擴(kuò)張型心肌病(DCM)是一種以左心室和(或)雙心室擴(kuò)大伴心肌收縮功能障礙為主要特征的原因不明的心肌疾病,也是導(dǎo)致心力衰竭的主要病因之一。我院老年DCM占同期住院的所有DCM的78%。該病的主要特征是一側(cè)或雙側(cè)心腔擴(kuò)大,心肌收縮期泵功能障礙,出現(xiàn)充血性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞,甚至發(fā)生心源性猝死[1]。其神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)變化特點(diǎn)是交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、內(nèi)皮功能受損,進(jìn)而導(dǎo)致心肌重構(gòu)。因此可以通過抑制RAAS的活性,減緩心肌重構(gòu)的發(fā)生甚至是逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)在受體水平上可以高選擇、高效地阻斷血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與血管緊張素Ⅱ受體1(AT1)的結(jié)合,從而阻斷AngⅡ介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng),包括阻止左心室肥大(LVH)的發(fā)生[2-3]。目前研究多集中在常規(guī)劑量ARB治療DCM,但大劑量ARB的應(yīng)用在臨床中鮮有報(bào)道,本研究旨在研究大劑量替米沙坦治療DCM的效果,并觀察其對(duì)心臟重構(gòu)及心功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取我院2012年3月至2016年5月老年DCM住院病人87例,其中男40例,女47例。所有病人均為射血分?jǐn)?shù)(EF)降低的心力衰竭(HF-REF)(EF≤45%),按紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí),Ⅱ級(jí)22例,Ⅲ級(jí)48例,Ⅳ級(jí)17例。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表,分為2組，常規(guī)劑量組42例,其中男24例,女18例,年齡60～78歲,平均(65±9)歲;大劑量組45例,其中男25例,女20例;年齡6l～77歲,平均(68±10)歲。入選標(biāo)準(zhǔn):入選前未服用ARB或ACEI類藥物;NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí),診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1995年WHO/IS-FC關(guān)于心肌病的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn),排除其他可查見病因的器質(zhì)性心臟病,并排除嚴(yán)重肝、腎功能不全病人。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并且取得病人書面知情同意書。2組在年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、心肌梗死等一般資料方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組病人一般資料比較(n,%)

1.2 方法 2組均給予常規(guī)糾正心力衰竭治療(β受體阻滯劑、利尿劑、螺內(nèi)酯等)。治療前心功能Ⅳ級(jí)病人,加用強(qiáng)心、利尿劑，心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)后(平均2～4 d)加服β受體阻滯劑。常規(guī)劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予替米沙坦常規(guī)劑量40 mg/d治療;大劑量組給予大劑量替米沙坦160 mg/d治療[1]。各組用藥期間不加用其他ACEI/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ARB)類藥物,只要病人不出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭及低血壓等不可接受的不良反應(yīng),連續(xù)服藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療6個(gè)月時(shí)采用心臟彩色超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室舒張末內(nèi)徑(LVDd)、左室收縮末內(nèi)徑(LVDs)、舒張期室間隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPW)、左心房?jī)?nèi)徑(LA),左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。所有入選病人進(jìn)行胸超聲心動(dòng)圖檢查，由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師完成。為防止偏倚,2組病人對(duì)超聲醫(yī)師單盲。超聲儀器選擇荷蘭飛利浦7500,探頭頻率3.5 MHz。LVEF應(yīng)用辛普森法評(píng)估。

1.4 療效評(píng)價(jià) 按NYHA心功能分級(jí)評(píng)判:顯效:心功能改善達(dá)2級(jí);有效:心功能改善達(dá)1級(jí);無效:心功能無改善或加重。

2 結(jié)果

2.1 NYHA心功能變化 2組病人心功能均得到改善,常規(guī)劑量組有效率為80.95%,大劑量組有效率達(dá)93.33%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 2組病人治療6月時(shí)療效的比較(n)

