杜雪云，潘立平，任艷蘋，宋毅軍

顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）是臨床常見的難治性癲癇，多達50%的患者共患抑郁［1］。抑郁障礙導致TLE患者生活質(zhì)量進一步降低，自殺風險增加［2］。TLE共患抑郁（TLE with depression）常有工作記憶（working memory，WM）損傷［3］。WM是對信息的短時存儲和加工的有限容量系統(tǒng)，是學習、語言理解和邏輯推理等高級認知功能的基礎。神經(jīng)解剖學研究發(fā)現(xiàn)，海馬、杏仁核、內(nèi)嗅皮質(zhì)、前額葉、扣帶回和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（如基底核和丘腦）等結(jié)構(gòu)異常均與TLE共患抑郁有關(guān)［4］。同時，海馬和額葉等腦區(qū)也是WM的責任腦區(qū)［5-7］。本研究以TLE共患抑郁、TLE和正常對照組在視覺WM任務中的多通道腦電（electroencephalograms，EEGs）信號為研究對象，研究WM延遲期多通道腦電的theta振蕩特征模式，探討TLE共患抑郁WM損傷的潛在神經(jīng)機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 右利手TLE患者均來自2016年10月—2017年12月天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診，所有患者均完成24h視頻腦電監(jiān)測，并收集詳細的臨床資料。納入標準：診斷符合國際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于顳葉癲癇的診斷標準；簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分≥24分；近3個月未出現(xiàn)過癲癇持續(xù)狀態(tài)。排除標準：藥物濫用或乙醇依賴者；患有影響認知功能的其他疾患者；患有其他神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病者；無法配合完成實驗者。對符合納入標準者進行量表檢查及分組，所有納入者均完成貝克抑郁自評量表-Ⅱ（BDI-Ⅱ）和漢密爾頓抑郁量表（17項，HAMD-17）檢查。評分標準：BDI-Ⅱ量表評分≥14分為抑郁狀態(tài)［8］；HAMD-17評分＞7分為抑郁狀態(tài)［9］。根據(jù)評分分為TLE共患抑郁組（TLE+D組）和TLE組（每組10例）。招募10例年齡、性別、教育背景等相匹配的無神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病史的右利手健康受試者為正常對照組（Con組）。所有受試者均自主簽署知情同意書。3組受試者的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；TLE組和TLE+D組病程、發(fā)作頻率、抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）種類比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。BDI-Ⅱ和HAMD-17量表評分方面，TLE+D組高于TLE組和Con組（均P＜0.01），TLE組和Con組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法

1.2.1 WM行為學檢查 視覺延遲樣本匹配范式（delayed matching-to-sample task，DMS），是視覺WM研究的經(jīng)典范式，可將WM任務中的編碼、延遲和探測3個階段在時間上分開，分別研究WM不同階段的神經(jīng)機制。本研究采用DMS范式［10］，以Snodgrass圖片庫中日常物體的圖片作為視覺刺激，受試者編碼記憶一組刺激，在數(shù)秒的延遲后判斷出現(xiàn)的探測刺激是否與編碼記憶的某個刺激相匹配。每次試驗開始時屏幕中心出現(xiàn)0.5 s的注視點“*”，提示試驗開始。依次呈現(xiàn)記憶序列中的4張圖片，每張圖片呈現(xiàn)1 s，圖片之間間隔13 ms。第4張圖片消失后，屏幕呈現(xiàn)“+”，提醒受試者進入3 s的延遲期。而后探測圖片呈現(xiàn)2.5 s，在此期間受試者需要快速準確判斷探測圖片是否在記憶序列中出現(xiàn)過，若在2.5 s內(nèi)受試者沒有按鍵，則探測圖片消失，該次試驗結(jié)束；每次試驗間隔4 s，見圖1。本試驗程序采用E-prime 2.0的組塊設計，其中探測圖片出現(xiàn)過和未出現(xiàn)過的概率分別為50%和50%。E-prime軟件記錄行為學數(shù)據(jù)：正確率和反應時間。正確率是指在試驗過程中受試者判斷正確的試驗個數(shù)占所有試驗個數(shù)的比例。反應時間基于受試者正確應答，從探測圖片出現(xiàn)到受試者按鍵應答所用的時間。

