí)患者血清CK-MB升高。

本研究中，合并心臟病組患者血清LDH1、α-HBD、CK-MB水平高于單純Graves病組，且合并心臟病組LDH1、α-HBD、CK-MB水平升高發(fā)生率分別為1.56%、23.44%、48.44%，提示甲亢性心臟病患者的α-HBD、CK-MB水平異常。α-HBD和CK-MB主要分布在于心肌中，其他組織幾乎不表達(dá)，因而其判斷心肌損傷特異性高、針對(duì)性強(qiáng)[14]。因此，對(duì)于Graves病患者，監(jiān)測(cè)α-HBD、CK-MB能及時(shí)反映心肌損害情況，兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合監(jiān)測(cè)有助于Graves病合并甲亢性心臟病的早期診斷，為甲亢心臟病的早期治療提供幫助。

Graves病是器官特異性自身免疫病之一，血清中常測(cè)得多種甲狀腺自身抗體，如TRAb、TgAb、TMAb等，尤其TRAb最具有特征性，90%～100%的初診患者TRAb可呈陽性。目前，甲亢性心臟病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[3]，免疫相關(guān)性損傷可能是甲亢性心臟病的形成機(jī)制之一。甲亢性心肌病的心臟組織病理可見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、脂肪變性、黏多糖沉積、心肌細(xì)胞壞死和纖維化，與Graves相關(guān)眼病的眼外肌病理表現(xiàn)相似。目前認(rèn)為甲狀腺刺激激素受體(TSH-R)受到免疫攻擊而形成Graves相關(guān)眼病[15]。正常人及甲亢患者心肌中均有TSH-R mRNA表達(dá)，而TRAb是TSH-R的特異性抗體。近年來有研究[16～18]結(jié)果顯示，甲亢性心臟病患者的TRAb、TgAb、TMAb升高，高TRAb是甲亢性心臟病的危險(xiǎn)因素。但對(duì)于免疫功能紊亂是否參與甲亢性心臟病的發(fā)生仍未有確切定論，國(guó)內(nèi)外對(duì)此方面也鮮有報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示，合并心臟病組患者血清TMAb、TgAb、TRAb水平雖較單純Graves病組升高，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)相關(guān)性分析顯示，TgAb與LDH、LDH1、CK、α-HBD之間及TMAb、TRAb與各項(xiàng)心肌酶之間均無相關(guān)性，而TgAb與CK-MB呈正相關(guān)，r值較小(0.249)，尚不能認(rèn)為TgAb與CK-MB存在明顯相關(guān)性。上述結(jié)果提示甲狀腺自身抗體導(dǎo)致免疫功能紊亂可能不是Graves病患者甲亢性心臟病發(fā)生的機(jī)制。

綜上所述，Graves病合并甲亢性心臟病患者血清α-HBD、CK-MB高于單純Graves病患者，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)α-HBD、CK-MB可能有助于甲亢性心臟病的早期診斷及心肌損傷評(píng)估。但Graves病合并甲亢性心臟病患者甲狀腺自身抗體水平無明顯升高，且與心肌損傷無明顯相關(guān)性，尚不能認(rèn)為甲狀腺自身抗體水平異常導(dǎo)致的免疫功能紊亂與甲亢性心臟病的發(fā)生相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Pandiyan B, Merrill SJ, Bari FD, et al. A patient-specific treatment model for Graves′ hyperthyroidism[J]. Theor Biol Med Model, 2018,15(1):1.

[2] Burch HB, Cooper DS. Management of Graves Disease: A Review[J]. JAMA, 2015,314(23):2544-2554.

[3] 陳玲,樊繼援.甲亢性心臟病形成機(jī)制的研究進(jìn)展[J].臨床薈萃,2008(2):151-153.

[4] 王暉,唐懷宇,謝忠偉.老年甲亢性心臟病的臨床特點(diǎn)與治療體會(huì)[J].中國(guó)地方病防治雜志,2015,30(5):425-426.

[5] 褚曉波,靳海燕.氨基末端B型鈉尿肽檢測(cè)在甲亢性心臟病中的臨床意義[J].中國(guó)地方病防治雜志,2016,31(1):75-76.

[6] 徐維,李茂琴.甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病患者心肌酶譜標(biāo)志物及NT-proBNP與心臟功能的分析[J].醫(yī)學(xué)綜述,2017,23(7):1416-1418+1423.

[7] 中國(guó)甲狀腺疾病診治指南--甲狀腺功能亢進(jìn)癥[J].中華內(nèi)科雜志,2007,46(10):876-882.

[8] Peacey SR, Kumar S, Wright D, et al. The follow-up of radioiodine-treated hyperthyroid patients: should thyroid function be monitored more frequently?[J]. J Endocrinol Invest, 2012,35(1):82-86.

[9] 宋娟娟,林巖松,朱立,等.甲亢性心臟病～(131)I治療療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2013,35(2):166-170.

[10] Yue WS, Chong BH, Zhang XH, et al. Hyperthyroidism-induced left ventricular diastolic dysfunction: implication in hyperthyroidism-related heart failure[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2011,74(5):636-643.

[11] Freitas F, Estato V, Carvalho VF, et al. Cardiac microvascular rarefaction in hyperthyroidism-induced left ventricle dysfunction[J]. Microcirculation, 2013,20(7):590-598.

[12] 吳在榮.甲狀腺功能異常患者心肌酶變化的分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2009,16(6):353-355.

[13] 李發(fā)梅,逄力男,張傳蘭.甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退患者心肌酶變化分析[J].濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016,38(4):283-285.

[14] 洪瓊川,李志華,李紹鵬,等.心臟損傷患者心肌酶檢測(cè)的臨床意義[J].中華全科醫(yī)學(xué),2014,12(7):1078-1079.

[15] Gopinath B, Musselman R, Beard N, et al. Antibodies targeting the calcium binding skeletal muscle protein calsequestrin are specific markers of ophthalmopathy and sensitive indicators of ocular myopathy in patients with Graves′ disease[J]. Clin Exp Immunol, 2006,145(1):56-62.

[16] 馬玉琴,劉樹芳,王敬濤,等.甲亢性心臟病患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥,2017,57(25):73-75.

[17] 種冠峰,高杰,馬玉琴,等.甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)地方病學(xué)雜志,2011,30(2):211-213.

[18] 王青平,殷麗,王娟娟,等.甲狀腺功能亢進(jìn)癥性心臟病臨床特征及危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2010,17(2):73-75.