蔡秋藝 謝俊詩(shī) 鄒 瑜 楊德雨 王 杰 胡良波

抑郁癥是臨床常見(jiàn)的精神類(lèi)疾病，大量神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)提示抑郁癥患者和正常人的各腦區(qū)特別是與情緒調(diào)控相關(guān)的大腦邊緣系統(tǒng)存在明顯差異，其發(fā)病機(jī)制目前尚未有明確的闡述。近年來(lái)有部分學(xué)者認(rèn)為嗅覺(jué)異?？赡苁蔷裥约膊〉囊环N認(rèn)知標(biāo)記[1]，而抑郁群體和嗅覺(jué)障礙也存在著相互聯(lián)系[2]。抑郁癥患者出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙的概率約為28%[3]。嗅覺(jué)障礙的患者發(fā)生抑郁癥發(fā)病率約40%～76%[4]。嗅覺(jué)障礙和抑郁癥狀的出現(xiàn)，兩者因果關(guān)系以及發(fā)生機(jī)制仍不明確。

功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）能反映大腦腦區(qū)之間的波動(dòng)和反應(yīng)[5]，現(xiàn)在臨床和科研上被廣泛運(yùn)用，但應(yīng)用功能磁共振方法對(duì)靜息狀態(tài)下抑郁癥患者大腦嗅覺(jué)區(qū)功能連接的研究較少。我們假設(shè)伴有嗅覺(jué)減退的抑郁癥患者較不伴嗅覺(jué)減退的抑郁癥患者存在特有的大腦異常功能連接。本研究運(yùn)用FC探討抑郁癥患者嗅覺(jué)腦區(qū)連接差異并分析差異原因。

方 法

1.研究對(duì)象

抑郁癥患者均來(lái)自于2016年2月-2017年7月于我院就診的患者共37例，正常對(duì)照組來(lái)自于38名成人志愿者。所有受試者均簽署知情同意書(shū)后接受漢密爾頓（HDRS）-24項(xiàng)量表、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、簡(jiǎn)明智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）測(cè)試，并由兩名以上有經(jīng)驗(yàn)的精神科醫(yī)生鑒定。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版（DSM-V）診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡范圍于18～45歲；③漢密爾頓抑郁量表（HDRS）-24項(xiàng)評(píng)分＞20分；④首次發(fā)病或者有2周以上的藥物消除期。NC組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡范圍于18～45歲；②漢密爾頓抑郁量表（HDRS）-24項(xiàng)評(píng)分＜8分；③無(wú)創(chuàng)傷、精神病史及精神病家族史；④未接受任何精神類(lèi)藥物使用史以及藥物、酒精濫用史；⑤嗅覺(jué)測(cè)試正常。所有受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：①DSM-V診斷為其他精神??；②目前在使用抗精神病藥物治療；③近期2周有呼吸道疾病史；④由五官科醫(yī)生檢查后發(fā)現(xiàn)有鼻炎或者鼻竇異常等；⑤有其余精神病史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或者嚴(yán)重顱腦損傷史；⑥漢密爾頓焦慮量表（HAMA）＞14分，簡(jiǎn)明智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）＜27分； ⑦妊娠；⑧左利手；⑨幽閉恐懼或其他不能行磁共振檢查者。

檢查方法

2.嗅覺(jué)測(cè)試

采用“異丙醇吸入試驗(yàn)測(cè)試法”，所有受試者均被囑閉目、閉口，用70%異丙醇試紙置于受試者鼻下約30cm處，要求患者平靜呼吸，每呼吸一次，將試紙向鼻腔靠近1cm，直至受試者嗅到異丙醇，測(cè)試鼻尖至試紙的距離，連測(cè)4次取平均值。＜10cm為失嗅，15～10cm為嗅覺(jué)減退，＞15cm為嗅覺(jué)正常[6-7]。

根據(jù)嗅覺(jué)測(cè)試結(jié)果，將抑郁癥患者分為兩組：抑郁癥患者伴有嗅覺(jué)障礙組（抑郁癥a組）；抑郁癥患者不伴嗅覺(jué)障礙或嗅覺(jué)障礙不明顯組（抑郁癥b組）

