劉應(yīng)波 陳陽華 賴忠華 梅紅 張德瓊 鄧慕儀

[摘要]目的 探討阿奇霉素、丙種球蛋白、利福平聯(lián)合用藥對(duì)難治性肺炎支原體肺炎的療效。方法 選取2012年3月～2016年3月在我院診斷為難治性肺炎支原體肺炎的患兒93例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組47例與觀察組46例。對(duì)照組采用阿奇霉素治療，治療組采用阿奇霉素、丙種球蛋白、利福平治療。將兩組間的療效、癥狀改善時(shí)間進(jìn)行比較。結(jié)果 治療3 d后，觀察組患者的有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者癥狀改善時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 阿奇霉素、丙種球蛋白、利福平聯(lián)合用藥治療兒童難治性肺炎支原體肺炎，具有較好的退熱和緩解咳嗽的作用，有較高的實(shí)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]難治性肺炎；支原體肺炎；阿奇霉素；丙種球蛋白；利福平

[中圖分類號(hào)] R725 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）2（a）-0144-03

[Abstract]Objective To investigate the effect of Azithromycine Combined with Gamma Globulin and Rifampicin in the treatment of children with Refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia.Methods From March 2012 to March 2016，93 children diagnosed as refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in our hospital were randomly divided into control group （47 cases） and observation group （46 cases）.The control group was treated with azithromycin，while the treatment group was treated with Azithromycin，Gamma globulin and Rifampicin.The curative effect and symptom improvement time were compared between the two groups.Results After 3 days of treatment，the effective rate of the observation group was significantly better than that of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）；The improvement time of symptoms in the observation group was significantly shorter than that in the control group （P<0.05）.Conclusion Azithromycine combined with Gamma Globulin and Rifampicin in the treatment of children with refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia has better clinical efficiency，with can effectively reduce the symptoms improved time with a high clinical value.

[Key words]Refractory pneumonia，Mycoplasma pneumonia；Azithromycine；Azithromycine；Gamma Globulin；Rifampicin

肺炎支原體感染是兒科常見感染性疾病，好發(fā)于各年齡組兒童，以學(xué)齡兒童最常見。肺炎支原體肺炎占我國社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%，肺炎支原體肺炎臨床表現(xiàn)不一，絕大多數(shù)肺炎支原體肺炎患兒癥狀較輕。但是有一部分患兒病情重，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療效過差，表現(xiàn)為持續(xù)高熱、肺部影像學(xué)加重等，稱為難治性肺炎支原體肺炎。近年來，難治性肺炎支原體肺炎比較常見[1]，肺外并發(fā)癥日益增多。國內(nèi)報(bào)道難治性肺炎支原難治性肺炎支原體肺炎體肺炎肺外臟器累及可達(dá)45.7%[2]。國外報(bào)道肺外臟器累及達(dá)25%～45%[3]。筆者于2012年3月～2016年3月，用阿奇霉素、丙種球蛋白、利福平治療難治性肺炎支原體肺炎，效果顯著， 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2012年3月～2016年3月在我院診斷為難治性肺炎支原體肺炎的患兒93例，其中男49例，女44例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組47例與觀察組46例，治療組平均年齡（5.28±3.12）歲；平均病程（9.61±2.18）d。對(duì)照組平均年齡（5.28±3.16）歲；平均病程（9.32±3.25）d。研究對(duì)象中，胸腔積液5例，心率酶異常8例，抽搐4例，關(guān)節(jié)腫痛5例，蛋白尿3例，毒性紅斑18例。

本研究內(nèi)容經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均究符合諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[4]肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。在確診為肺炎支原體肺炎的基礎(chǔ)上，經(jīng)合理抗生素治療7 d及以上，患兒仍有發(fā)熱并伴隨臨床癥狀及肺部影像學(xué)表現(xiàn)持續(xù)進(jìn)展[5]。

