秦益民

(1. 嘉興學(xué)院 材料與紡織工程學(xué)院， 浙江 嘉興 314001；2. 海藻活性物質(zhì)國家重點實驗室， 山東 青島 266400)

海藻酸鹽纖維是以海藻酸為原料，通過濕法紡絲制成的一種生物基纖維材料[1]。生產(chǎn)過程中海藻酸鈉、鉀、銨等水溶性化合物溶于水形成紡絲溶液，通過噴絲孔進入氯化鈣或其他二價金屬離子組成的凝固浴后,形成不溶于水的海藻酸鹽纖維，經(jīng)過牽伸、水洗、干燥等工藝得到具有純天然特性以及良好可加工性的纖維材料[2-4]。海藻酸鹽纖維制品與含鈉離子的體液接觸后可轉(zhuǎn)換成水溶性海藻酸鈉，其制品在與體液接觸后形成的水凝膠在吸收大量液體的同時具有優(yōu)良的保濕性能，在醫(yī)用衛(wèi)生領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，對創(chuàng)面護理有特殊的療效[5-6]。

作為一種源自海洋生物的醫(yī)用材料，海藻酸鹽纖維具有高吸濕性，同時具有一系列獨特的生物活性，為人體提供各種理化保護功能，具有止血、抑菌、促愈等功效[7-8]。本文結(jié)合國內(nèi)外海藻酸生物高分子、海藻酸鹽纖維及其在醫(yī)用敷料領(lǐng)域的最新研究成果，系統(tǒng)介紹了海藻酸鹽纖維的生物活性，對推廣其在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用有重要價值。

1 海藻酸鹽纖維的生物相容性

海藻酸是褐藻類植物結(jié)構(gòu)的重要組成部分，在與鈣、鈉、鉀、鎂等金屬離子結(jié)合成鹽后存在于細胞壁和細胞外基質(zhì)中。作為一種天然高分子材料，海藻酸鹽在食品及醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域具有良好的使用安全性。海藻酸鈉在1938年被收入美國藥典，1963年被收入英國藥典，是一種具有“公認安全物質(zhì)”稱號的食品添加劑,世界衛(wèi)生組織(WHO)和聯(lián)合國糧農(nóng)組織(FAO)標準規(guī)定按體重每天可攝取的海藻酸鈉為50 mg/(kg·d)。藥物動力學(xué)實驗結(jié)果表明,小鼠腹腔注射海藻酸鈉的半數(shù)致死量為(1 013±308) mg/(kg·d)。目前超純交聯(lián)海藻酸鈉制備的體內(nèi)植入劑已在國外市場銷售[9]。

圖1示出了海藻酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中甘露糖醛酸(M)和古羅糖醛酸(G)是具有同分異構(gòu)體結(jié)構(gòu)的共聚單體。海藻酸的多糖結(jié)構(gòu)和親水特性決定了其具有良好的生物相容性。Blair等[10]在對海藻酸鹽纖維、氧化纖維素纖維、膠原等止血材料的研究中發(fā)現(xiàn)，植入腸系膜中的海藻酸鹽纖維不引起腸梗阻，植入6周后對傷口部位進行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，海藻酸鹽纖維在傷口部位有鈣的沉積及纖維化反應(yīng)。Lansdown等[11]把海藻酸鹽纖維植入老鼠的皮下組織，并評價了其生物可降解性以及引起局部組織反應(yīng)的性能。植入24 h、7 d、28 d以及12周后的測試結(jié)果顯示海藻酸鹽纖維無明顯的降解。盡管植入開始時有一定的異物反應(yīng)，海藻酸鹽纖維逐漸被一層血管化、含成纖細胞的薄膜覆蓋，但最終結(jié)果表明在老鼠實驗中植入體內(nèi)的海藻酸鹽無毒性。其他研究也證明了海藻酸鹽良好的生物相容性[12]。

