段朝陽，姚智會，劉曉喚，鄭 陽，韓 錦，張春艷，張 巖，胡艷超，王聰霞

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院：1. 腎病科；2. 心血管內(nèi)科，陜西西安 710004)

慢性腎衰竭(chronic renal failure, CRF)患者的血管鈣化(vascular calcification, VC)發(fā)生率顯著高于一般人群[1-2]。除傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(如年齡、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、飲酒和心血管疾病家族史等)外，非傳統(tǒng)因素(如高甲狀旁腺激素、高磷血癥、成纖維細(xì)胞生長因子-23異常、貧血和內(nèi)毒素血癥等)也是CRF患者易發(fā)生血管鈣化的原因[3-5]。此外，研究表明Wnt信號通路在血管鈣化中發(fā)揮作用[6]，sclerostin是Wnt信號通路的抑制因子[7]，其在血管鈣化中的作用還不明確。周華等[8]研究表明慢性腎臟病5期患者體內(nèi)高sclerostin水平與橈動脈鈣化呈正相關(guān)；LV等[9]研究表明sclerostin在進(jìn)展期CRF患者體內(nèi)顯著增高，與血管鈣化程度正相關(guān)；而YANG等[10]研究則表明：CRF透析患者體內(nèi)sclerostin水平下降，它與主動脈鈣化負(fù)相關(guān)。以上文獻(xiàn)回顧表明：sclerostin水平與CRF患者血管鈣化關(guān)系的研究結(jié)論不一致。基于此本研究欲探討血清sclerostin水平與我院透析患者VC的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2017年3月至5月于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液透析室行維持性血液透析的患者。本研究遵循的程序符合倫理要求，獲得參與者的知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡 18～80歲；②門診或住院的CRF維持性血液透析患者(規(guī)律透析≥3個(gè)月)。排除標(biāo)準(zhǔn) ：①精神病患者。②近1月內(nèi)使用激素或免疫抑制劑。③近1月內(nèi)手術(shù)或外傷。④近1月內(nèi)發(fā)生急性心腦血管事件，如急性冠脈綜合征、急性期腦出血、動脈夾層等。⑤患其他嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤、嚴(yán)重心力衰竭和惡病質(zhì)等。8例患者因嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重肺部感染和惡性腫瘤排除，36例患者因無胸部CT檢查結(jié)果而剔除，最終研究共納入94例。

1.2研究方法收集患者臨床資料①一般情況：年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和飲酒史；②生化檢查：血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素、血肌酐、尿素氮、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血紅蛋白和白蛋白(以上數(shù)據(jù)來源于我院檢驗(yàn)科)；③胸部CT：是否鈣化(包括主動脈和冠狀動脈)由同一位醫(yī)師判斷并分成鈣化組和非鈣化組；④血清sclerostin水平：選用上海源葉人sclerostin試劑盒利用酶聯(lián)免疫法測定。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。正態(tài)分布資料兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料率的比較采用卡方檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic回歸分析臨床數(shù)據(jù)與VC的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料與生化指標(biāo)的比較鈣化組與非鈣化組在性別、吸煙、飲酒和高血壓方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；鈣化組年齡和糖尿病患病率高于非鈣化組(P<0.01)。鈣化組與非鈣化組在血紅蛋白、白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、血磷、血肌酐和尿素氮水平無明顯差異(P>0.05)；鈣化組血鈣和甲狀旁腺激素水平顯著高于非鈣化組(P<0.01，表1)。

表1鈣化組與非鈣化組患者一般資料與生化指標(biāo)的比較

Tab.1 Comparison of clinical data between calcification and non-calcification groups

項(xiàng)目非鈣化組(n=31)鈣化組(n=63)P年齡(歲)50．61±10．9460．43±12．20<0．001男性[n(%)] 14(45．16) 39(61．90)0．124吸煙[n(%)]5(16．13) 11(17．46)0．872飲酒[n(%)]7(22．58) 17(26．98)0．645高血壓[n(%)]9(29．03) 20(31．75)0．798糖尿病[n(%)]3(9．68) 24(38．10)0．004維持透析時(shí)間(月)35．61±15．7133．56±14．01 0．522Hb(g/L)98．23±13．9899．19±12．420．735Alb(g/L)34．78±5．4035．72±5．570．436TC(mmol/L)3．96±2．123．51±2．120．345TG(mmol/L)1．20±0．531．36±0．590．200HDL(mmol/L)1．01±0．350．90±0．360．162LDL(mmol/L)2．27±1．102．66±1．390．216BUN(mmol/L)6．11±1．966．07±1．660．689Cr(μmol/L)377．00±56．30349．00±50．100．547Ca(mmol/L)1．02±0．401．40±0．50<0．001P(mmol/L)1．28±0．441．38±0．410．284iPTH(pg/mL)236(91)370(127)<0．001sclerostin(pmol/L)74(36)98(65)<0．001

Hb：血紅蛋白；Alb：白蛋白；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白膽固醇；LDL：低密度脂蛋白膽固醇；Ca：血鈣； BUN：尿素氮；Cr：血肌酐；Ca：鈣；P：磷；iPTH：全段甲狀旁腺激素。

2.2血清sclerostin水平與VCLogistic回歸分析單因素Logistic回歸分析顯示年齡、糖尿病、iPTH、血鈣和血清sclerostin水平與VC相關(guān)。sclerostin水平每增加一個(gè)單位，VC發(fā)生率增加3%。經(jīng)多因素Logistic回歸分析，sclerostin與VC關(guān)系穩(wěn)定存在(表2)。

表2相關(guān)因素與血液透析患者VC的Logistic回歸分析

Tab.2Logisticregression analysis of the VC related factors in maintenance dialysis patients