3.MRI圖像采集

采 用 SIEMENS 3.0T磁 共 振（SIEMENS MAGNETOM Verio Dot），固定受試者頭部，采用12通道頭線圈，結(jié)構(gòu)成像序列參數(shù)為：TR=2300ms，TE=2.27ms，矩陣為 256×256，體素為1mm×1mm×1mm，層厚為1mm，層間距為0，F(xiàn)OV=250mm，共192層。靜息態(tài)功能磁共振BOLD信號(hào)通過(guò)EPI掃描，功能磁共振參數(shù)為：TR=3000，TE=30ms，矩陣為3×3，層厚為3mm，層間距為0，反轉(zhuǎn)角=90°。

4.圖像數(shù)據(jù)后處理

本次研究使用Matlab 12.0a版本的DPARSF 2.3版本軟件對(duì)圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，功能像數(shù)據(jù)預(yù)處理 使 用 SPM8（Statistical Parametric Mapping，http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）。預(yù)處理步驟包括，去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，消除磁場(chǎng)不均勻性；時(shí)間層校正，消除層間掃描時(shí)間差異，時(shí)間層校正選取中間層作為參考層；頭動(dòng)校正，消除由于被試頭動(dòng)造成的信號(hào)改變，頭動(dòng)校正選取第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為參考點(diǎn)；標(biāo)準(zhǔn)化個(gè)體被試到MNI空間，通過(guò)將T1結(jié)構(gòu)像分割為灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液，運(yùn)用DARTEL[8]（diffeomorphic anatomical registration through exponentiated Lie algebra）方法，配準(zhǔn)個(gè)體被試到標(biāo)準(zhǔn)空間并重采樣至3mm×3mm×3mm。同時(shí)將白質(zhì)、腦脊液，以及頭動(dòng)參數(shù)作為協(xié)變量回歸。為進(jìn)一步提高減小配準(zhǔn)誤差，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)空間中的被試使用FWHM為6mm的高斯核進(jìn)行平滑操作，之后將數(shù)據(jù)去線性漂移。由于只關(guān)注低頻段信號(hào)意義，對(duì)最終數(shù)據(jù)進(jìn)行0.01～0.08Hz的帶通濾波。使用球形感興趣區(qū)（regions of interest ROIs）的定位方法對(duì)杏仁核的時(shí)間序列進(jìn)行提取，杏仁核的MNI坐標(biāo)定位于（±20，-3，-16），半徑為5[9]，以左、右杏仁核的時(shí)間序列與全腦時(shí)間序列進(jìn)行相關(guān)分析，將頭動(dòng)參數(shù)、白質(zhì)以及腦脊液信號(hào)作為協(xié)變量去除影響，然后將這些相關(guān)系數(shù)利用Fisher’s-to-z轉(zhuǎn)換為z值。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分析前對(duì)臨床資料數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性分布以及方差齊性檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。fMRI數(shù)據(jù)以AlphaSim進(jìn)行校正（single voxel P=0.005，simulations=5000），三個(gè)組兩兩組間使用SPM8軟件包進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以年齡、性別及受教育年限等做協(xié)變量，對(duì)比組間各ROI功能連接差異，使用REST軟件包對(duì)有無(wú)嗅覺(jué)差異的抑郁癥組間的腦功能連接同嗅覺(jué)測(cè)試距離結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析。

結(jié) 果

1.一般臨床資料

本研究發(fā)現(xiàn)各組在年齡、性別及受教育年限上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但抑郁癥組的嗅覺(jué)測(cè)試距離、HDRS得分以及HAMA得分跟正常對(duì)照組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。抑郁癥a組和抑郁癥b組在病程，HDRS得分以及嗅覺(jué)測(cè)試距離存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。詳見(jiàn)表 1。