圖1 海藻酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of alginic acid

2 海藻酸鹽纖維的細胞活性

作為一種植物細胞中提取出的天然高分子，海藻酸與各種細胞有特殊的親和力并能影響細胞活性。Skjak-Braek等[13]發(fā)現(xiàn)海藻酸中的M鏈段與脂多糖一樣與巨噬細胞有1個結(jié)合部位，可與膜蛋白產(chǎn)生作用，對單核白細胞有趨化作用。Pueyo等[14]的研究結(jié)果顯示用海藻酸和聚賴氨酸包埋單核白細胞，其微膠囊可活化白細胞產(chǎn)生巨噬細胞。Otterlei等[15]比較了用海藻酸刺激人體單核白細胞產(chǎn)生的3種細胞因子：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白細胞介素-1和白細胞介素-6。結(jié)果顯示高M含量的海藻酸刺激生成的細胞因子活性是高G含量海藻酸的近10倍，由此可見M鏈段是刺激細胞產(chǎn)生活性的主要成分。其他研究也顯示，M鏈段中的β-1-4-糖苷鍵在刺激細胞因子及抗腫瘤活性中起主要作用，該β-1-4-糖苷鍵在C-6氧化纖維素的D-葡萄糖醛酸中同樣存在，并且也具有刺激腫瘤壞死因子-α的活性[16]。

Skjak-Braek等[13]報道了含有β-1-4-糖苷鍵的聚合物在動物實驗中具有刺激細胞因子、保護宿主動物免受金黃色葡萄球菌和大腸桿菌感染的性能，而在用C-5差向異構(gòu)酶把高M含量轉(zhuǎn)換成高G含量后，海藻酸失去了誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α的性能。Zimmerman等[17]、Klock[18]比較了含不同M和G的海藻酸在電泳和透析純化后促進有絲分裂的活性發(fā)現(xiàn)，純化后的海藻酸失去了促進有絲分裂的活性，因此認為，海藻酸的活性可能源于其低聚物含量，低聚物在純化過程中的流失使海藻酸活性消失。

3 海藻酸鹽纖維的離子交換性能

作為一種高分子羧酸，海藻酸與各種金屬離子結(jié)合后形成的高分子鹽具有特殊的離子交換特性。在纖維制備過程中，通過凝固浴中的離子交換在纖維上負載各種金屬離子，然后在使用過程中可釋放出鋅、銅、銀等對人體無毒性、有保健功效的微量金屬離子[19-21]。

海藻酸鹽纖維的化學(xué)結(jié)構(gòu)和體液中鈉離子、蛋白質(zhì)等成分在離子交換過程中具有重要作用。表1示出3種含不同M/G單體的海藻酸鈣纖維在與A溶液接觸后釋放鈣離子的性能。其中A溶液是英國藥典規(guī)定的模仿體液中鈣和鈉離子質(zhì)量濃度的水溶液，含有 2.5 mmol 氯化鈣和142.0 mmol氯化鈉。在相同的測試條件下，高G含量海藻酸鹽纖維接觸液中含有317.5 mg/L鈣離子，而高M含量海藻酸鹽纖維接觸液中鈣離子質(zhì)量濃度達到560 mg/L，接近高G含量海藻酸鹽纖維的2倍，說明高M含量海藻酸鹽纖維在與含鈉離子的溶液接觸后更易發(fā)生離子交換[22-24]。Doyle等[25]的研究結(jié)果顯示，海藻酸鹽纖維釋放出的鈣離子對人體成纖細胞有刺激作用，對傷口愈合有重要的促進作用。

表1 3種海藻酸鈣纖維的離子交換性能Tab.1 Ion-exchange properties of three types of calcium alginate fibers

