隨著城市人口的老齡化,老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的患病率不斷上升[1]。老年人存在胰島及肝臟功能的退化,對(duì)傳統(tǒng)的降糖藥物如二甲雙胍的反應(yīng)不佳[2]。2009年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association, ADA)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(European Association for the Study of Diabetes, EASD)首次提出,在生活方式聯(lián)合二甲雙胍控制血糖效果不佳時(shí),可使用胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動(dòng)劑作為備選的二線用藥[3]。2012年《ADA/EASD的血糖管理共識(shí)》中,已將GLP-1受體激動(dòng)劑作為二甲雙胍的首選備選藥物。而在我國(guó),2013版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》首次提到GLP-1受體激動(dòng)劑可用于三線治療[4]。本研究旨觀察百泌達(dá)(短效GLP-1受體激動(dòng)劑,艾塞那肽)對(duì)老年初診T2DM病人及長(zhǎng)病程T2DM病人血糖的控制效果,豐富GLP-1受體激動(dòng)劑臨床治療數(shù)據(jù),提升其在T2DM防治指南中的地位。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年5月至2017年5月在我院就診的150例初診T2DM病人(初診組)及135例長(zhǎng)病程T2DM病人(長(zhǎng)病程組)，初診組平均年齡(69.78±12.59)歲,其中男78例,女72例,長(zhǎng)病程組平均年齡(70.31±12.83)歲,其中男65例,女70例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡>60歲;(2)符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn):典型癥狀+隨機(jī)血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L和(或)空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)≥7 mmol/L和(或)75 g葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L和(或)糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%;(3)初診組從未接受過(guò)口服降糖藥及胰島素治療,依從性較好[5]；(4)長(zhǎng)病程組病程>5年,接受過(guò)一種口服降糖藥治療并維持劑量穩(wěn)定≥1年,期間未接受過(guò)GLP-1受體激動(dòng)劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn):急慢性感染、急性并發(fā)癥(糖尿病酮癥、糖尿病乳酸中毒癥)、心腦血管疾病(充血性心力衰竭)、惡性腫瘤和自身免疫性疾病史。

1.3 研究方法 本研究采用單組自身對(duì)照研究,初診組給予百泌達(dá)5μg,2次/d,長(zhǎng)病程組病人入組前給予二甲雙胍1000 mg,2次/d,經(jīng)1周洗脫后再入組給予百泌達(dá)治療。

調(diào)查對(duì)象于訪視當(dāng)天清晨空腹至醫(yī)院,靜坐休息5 min,由專業(yè)人員測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓、計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI),同時(shí)詳細(xì)記錄年齡,既往病史,個(gè)人用藥史。所有受試者均肘靜脈取血4 ml,3000 r/min離心10 min分離血清,自動(dòng)生化儀(Roche 9100)測(cè)定FPG,空腹胰島素(fasting insulin,Fins)和空腹C-肽、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipo protein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipo-protein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)。口服75 g葡萄糖120 min后,檢測(cè)2hPG。靜脈抽血2 ml EDTA-2K抗凝,測(cè)定HbA1c(TOSOH HLC-723 G7)。GLP-1 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)檢測(cè)(上海根生生物科技有限公司),人胰高血糖素采用ELISA法檢測(cè)(上海根生生物科技有限公司)。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù) (HOMA-IR)=FPG×Fins/22.5;穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估B細(xì)胞功能(HOMA-β)=20×Fins/(FPG-3.5)。分別于百泌達(dá)治療后的第8周、第12周,測(cè)量病人的FPG、2hPG、HbA1C、Fins、胰高血糖素、C肽、HOMA-IR、HOMA-β、GLP-1水平,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 20.0軟件進(jìn)行。檢驗(yàn)計(jì)量資料是否滿足正態(tài)分布,正態(tài)分布的資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。血清GLP-1水平與糖代謝相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性采用分析Perason相關(guān)分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料和血壓、血脂水平比較 所有入組的T2DM病人均為非肥胖病病人(體質(zhì)量、BMI和腰圍正常),血壓正常,血脂正常,且上述指標(biāo)在初診組和長(zhǎng)病程組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前后GLP-1、血糖及胰島素水平比較 服用百泌達(dá)后,2組病人血清GLP-1水平明顯上升,Fins、C肽水平亦升高,胰高血糖素水平降低,病人的FPG,2hPG及HbA1c水平均得到改善(P均<0.05)。HOMA-IR下降， HOMA-β有所恢復(fù)。初診組病人的降糖效果更加明顯,與長(zhǎng)病程組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組一般資料及血壓、血脂水平比較

2.3 GLP-1與Fins、胰高血糖素、C肽及血糖指標(biāo)間的相關(guān)性分析 血清GLP-1水平與Fins及C肽水平呈正相關(guān)(r=0.73,0.66,P均<0.01),與血清胰高血糖素呈負(fù)相關(guān)(r=-0.73，P<0.01)。

3 討論

艾塞那肽是通過(guò)基因重組技術(shù)生產(chǎn)的GLP-1類似物,2011年10月正式在中國(guó)上市。百泌達(dá)屬于短效GLP-1受體激動(dòng)劑,其降糖機(jī)制為:GLP-1受體(GLP-1R)與GLP-1結(jié)合后,激活腺苷酸環(huán)化酶(cAMP),上調(diào)蛋白激酶A(PKA)水平。PKA可激活多個(gè)信號(hào)通路調(diào)節(jié)胰島B細(xì)胞的功能,促進(jìn)胰島素的分泌[6-7]。GLP-1還作用于胰島A細(xì)胞,抑制胰高血糖素的分泌,增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性[8-9]。本研究結(jié)果顯示:老年初診組及長(zhǎng)期組病人經(jīng)8周百泌達(dá)治療后,血清GLP-1水平顯著升高,Fins、C肽水平升高且與GLP-1正性相關(guān)(r=0.73,0.66,P均<0.01),胰高血糖素水平與GLP-1負(fù)性相關(guān)(r=-0.73,P<0.01),百泌達(dá)通過(guò)對(duì)胰島素及胰高血糖素的調(diào)控實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖的控制,8周后2組T2DM病人的血清FPG,2hPG,HbA1c水平與治療前相比均有下降,HOMA-IR下降, HOMA-β得到部分恢復(fù)。治療12周后，除HOMA-β、胰高血糖素外各指標(biāo)與8周相比并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示對(duì)于老年初診及長(zhǎng)期的2型T2DM病人,8周百泌達(dá)治療即可對(duì)血糖有顯著的控制效果。