因素單因素Logistic回歸分析OR及95%CIP多因素Logistic回歸分析OR及95%CIP年齡1．073(1．030，1．119)<0．0011．080(1．013，1．151)0．020糖尿病5．744(1．574，20．963)0．00813．484(1．924，94．518)0．009Ca1．035(1．011，1．065)0．0011．037(1．014，1．086)0．007iPTH1．012(1．006，1．018)<0．0011．013(1．004，1．022)0．005sclerostin1．030(1．012，1．048)0．0011．038(1．013，1．063)0．002

2.3sclerostin、年齡、糖尿病、血鈣和全段甲狀旁腺激素及各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測VC的ROC當(dāng)sclerostin水平為91.27 pmol/L時(shí)靈敏度和特異度均為0.71，此時(shí)靈敏度和特異度之和最大，因此，預(yù)測VC的最佳截?cái)嘀禐?1.27 pmol/L。聯(lián)合年齡、糖尿病、鈣和全段甲狀旁腺激素時(shí)對VC預(yù)測的靈敏度為0.91，特異度為0.74。sclerostin、年齡、糖尿病、血鈣、全段甲狀旁腺激素及以上各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測VC的曲線下面積分別為0.7510.720、0.642、0.723、0.788和0.936(圖1)。

圖1年齡、糖尿病、血鈣、sclerostin和全段甲狀旁腺激素及各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測VC的ROC

Fig.1 Receiver operator characteristic curves of age, diabetes, calcium, sclerostin, iPTH and their combination for predicting VC

3 討 論

維持性血液透析的CRF患者血管鈣化發(fā)生率顯著高于一般人群[1-2]，這與腎衰竭患者鈣磷代謝紊亂、高內(nèi)毒素血癥、纖維細(xì)胞生長因子23水平異常、α-Kloth蛋白降低和iPTH增高等有關(guān)[3-5]。血管鈣化增加CRF患者死亡率[11-12]，全面掌握血管鈣化的相關(guān)因素能更好地服務(wù)于鈣化機(jī)制探討。

近年來，國內(nèi)外對血清sclerostin水平與血管鈣化關(guān)系的研究較多，但是結(jié)果不一致。sclerostin是一種由骨細(xì)胞特異性分泌的糖蛋白，它是Wnt信號通路抑制蛋白[7]，而Wnt信號通路通過多種途徑調(diào)控血管鈣化[6-7]，基于此我們推測血清sclerostin水平與血管鈣化相關(guān)。通過本研究，我們得出：維持性血液透析患者血清sclerostin水平與VC發(fā)生相關(guān)。周華等[8]的研究證明sclerostin水平與慢性腎衰竭5期患者的橈動脈鈣化相關(guān)，橈動脈鈣化者sclerostin水平顯著高于未鈣化者；LV等[9]的研究證明sclerostin水平與慢性腎臟病3期和4期患者的腹主動脈、冠狀動脈和頸動脈相關(guān)，與無血管鈣化者相比，鈣化者sclerostin水平顯著增高；李懷魚等[13]研究證明血液透析患者sclerostin水平與腹主血管鈣化相關(guān)，腹主血管鈣化者sclerostin水平顯著高于未鈣化者；而YANG等[10]用經(jīng)過2年隨訪的隊(duì)列研究表明：CRF透析患者體內(nèi)sclerostin水平下降，主血管鈣化者的sclerostin水平低于未鈣化者，低水平sclerostin水平是透析患者主血管鈣化的危險(xiǎn)因素。我們的研究結(jié)果與周華、LV和李懷魚等的研究結(jié)果一致[8,9,13]，與YANG等[10]研究結(jié)果不一致，各研究結(jié)論有差異可能是由地區(qū)差異、研究血管部位不同，血管鈣化的檢測儀器不同以及檢測sclerostin的試劑盒不同造成的。由于不同研究差異較大，目前還不能得出血清sclerostin水平與血管鈣化的確切關(guān)系，具體機(jī)制也需要進(jìn)一步研究證實(shí)。ELANAYE等[14]研究表明血清sclerostin水平受很多因素影響，如年齡、血磷水平和iPTH等，這些因素同樣能影響VC，經(jīng)多因素Logistic回歸分析控制潛在混雜因素后血清sclerostin水平仍與VC顯著相關(guān)(P<0.01)。sclerostin預(yù)測VC的截?cái)嘀禐?1.27 pmol/L，此時(shí)靈敏度和特異度均為0.71；聯(lián)合年齡、糖尿病、鈣和全段甲狀旁腺激素時(shí)對VC預(yù)測的靈敏度為0.91，特異度為0.74。年齡、糖尿病、血鈣、sclerostin、全段甲狀旁腺激素及以上各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測VC的曲線下面積分別為0.720、0.642、0.723、0.751、0.788和0.936。由此提出sclerostin與其他指標(biāo)聯(lián)合對預(yù)測VC的價(jià)值更高。

本研究局限性：①橫斷面研究，只能證明血清sclerostin水平與透析患者VC相關(guān)，不能闡述因果關(guān)系。②單中心研究，不能代表西部地區(qū)，更不能代表整個(gè)中國。③樣本量較少。

綜上所述，我們研究發(fā)現(xiàn)CRF維持性血液透析有VC患者血清sclerostin水平顯著高于無VC者，血清scleostin水平與VC相關(guān),sclerostin預(yù)測VC的截?cái)嘀禐?1.27 pmol/L，與其他指標(biāo)聯(lián)合對預(yù)測VC價(jià)值更高。下一步我們將多中心收集臨床樣本，全面收集相關(guān)臨床資料，隨訪觀察進(jìn)行隊(duì)列研究，闡明sclerostin蛋白與透析患者VC的因果關(guān)系和獨(dú)立作用。

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