表1 一般臨床資料

表2 以左側(cè)杏仁核為ROI顯示的抑郁癥組間不同的大腦靜息態(tài)功能連接

表3 以右側(cè)杏仁核為ROI顯示的抑郁癥組間不同的大腦靜息態(tài)功能連接

2.抑郁癥患者以杏仁核為種植點(diǎn)的結(jié)構(gòu)-皮質(zhì)的功能連接

抑郁癥患者（抑郁癥a組同抑郁癥b組）同正常對(duì)照組比較，左側(cè)杏仁核與右側(cè)梭狀回、左側(cè)顳下回、左側(cè)中央后回、左側(cè)中央前回、雙側(cè)內(nèi)側(cè)旁扣帶回功能連接減弱（AlphaSim校正，P＜0.005，體素＞12，閾值P＜0.05），未發(fā)現(xiàn)功能連接增強(qiáng)區(qū)域。抑郁癥a組同抑郁癥b組比較，左側(cè)杏仁核與右側(cè)丘腦、右側(cè)內(nèi)側(cè)旁扣帶回功能連接減弱，但是與左側(cè)距狀回、右側(cè)島葉、左側(cè)顳上回、右側(cè)中央溝蓋、左側(cè)楔葉、左側(cè)內(nèi)側(cè)旁扣帶回、雙側(cè)中央前回、右側(cè)額中回、左側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、Cerebelum_Crus1_R功能連接增強(qiáng)（AlphaSim校正，P＜0.005，體素＞9，閾值P＜0.05）（表 2，圖 1）。

抑郁癥患者（抑郁癥a組同抑郁癥b組）同正常對(duì)照組比較，右側(cè)杏仁核與右側(cè)顳下回、左側(cè)顳上回、左側(cè)三角部額下回、左側(cè)內(nèi)側(cè)旁扣帶回、左側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回、右側(cè)中央旁小葉功能連接減弱，左側(cè)海馬功能連接增強(qiáng)（AlphaSim校正，P＜0.005，體素＞14，閾值P＜0.05）。抑郁癥a組同抑郁癥b組比較，右側(cè)杏仁核與右側(cè)內(nèi)側(cè)旁扣帶回功能連接增強(qiáng)，未發(fā)現(xiàn)功能連接減弱的區(qū)域（AlphaSim校正，P＜0.005，體素 ＞12，閾值P＜0.05）（表 3，圖2）。

3.嗅覺(jué)相關(guān)分析

抑郁癥a組嗅覺(jué)測(cè)試值與HDRS-24量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.519， P=0.033），抑郁癥a組左側(cè)杏仁核與左側(cè)顳上回（r=-0.603， P=0.038）、左側(cè)楔葉（r=-0.671， P=0.017）以及 Cerebelum_Crus1_R（r=-0.608， P=0.036）功能連接與嗅覺(jué)測(cè)試距離呈負(fù)相關(guān)。

圖1 抑郁癥a組與抑郁癥b組比較，與左側(cè)杏仁核功能連接差異的腦區(qū)（AlphaSim校正，P＜0.005，體素＞9，閾值P＜0.05）。A.抑郁癥a組與抑郁癥b組比較，與左側(cè)杏仁核功能連接增加的腦區(qū)；B.抑郁癥a組與抑郁癥b組比較，與左側(cè)杏仁核功能連接降低的腦區(qū)。

討 論

靜息態(tài)功能連接（rs-FC）可以衡量各腦區(qū)的時(shí)間序列的相關(guān)性，從而能以整體的角度分析大腦認(rèn)知記憶以及情感功能[10]。本研究利用rs-fMRI探討伴發(fā)嗅覺(jué)障礙的抑郁癥患者雙側(cè)杏仁核的rs-FC表現(xiàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的雙側(cè)杏仁核較正常人有多個(gè)腦區(qū)的功能連接降低，伴發(fā)嗅覺(jué)障礙的抑郁癥患者的雙側(cè)杏仁核較嗅覺(jué)功能正常的抑郁癥患者也存在多個(gè)腦區(qū)的功能連接改變。