1.2 治療方法

兩組患兒阿奇霉素注射液10 mg/（kg·d）（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥集團(tuán)，批號(hào)：130420），10 mg/（kg·d）持續(xù)靜滴5～7 d，必要時(shí)4 d后，靜脈滴注5 d。阿奇霉素治療組患者則加用利福平膠囊10 mg/kg（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：130801），晨起頓服。利平福丙種球蛋白注射液400 mg/kg（華蘭生物工程股份有限公司，批號(hào)：201305021），每天1次，連用3～5 d。所有患兒均根據(jù)病情需要對(duì)癥治療。

效果觀察：治療3 d后，觀察不同組兒童治療效果。效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效、有效、無效。①顯效：發(fā)熱、咳嗽、氣促癥狀顯著緩解，肺部啰音顯著減少，實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞數(shù)、C反應(yīng)蛋白顯著下降；②有效：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查有1項(xiàng)好轉(zhuǎn)；③無效：患兒臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查較治療前無任何改善。統(tǒng)計(jì)不同組別咳嗽消失時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，非正態(tài)分布資料用中位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療效果的比較

治療3 d后，觀察組患者的總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者癥狀改善時(shí)間的比較

觀察組患者癥狀改善時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

近年來關(guān)于難治性肺炎支原體肺炎，世界各國臨床報(bào)道顯著增多。由于其發(fā)病機(jī)制不完全清楚，肺內(nèi)外并發(fā)癥較多，常規(guī)大環(huán)內(nèi)酯類治療效果差，必須及時(shí)應(yīng)用大環(huán)類酯類藥物，聯(lián)合其他藥才能改善治療效果。

目前國內(nèi)外引用最多的是日本學(xué)者Tamura等制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：即合理抗菌藥物7 d以上，仍持續(xù)發(fā)熱并伴隨影像學(xué)征象繼續(xù)進(jìn)展[6]。國內(nèi)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療7 d以上，臨床癥狀加重，仍持續(xù)發(fā)熱，肺部影像學(xué)加重者，可考慮為難治性肺炎支原體肺炎[7]。臨床上難治性肺炎支原體肺炎與重癥肺炎支原體肺炎容易混淆。難治性肺炎支原體肺炎是指在合理使用抗生素后患兒仍持續(xù)發(fā)熱，重癥肺炎支原體肺炎是指疾病本身的嚴(yán)重程度，如需要機(jī)械通氣、合并多種并發(fā)癥等。

難治性肺炎支原體肺炎的患者，初始感染的菌量、宿主的免疫狀態(tài)以及呼吸道正常菌群的分布均可以影響疾病的進(jìn)程[8]。肺炎支原體可通過吸附及細(xì)胞毒效應(yīng)對(duì)呼吸道上皮造成直接損傷，也可以通過免疫機(jī)制引起肺炎及其他系統(tǒng)損傷[9]。目前認(rèn)為可能有以下3個(gè)方面機(jī)制參與其發(fā)病過程：①機(jī)體免疫功能異常：肺炎支原體感染會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，包括體液免疫和細(xì)胞免疫紊亂。丙種球蛋白治療效果好，也間接支持這一觀點(diǎn)。②大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體逐漸增加：近年來，隨著臨床上對(duì)肺炎支原體感染的報(bào)道逐漸增多，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的使用越來越普遍，此類藥物的使用量占據(jù)國內(nèi)各大兒童醫(yī)院的前三位。由于此類藥物的濫用，導(dǎo)致耐藥支原體逐年增加。有報(bào)道指出，國內(nèi)兒童肺炎支原體耐藥已經(jīng)達(dá)到80%。臨床上改用米諾環(huán)素或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中加大大環(huán)內(nèi)酯類的劑量可以迅速減輕癥狀，緩解病情。③混合感染：近年來，難治性肺炎支原體肺炎病例逐漸多，混合感染越來越受到臨床重視。混合感染的發(fā)生率達(dá)30%～60%，肺炎支原體直接破壞呼吸道黏膜上皮，使其發(fā)生壞死脫落，引起二重感染。陳玲玲等[1]報(bào)道，201例難治性肺炎支原體肺炎患者混合感染103例，肺炎衣原體檢出52例，呼吸道合胞病毒29例，肺炎克雷白10例。