1.2.2 多通道EEGs的采集與預處理 應用Nicolet One視頻腦電圖儀（Nicolet，美國）記錄3組受試者在靜息狀態(tài)下和WM任務中34通道EEGs和2通道水平眼電（horizontal electrooculogram，HEOG）與2通道垂直眼電（vertical electrooculogram，VEOG）。34通道EEGs的Ag/AgCl電極位置按照國際10-20系統(tǒng)放置，見圖2。其中1～34通道分別對應電極Fp1、Fp2、AF3、AF4、F3、Fz、F4、FC3、FCz、FC4、F7、FT7、T3、TP7、T5、F8、FT8、T4、TP8、T6、C3、Cz、C4、CP3、CPz、CP4、P3、Pz、P4、PO3、PO4、O1、Oz和 O2。兩個水平眼電電極（HEOL，HEOR）位于雙側(cè)眼角外側(cè)2.5 cm處，兩個垂直眼電電極（VEOU，VEOL）分別位于左眼眉上與下眼瞼下2 cm處。電極Cz與CPz連線中點為參考電極，電極Fpz與Fz的中點為接地電極。采樣頻率為1 024 Hz，在整個信號采集過程中電極的阻抗保持在5 kΩ以下，后續(xù)的數(shù)據(jù)處理以所有電極的平均電位為參考。數(shù)據(jù)預處理：去除34通道原始EEGs中由于眼動、50 Hz的工頻干擾和肌肉收縮等造成的偽跡和基線漂移等噪聲。

Tab.1 Comparison of general data and clinical data between three groups表1 受試者一般資料及臨床資料比較 （n＝10）

Fig.1 Schematic diagram of visual working memory paradigm圖1 視覺工作記憶范式的示意圖

Fig.2 Topographic distribution of 34 electrodes according to the international 10-20 systems圖2 34通道EEGs記錄電極按國際10-20系統(tǒng)放置的位置示意圖

1.2.3 多通道EEGs能量密度的時間-頻率分布 應用短時傅里葉變換，對預處理后的34通道EEGs進行時頻分析，計算每個通道的能量密度的時頻分布，確定WM相關(guān)任務階段［11-12］。EEGs按照其生理意義可以分為 delta（0～4 Hz）、theta（4～8 Hz）、alpha（8～13 Hz）、beta（13～30 Hz）和 gamma（30～80 Hz）頻段。計算WM相關(guān)的任務階段，34通道EEGs各頻段能量占總能量的百分比，確定WM特征頻段。

1.2.4 多通道EEGs能量密度的特征通道和特征腦區(qū) 進一步分析3組受試者34通道EEGs特征頻段能量密度的空間分布，比較不同通道以及腦區(qū)的平均能量密度（額區(qū)：Fp1、AF3、F3、FC3、Fz、FCz、Fp2、AF4、F4、FC4；顳區(qū)：F7、FT7、T3、TP7、T5、F8、FT8、T4、TP8、T6；中央-頂區(qū)：C3、CP3、P3、Cz、CPz、Pz、C4、CP4、P4；枕區(qū)：O1、PO3、Oz、PO4、O2）。同時分析3組受試者在靜息狀態(tài)腦電能量的空間分布。由于TLE組和TLE+D組的多通道EEGs信號中包含間歇期異常放電活動，所以本研究中WM效應的能量密度計算為：PWM=PRAW-PRS。其中PRAW為WM中預處理后EEGs的能量密度，PRS為靜息態(tài)EEGs能量密度，PWM為WM效應的EEGs能量密度。本研究中WM效應的EEGs能量密度均指PWM。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 WM行為學結(jié)果 Con組、TLE組、TLE+D組WM任務的正確率分別為（97.35±2.32）%，（92.01±6.36）%，（91.28±3.78）%，相比Con組，TLE組、TLE+D組正確率明顯降低（F=5.487，P＜0.05），TLE組和TLE+D組之間正確率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Con組、TLE組、TLE+D組的反應時間分別為（699.78±165.46）ms、（930.95±70.76）ms和（1 092.43±137.94）ms，相比Con組，TLE組、TLE+D組的反應時間增加（F=22.728，P＜0.01），TLE+D組反應時間較TLE組增加（P＜0.05）。