杏仁核是所有感覺(jué)系統(tǒng)中與嗅覺(jué)聯(lián)系最為緊密的結(jié)構(gòu)，它屬于初級(jí)嗅覺(jué)皮質(zhì)。氣味信號(hào)通過(guò)嗅球接受之后傳遞給杏仁核與梨狀皮質(zhì)，再介導(dǎo)次級(jí)嗅覺(jué)皮質(zhì)，比如眶額皮質(zhì)、海馬等結(jié)構(gòu)產(chǎn)生作用[11]。有研究發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)缺失的患者杏仁核大小和結(jié)構(gòu)可塑性發(fā)生改變[12]。此外，杏仁核屬于邊緣系統(tǒng)的一部分，因此也參與機(jī)體的情感調(diào)控。目前抑郁癥患者杏仁核改變研究結(jié)果不一，有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者杏仁核體積增大[13]，血流代謝增強(qiáng)[14]，也有研究認(rèn)為抑郁癥患者杏仁核體積不變[15]或縮小[16]，這些研究說(shuō)明杏仁核變化可能與抑郁癥嚴(yán)重程度有關(guān)。由于杏仁核是重要的化學(xué)感受通路以及情感調(diào)控通路的共同信號(hào)輸出中心[17]，而嗅覺(jué)功能減退的抑郁癥患者的化學(xué)感受通路以及情緒刺激通路被發(fā)現(xiàn)有相同的處理機(jī)制[18]，所以杏仁核是聯(lián)系抑郁癥與嗅覺(jué)障礙的重要結(jié)構(gòu)。本次研究中，抑郁癥患者雙側(cè)杏仁核與額、顳以及頂葉均存在連接功能減弱，證實(shí)了杏仁核和抑郁癥發(fā)生機(jī)制存在重要聯(lián)系。同時(shí)，本次研究中，伴有嗅覺(jué)減退的抑郁癥患者較不伴嗅覺(jué)減退的抑郁癥患者HDRS得分更高，抑郁程度更嚴(yán)重，而伴有嗅覺(jué)減退的抑郁癥患者的左側(cè)杏仁核與左側(cè)顳上回、左側(cè)楔葉以及Cerebelum_Crus1_R連接增強(qiáng)并與嗅覺(jué)測(cè)試距離存在相關(guān)性。這些結(jié)果說(shuō)明抑郁癥的發(fā)生引起杏仁核改變，隨著病情發(fā)展，杏仁核與部分腦區(qū)功能連接的異常是導(dǎo)致抑郁癥患者出現(xiàn)嗅覺(jué)改變的原因之一，而同嗅覺(jué)測(cè)試距離沒(méi)有相關(guān)性的其他存在功能連接改變的腦區(qū)可以認(rèn)為是同抑郁程度的改變有關(guān)。有趣的是，抑郁癥兩組之間，與左側(cè)杏仁核的連接改變的腦區(qū)多于右側(cè)杏仁核，這是由于左、右側(cè)杏仁核功能是不同的，左側(cè)杏仁核對(duì)已經(jīng)存在的負(fù)性刺激產(chǎn)生反應(yīng)，右側(cè)杏仁核只對(duì)突然產(chǎn)生的負(fù)性刺激產(chǎn)生反應(yīng)[19]。

圖2 抑郁癥a組與抑郁癥b組比較，與右側(cè)杏仁核功能連接差異的腦區(qū)（AlphaSim校正，P＜0.005，體素＞12，閾值P＜0.05）。A.抑郁癥a組與抑郁癥b組比較，與右側(cè)杏仁核功能連接降低的腦區(qū)；B.抑郁癥a組與抑郁癥b組比較，與右側(cè)杏仁核功能連接增加的腦區(qū)。

當(dāng)然，本次實(shí)驗(yàn)存在一定局限性。首先，本次實(shí)驗(yàn)樣本量相對(duì)較小，需要后期進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量降低數(shù)據(jù)偏移性；其次，本研究只單采用了腦功能圖像的分析，希望在后期的研究中能結(jié)合抑郁癥患者的嗅皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)像進(jìn)行綜合性分析；另外，抑郁癥有多種亞型，例如雙相障礙、季節(jié)性抑郁等，本次研究納入病例并未對(duì)各抑郁亞型進(jìn)行分類(lèi)。

綜上所述，抑郁癥患者可以存在嗅覺(jué)減退的異常表現(xiàn)，并且嗅覺(jué)功能障礙可能提示了抑郁癥程度的加重，抑郁癥患者靜息態(tài)下雙側(cè)杏仁核結(jié)構(gòu)-皮質(zhì)功能連接模式和嗅覺(jué)表現(xiàn)有明顯關(guān)聯(lián)，這些結(jié)果可能揭示了抑郁癥患者嗅覺(jué)障礙和情緒調(diào)節(jié)失控的關(guān)系。

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