國內(nèi)外研究表明，氟喹諾酮類、四環(huán)素類對(duì)支原體感染的治療效果較好，但考慮到其對(duì)兒童軟骨的損害及牙釉質(zhì)發(fā)育的損害，國內(nèi)禁用于兒童。氨基糖苷類抗生素可引起可逆或不可逆的耳毒或腎毒性的可能，也很少使用。美國、歐盟僅推薦使用多西環(huán)素，日本批準(zhǔn)使用米諾環(huán)素治療8歲以上的難治性肺炎支原體肺炎兒童。我國尚未批準(zhǔn)上述兩種藥物使用。目前臨床研究表明阿奇霉素對(duì)耐藥肺炎支原體肺炎治療并非完全無效，只是療效較差。阿奇霉素治療作用仍無法代替。

肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥機(jī)制：①靶位改變：A.點(diǎn)突變；B.甲基化；②主動(dòng)排外機(jī)制增強(qiáng)；③產(chǎn)生修飾酶滅活物。核糖體23SrRNA結(jié)構(gòu)域堿基點(diǎn)基因突變可導(dǎo)致抗菌藥物與核糖體親和力下降而引起耐藥[10]。如要解決MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率越來越高的問題，必須聯(lián)合用藥。利福平一種抗結(jié)核藥物，它能夠與肺炎支原體的DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)生交替作用，干擾與抑制蛋白質(zhì)合成，因而對(duì)MP存在協(xié)同的抑藥作用。

在兒科感染性疾病的治療中，靜脈用丙種球蛋白（IVIG）常被用于嚴(yán)重感染的支持治療。丙種球蛋白中可直接中和TNF-α等炎癥因子，阻斷抗原-抗體反應(yīng)，減少炎癥因子釋放。因而可能有助于減輕難治性MP肺炎患兒過強(qiáng)的免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)。有減輕病情，阻斷疾病進(jìn)展的作用。綜合國外文獻(xiàn)，靜脈用丙種球蛋白幾乎無一例外地用于MP肺炎合并肺外并發(fā)癥的治療，尤其是合并腦炎的治療[11]，由于靜脈用丙種球蛋白價(jià)格較高，并有傳播血源疾病的可能，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

難治性肺炎支原體肺炎患兒常伴有呼吸道黏液增多，黏液栓阻塞，塑形支氣管炎，段支氣管通氣不良。早期進(jìn)行軟式支氣管鏡下灌洗，可及時(shí)解除氣道阻塞，對(duì)減輕高熱等癥狀、促進(jìn)肺復(fù)張、減少后遺癥的發(fā)生有著重要的意義。經(jīng)過抗生素、激素等治療后，肺不張持續(xù)存在者，可早期行支氣管鏡治療[12-13]。

早期發(fā)現(xiàn)難治性肺炎支原體肺炎，對(duì)改善預(yù)后也非常重要。高熱不退，肺部病變重合并肺外系統(tǒng)損害，C反應(yīng)蛋白>40 mg，在早期識(shí)上有臨床指導(dǎo)價(jià)值[14]。支原體感染可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，暴露膠原，激活凝血系統(tǒng)形成高凝狀態(tài)。同纖溶、激肽、補(bǔ)體系統(tǒng)相繼被激活，出現(xiàn)D-二聚體增高，提示機(jī)體存在高凝狀態(tài)或血栓形成[15]。

由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，利福平都有一定的肝臟毒用，且肺炎支原體感染患者也有可能出現(xiàn)肝酶異常，固此必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患兒的肝功能。本研究93例患者中，有3例治療組患者出現(xiàn)肝酶異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶分別為150、182、320 U/L，停藥4 d后，復(fù)查肝功能，均恢復(fù)正常，對(duì)照組出現(xiàn)一例肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶210 U/L，停藥4 d后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。由于肺炎支原體感染的患兒以學(xué)齡兒童居多，患兒肝功能發(fā)育相對(duì)較完善，使用阿奇霉素，利福平均未出現(xiàn)顯著的肝臟毒副作用，兩組患者在用藥過程中藥物不良反應(yīng)無顯著差異。

我科兩年的研究表明，阿奇霉素聯(lián)合利福平及丙種球蛋白治療兒童難治性肺炎支原體肺炎，可改善預(yù)后，值得臨床推廣。

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