注:與常規(guī)劑量組比較,*P<0.05

2.2 超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的變化 2組治療6個(gè)月后LVDd、LVDs、LVPW均明顯下降(P<0.05),LVEF較前明顯增加(P<0.05),IVS、LA無顯著改變(P>0.05);治療6個(gè)月后大劑量組LVDd、LVDs、LVEF較對(duì)照組改善更顯著(P<0.05),見表3。

表3 2組病人治療前后心臟超聲各指標(biāo)變化的比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與常規(guī)劑量組比較,△P<0.05

2.3 不良反應(yīng)情況 大劑量組出現(xiàn)4例血鉀一過性增高,給予增加利尿劑后血鉀恢復(fù),故未停用替米沙坦;1例治療過程中血壓稍低(平均95/60 mmHg)，亦未停服替米沙坦;常規(guī)劑量組在觀察期間未見不良反應(yīng)。

3 討論

DCM是一類以左心室或雙心室擴(kuò)大伴收縮功能障礙為特征的心肌病。臨床表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大、心力衰竭、心律失常、血栓栓塞和猝死。導(dǎo)致心力衰竭的兩個(gè)關(guān)鍵過程,一是心肌細(xì)胞的死亡(壞死、凋亡、自噬等),如急性心肌梗死、重癥心肌炎;二是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活,其中RAAS和交感神經(jīng)過度興奮起著主要作用[1]。當(dāng)機(jī)體內(nèi)AngⅡ水平升高時(shí),它與AT1結(jié)合,可在三磷酸肌醇和甘油三酯的作用下,激活蛋白激酶(PKC),使一些必需的轉(zhuǎn)錄因子磷酸化,促發(fā)轉(zhuǎn)錄和合成新的收縮蛋白,促進(jìn)心室肥厚[4];心室肥厚又會(huì)加重心力衰竭病人的交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS、細(xì)胞因子系統(tǒng)、下丘腦-腦垂體系統(tǒng)的激活[5],可引起額外的心肌損傷,進(jìn)一步抑制心功能,激發(fā)心肌肥厚、細(xì)胞凋亡、心肌纖維化、心室重構(gòu),導(dǎo)致惡性循環(huán)。目前治療慢性心力衰竭的關(guān)鍵是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活,逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。ARB可以阻斷AT1結(jié)合,從而阻斷和改善因AT1過度興奮所導(dǎo)致的不良作用,如血管收縮、水鈉潴留、組織增生、膠原沉積、細(xì)胞壞死和凋亡等,這些機(jī)制在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中都起著重要作用[1]。本研究大劑量組中,替米沙坦加量至160 mg/d,常規(guī)劑量組選擇40 mg/d,2組6個(gè)月后各指標(biāo)均有顯著改善,但大劑量組改善更顯著(P<0.05)。HEAAL研究提示:對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭病人,將任一種ARB劑量達(dá)到其最大程度,病人的獲益均最大[6]。本研究結(jié)果與HEAAL研究結(jié)果是一致的。

替米沙坦片是特異性AngⅡ受體拮抗劑,對(duì)其他受體無親和力。替米沙坦可選擇性與AT1受體結(jié)合,抑制AngⅡ-AT1受體,阻斷RAAS和交感神經(jīng)活性[7],且該結(jié)合作用持久。此外,替米沙坦對(duì)AT1的親和力是對(duì)AT2的3000倍,且不與其他激素受體和離子通道結(jié)合或產(chǎn)生阻斷作用,故替米沙坦不影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性或AngⅡ受體的其他亞型[8]。另外,替米沙坦還具有心、腎保護(hù)作用[9]。因此在DCM病人中提倡盡早使用大劑量替米沙坦治療。但大劑量替米沙坦治療DCM的長(zhǎng)期療效,有待進(jìn)一步臨床觀察。同時(shí)對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭病人,大劑量替米沙坦是否有效,也需要我們進(jìn)一步研究。

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