2.2 EEGs預處理 記錄的34通道原始EEGs數(shù)據(jù)見圖3A。根據(jù)同步記錄到的HEOG和VEOG，利用協(xié)方差方法去除眼動對EEGs的干擾；采用陷波器，帶阻濾波設為49.5～50.5 Hz，濾除EEGs中的工頻干擾；應用多項式擬合方法，去除EEGs中的基線漂移。經(jīng)過預處理后的34通道EEGs，見圖3B。

Fig.3 Preprocessing of 34-channel EEGs圖3 34通道EEGs預處理

2.3 工作記憶EEGs的時頻分布結(jié)果 應用短時傅里葉變換，分析WM過程中34通道EEGs能量的時頻分布。Con組1例受試者WM過程中多通道EEGs能量最大通道（Fz）的時頻分布見圖4，其中紅色表示能量密度最大，藍色表示能量密度最小。可見，能量主要集中在WM延遲期的theta（4～8 Hz）頻段，表明WM任務相關(guān)時段為延遲期，主要頻段為theta頻段。

在WM延遲期，3組不同頻段的能量比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），Con組theta頻段能量高于同組其他頻段（P＜0.01）；而TLE組和TLE+D組alpha頻段能量最高（P＜0.01）。3組受試者theta頻段能量差異均有統(tǒng)計學意義，表現(xiàn)為Con組最高，TLE和TLE+D組較低（P＜0.01），見表2。因此本研究選取WM延遲期的theta頻段進一步分析其空間分布，研究WM特征頻段的特征腦區(qū)和特征通道。

2.4 工作記憶特征頻段能量密度的空間分布 Con組、TLE組和TLE+D組工作記憶延遲期theta頻段能量的空間分布見圖5。工作記憶延遲期的能量集中在額區(qū)，尤其是額中線的Fz通道。進一步比較3組工作記憶Fz通道和額區(qū)theta頻段的能量密度（單位：μV2/Hz），與Con組（Fz：0.364 2±0.126 9，額區(qū)：0.286 9±0.143 6）相比，TLE組（Fz：0.289 5±0.083 9，額區(qū)：0.213 9±0.106 5）和 TLE+D 組（Fz：0.203 6±0.081 0，額區(qū)：0.058 6±0.042 0）能量顯著降低，且TLE+D組也低于TLE組（F分別為118.597和214.115，均P＜0.01）。

3 討論

癲癇和精神性疾?。ㄈ缫钟簦┦请p向作用的關(guān)系，癲癇患者抑郁發(fā)病率和抑郁患者癲癇發(fā)病率均高于一般水平［13］，因此TLE和抑郁可能具有相同或相似的發(fā)病機制。TLE共患抑郁的病理研究發(fā)現(xiàn)，包括顳葉、額葉和海馬在內(nèi)的多個腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)和功能異常。Finegersh等［14］和郜玉婷等［15］均發(fā)現(xiàn)，相比于不伴抑郁的TLE患者，TLE共患抑郁患者更易發(fā)現(xiàn)海馬萎縮，提示海馬結(jié)構(gòu)的改變可能與TLE共患抑郁具有密切聯(lián)系。Kemmotsu等［16］發(fā)現(xiàn)TLE共患抑郁患者在靜息狀態(tài)下海馬-前額葉、額葉邊緣系統(tǒng)網(wǎng)絡功能連接異常。Chen等［17］發(fā)現(xiàn)TLE共患抑郁患者雙側(cè)丘腦、島葉和右側(cè)前扣帶回活動異常，前額葉-邊緣系統(tǒng)、邊緣系統(tǒng)和角回功能連接異常。由此推斷，海馬、顳葉、前額葉等結(jié)構(gòu)和功能異?？赡苁荰LE共患抑郁的發(fā)病基礎。