同時(shí)我們發(fā)現(xiàn),經(jīng)百泌達(dá)治療12周后與治療8周相比較,老年初診組HOMA-β水平明顯降低。表明在糖尿病早期,百泌達(dá)治療可能對(duì)胰島B細(xì)胞功能的快速恢復(fù)具有一定的作用,但仍存在藥物的順應(yīng)性降低等問(wèn)題。而在長(zhǎng)病程組中,經(jīng)百泌達(dá)治療12周后,血清胰高血糖素的水平明顯低于治療8周組。表明百泌達(dá)長(zhǎng)期治療可能對(duì)胰高血糖素水平具有一定作用。

我們的研究還發(fā)現(xiàn)，在給予百泌達(dá)治療前,老年長(zhǎng)病程組血清2hPG、HbA1c、胰高血糖素均高于初診組,而HOMA-β、GLP-1水平均低于初診組。可能與糖尿病人的病程長(zhǎng)短有關(guān)。而老年初診組及長(zhǎng)病程組血清FPG、Fins、C肽、HOMA-IR水平相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在給予百泌達(dá)治療8周和12周后,老年初診組及長(zhǎng)病程組血清Fins、C肽、HOMA-IR水平相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明百泌達(dá)治療療效可能與糖尿病病人的病程長(zhǎng)短無(wú)關(guān)。

老年人身體功能相對(duì)較差,T2DM發(fā)病率明顯高于中青年,且糖尿病病程較長(zhǎng)。老年T2DM病人不僅胰島功能衰退明顯,肝臟功能也有不同程度的下降,糖原合成能力大大降低,更易發(fā)生低血糖。而目前臨床常規(guī)用于治療T2DM的治療藥物作用機(jī)理較為單一,其促胰島素釋放機(jī)制不依賴于血糖濃度,在進(jìn)食量減少或運(yùn)動(dòng)量增加時(shí)易引起低血糖反應(yīng),對(duì)老年T2DM病人尤其兇險(xiǎn)。艾塞那肽對(duì)血糖的調(diào)控是葡萄糖依賴性的,使其在降糖過(guò)程中,無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐量或運(yùn)動(dòng)量調(diào)整劑量,也無(wú)需額外檢測(cè)血糖,相比其他降糖藥物有使用方便、劑量固定、治療簡(jiǎn)單的優(yōu)勢(shì),尤其適用老年T2DM病人[10]。艾塞那肽除可以降低低血糖發(fā)生率,與指南上的其他幾種降糖藥物相比,還可以降低病人體質(zhì)量,降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有臨床證據(jù)顯示,艾塞那肽可作用于下丘腦的攝食中樞使機(jī)體產(chǎn)生飽腹感,同時(shí)它還可抑制胃酸分泌和胃腸蠕動(dòng)、延緩胃排空,給體質(zhì)量、腰圍帶來(lái)長(zhǎng)期的獲益[11]。艾塞那肽能通過(guò)抑制腎臟血管緊張素Ⅱ,調(diào)節(jié)腎臟的Na+、K+重吸收,降低血壓,實(shí)現(xiàn)對(duì)心血管功能的改善[12]。因此對(duì)于老年T2DM伴有心血管疾病的病人,艾塞那肽有更大的臨床療效收益。

表2 2組治療前后GLP-1、血糖及胰島素水平比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與治療8周時(shí)比較,△P<0.05;與長(zhǎng)病程組比較，▲P<0.05

目前關(guān)于艾塞那肽的臨床研究,樣本含量總體不多,且發(fā)表時(shí)間較早。已有多項(xiàng)研究證實(shí),艾塞那肽作為治療T2DM的新型藥物顯示了良好的治療效果。但在老年T2DM病人中的療效,尤其是對(duì)口服降糖藥物和胰島素類似物降糖效果不佳的T2DM病人中的療效如何,目前尚缺乏令人信服的臨床研究。且其臨床使用的安全性一直在跟蹤觀察中[13],艾塞那肽主要經(jīng)腎臟代謝,有損傷腎臟的可能性。我們的研究顯示,百泌達(dá)治療12周后無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生,未有低血糖事件發(fā)生,無(wú)病人訴有胃腸道反應(yīng),且腎臟功能正常(肌酐清除率<30 ml/min),艾塞那肽治療后病人的腎臟功能指標(biāo)還需進(jìn)一步追蹤。本研究入組病人的體質(zhì)量、血壓、血脂均正常,也未觀察到百泌達(dá)治療前后老年T2DM病人體質(zhì)量、血壓和血脂的差異。

綜上所述,百泌達(dá)對(duì)于初診T2DM病人有良好的降糖效果,對(duì)于口服胰島素類藥物降糖效果不佳的長(zhǎng)期T2DM病人也有較好的降糖效果,且跟蹤12周病人未有不良反應(yīng),以上結(jié)果肯定了艾塞那肽在老年T2DM病人中的治療效果,進(jìn)一步豐富了其臨床使用的數(shù)據(jù)。

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