海藻酸對各種金屬離子的離子交換系數(shù)大小順序為Pb2+>Cu2+>Cd2+>Ba2+>Sr2+>Ca2+>Co2+=Ni2+=Zn2+>Mn2+，其中銅離子與海藻酸有很強的結(jié)合力[26]。海藻酸和海藻酸鈣纖維對銅離子均有較好的吸附性能[27]，24 h后的平衡吸附量分別為68.6和81.7 mg/g。海藻酸鹽纖維對銅離子的吸附作用在臨床上有特殊的意義，其在使用過程中可在創(chuàng)面上局部富集對傷口愈合有促進作用的銅離子，有效促進傷口愈合。研究顯示，銅離子是人體生理和代謝過程中的重要元素，在誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子、血管生成、皮膚細胞外蛋白的表達和穩(wěn)定過程中起關(guān)鍵作用[28]。由于體液中銅離子的含量約為1 mg/L，對于患有糖尿病足潰瘍、褥瘡、靜脈潰瘍等創(chuàng)面血液循環(huán)不良的病人，局部銅含量較低可延緩傷口愈合，而在創(chuàng)面補充銅離子可以促進血管生成和皮膚再生。

4 海藻酸鹽纖維的止血性能

Segal等[29]研究顯示，海藻酸鹽纖維的止血性能主要源于纖維釋放出的鈣離子對血小板的激化作用以及產(chǎn)生的凝血效應(yīng)。由于海藻酸鹽纖維的吸濕性高，其凝血效應(yīng)高于其他創(chuàng)面用衛(wèi)生材料：鈣離子在激化血小板后釋放出纖維蛋白鏈，形成的血栓具有良好的止血功效，在纖維中加入一定量的鋅離子可強化其凝血作用和對血小板的激化功效，有效提高纖維的止血性能。圖2示出37 ℃下海藻酸鋅纖維放置在不同濃度的蛋白質(zhì)水溶液中鋅離子濃度的變化?？梢钥闯觯悍胖?.5 h后，在1.0%、2.9%和5.0%蛋白質(zhì)水溶液中的鋅離子質(zhì)量濃度分別為92、347和626 mg/L，24 h后3種溶液中的鋅離子質(zhì)量濃度分別上升至170、1 384和1 924 mg/L，說明蛋白質(zhì)分子對鋅離子的螯合作用促進了其從纖維上的釋放[30]。

圖2 海藻酸鋅纖維與蛋白質(zhì)溶液接觸后鋅離子質(zhì)量濃度的變化Fig.2 Zinc ion mass concentration in contact solution when zinc alginate fibers are placed in contact with protein solution

海藻酸鹽纖維和醫(yī)用敷料的止血性能已在大量臨床實驗中得到證實。Groves等[31]在供皮區(qū)傷口上應(yīng)用海藻酸鹽敷料后的5 min內(nèi)就觀察到良好的止血效果。Matthew等[32]發(fā)現(xiàn)用海藻酸鹽敷料填充2 mm深的口腔傷口時，其止血功效優(yōu)于普通手術(shù)紗布。在臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，海藻酸鹽敷料與普通紗布相比，手術(shù)中的流血量分別為(98.8±9.9)、(139.4±9.6) mL，使用普通紗布手術(shù)后的血液流失量為(158.4±17.3) mL，而使用海藻酸鹽敷料血液流失量為(96.6±11.7) mL[33]。

5 海藻酸鹽纖維的抑菌功效

海藻酸鹽纖維獨特的理化性能賦予其特殊的抑菌功效。臨床使用過程中纖維吸濕后高度溶脹，纖維之間的空間受擠壓后可固定住傷口滲出液中的細菌，從而抑制其活性和繁殖能力，降低臨床傷口感染風險[34]。Bowler等[35]將海藻酸鹽敷料與含有細菌的溶液接觸后發(fā)現(xiàn)，海藻酸鹽敷料可通過凝膠膨脹抑制細菌增長。

海藻酸鹽纖維與巨噬細胞之間的相互作用對其抑菌功能也有重要影響，巨噬細胞在與纖維接觸后，釋放出的腫瘤壞死因子(TNF-α，又稱惡病質(zhì)素)對腫瘤細胞和受感染的正常細胞有毒性，對炎癥反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用[36-37]。高M含量海藻酸鹽纖維對巨噬細胞的刺激作用是其在感染及有惡臭的傷口上產(chǎn)生作用的主要原因[38]。