WM與雙側(cè)額頂葉網(wǎng)絡［18］、額顳葉網(wǎng)絡［19］活動密切相關(guān)，特別是前額葉和海馬在WM中不可或缺［6］。而TLE共患抑郁常表現(xiàn)為海馬、前額葉等結(jié)構(gòu)和功能異常，嚴重破壞了WM網(wǎng)絡的完整性，從而導致WM損傷。Stretton等［3］研究發(fā)現(xiàn)TLE共患抑郁患者執(zhí)行WM任務時應答正確率明顯低于健康對照組，存在WM損傷。因此，本研究中TLE和TLE共患抑郁存在的WM損傷可能與海馬和額區(qū)等結(jié)構(gòu)和功能異常密切相關(guān)。

Theta振蕩是大腦普遍存在的神經(jīng)電活動，與注意、學習和記憶等認知過程密切相關(guān)，特別是在WM中起了重要作用［5］。臨床和基礎研究表明，theta振蕩源自于前扣帶皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)前額葉［20-21］。Zhang等［10］研究發(fā)現(xiàn)正常受試者WM中額區(qū)（特別是額中線Fz）的theta振蕩明顯增強，theta節(jié)律在WM信息維持中起重要作用。郜姍姍等［22］研究發(fā)現(xiàn)，TLE患者WM額區(qū)（主要是Fz）theta節(jié)律減弱。本研究中EEGs分析結(jié)果與上述研究一致，正常對照組WM延遲期theta頻段能量百分比最高，表明theta頻段是WM的關(guān)鍵頻段；theta頻段能量主要集中在額區(qū)（特別是Fz）；TLE與TLE伴抑郁theta頻段能量占比下降，且額區(qū)theta頻段的能量密度均下降，表明theta振蕩缺失。因此，本研究結(jié)果提示TLE共患抑郁患者的額區(qū)（特別是Fz）theta振蕩缺損可能是其WM損傷的潛在機制之一。

文獻報道WM延遲期alpha振蕩與行為學反應時間成正比［23］，在抑制WM無關(guān)信息中起了重要作用［5］。本研究發(fā)現(xiàn)，TLE和TLE共患抑郁的WM行為學反應時間比正常對照組明顯增加，TLE和TLE共患抑郁WM延遲期的alpha頻段能量占總能量的百分比增加，可能原因之一是TLE共患伴抑郁患者需要抑制更多的與WM無關(guān)的活動，如間歇期異常腦電和抑郁沉思等［24］。后續(xù)需要進一步研究alpha頻段以及其他頻段在WM中的作用。

Tab.2 Power percentages of different frequency bands during WM delay periods表2 工作記憶延遲期EEGs不同頻段能量占總能量的百分比 （%，±s）

Tab.2 Power percentages of different frequency bands during WM delay periods表2 工作記憶延遲期EEGs不同頻段能量占總能量的百分比 （%，±s）

＊＊P＜0.01；a與Con組比較,b與TLE組比較，P＜0.05；#3組工作記憶任務分別為197、186和175次；A與delta頻段比較，B與theta頻段比較，C與alpha頻段比較，D與beta頻段比較，P＜0.05

組別Con組TLE組TLE+D組F n#F 197 186 175 delta 14.80±1.76 13.61±1.50a 14.05±1.97ab 22.580＊＊theta 32.26±3.79A 28.01±1.97aA 27.49±2.23aA 164.788＊＊alpha 29.07±3.61AB 31.22±3.59aAB 30.64±4.46aAB 15.621＊＊beta 16.57±2.05ABC 19.96±3.10aABC 19.89±2.94aABC 97.081＊＊gamma 7.30±2.03ABCD 7.22±1.18ABCD 7.92±1.43abABCD 10.541＊＊2 749.758＊＊3 056.738＊＊1 942.107＊＊

本研究結(jié)合同步記錄的視覺WM行為學和多通道EEGs發(fā)現(xiàn)，相比于正常對照組，TLE和TLE共患抑郁WM均明顯受損，并且TLE共患抑郁較TLE損傷更明顯；額區(qū)theta振蕩缺失是TLE共患抑郁WM損傷的潛在神經(jīng)機制之一，為TLE共患抑郁的發(fā)病機制和診療提供了理論支持。

（圖4、5見插頁）

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