6 海藻酸鹽纖維的促愈性能

以海藻酸鹽纖維為原料制備的功能性醫(yī)用敷料可為創(chuàng)面提供濕潤的愈合環(huán)境，通過纖維的吸濕膨脹在創(chuàng)面上形成低黏性、凝膠狀接觸層，以此作為基質(zhì)為細胞遷移和血管生成提供理想的環(huán)境[39-41]。濕潤的環(huán)境有利于生長因子、生長促進劑等細胞因子在炎癥、修復(fù)等階段中的促進愈合作用，纖維上釋放出的鈣離子有助于細胞向創(chuàng)面遷移，從而促進傷口的愈合[42-43]。Lansdown等[44]的研究結(jié)果證實了鈣離子在創(chuàng)面周邊、成熟的角質(zhì)細胞、皮脂腺細胞中的含量最高，由此可推斷鈣離子在創(chuàng)面愈合中的作用。

Sayag等[45]以92位有壓瘡的患者為對象比較了海藻酸鹽敷料與傳統(tǒng)敷料的療效。在2組患者中，使用海藻酸鹽敷料的有74%的患者傷口面積縮小40%，而傳統(tǒng)敷料組只有42%的患者面積縮小40%；海藻酸鹽敷料達到此療效的平均時間為4周，而傳統(tǒng)敷料為8周。說明海藻酸鹽醫(yī)用敷料在吸收傷口滲出液、保護創(chuàng)面及提供濕潤愈合環(huán)境的同時，具有促進傷口愈合的藥理作用。

Attwood[46]在有107位病人參與的臨床實驗中比較了海藻酸鹽敷料和傳統(tǒng)紗布在供皮區(qū)傷口上的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，使用傳統(tǒng)紗布的平均愈合時間為10 d，而使用海藻酸鹽敷料的平均愈合時間下降到 7 d，表明海藻酸鹽敷料在促進傷口愈合方面具有優(yōu)良功效。

7 海藻酸鹽纖維的美白功效

海藻酸鹽纖維對銅離子超強的吸附性能對皮膚美白具有特殊的應(yīng)用價值。皮膚中的黑色素由黑色素細胞通過酪氨酸酶的催化，經(jīng)過一系列代謝過程將酪氨酸轉(zhuǎn)化后而生成。圖3示出在酪氨酸酶催化下黑色素的形成過程。

圖3 酪氨酸酶催化下黑色素的形成過程Fig.3 Formation of melanin throughcatalysis of tyrosinase

酪氨酸酶是一種含銅酶，在與海藻酸鹽纖維接觸后，其結(jié)構(gòu)中的銅離子被海藻酸鹽吸附后失去催化活性，因此，可抑制其催化酪氨酸產(chǎn)生黑色素。以海藻酸鹽纖維為原料制備的功能性面膜材料通過抑制酪氨酸酶的催化作用而具有優(yōu)良的美白功效。

8 結(jié)束語

海藻酸是一種具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的海洋生物高分子，通過濕法紡絲制備的海藻酸鹽纖維具有纖維材料的特性以及海藻酸鹽的生物活性，在與人體接觸過程中可產(chǎn)生獨特的保健和美容功效，具有吸附和釋放金屬離子、止血、抑菌、促進傷口愈合、美白等作用，在醫(yī)療衛(wèi)生、保健、美容紡織材料中有很高的應(yīng)用價值和廣闊的市場前景。以海藻酸鹽纖維為原料制備的醫(yī)用敷料已在傷口護理領(lǐng)域展現(xiàn)出重要的應(yīng)用價值，可有效促進慢性創(chuàng)面愈合。海藻酸鹽纖維的保濕、美白、排毒等功能特性在面膜等護膚產(chǎn)品中也具有巨大的應(yīng)用前景。

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