陳兆梅，杜曉華

?

2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環(huán)氧乙烷的合成工藝改進(jìn)

陳兆梅，杜曉華

（浙江工業(yè)大學(xué) 催化加氫研究中心，浙江省綠色農(nóng)藥清潔生產(chǎn)技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江省綠色農(nóng)藥協(xié)同創(chuàng)新中心，杭州 310014）

篩選難揮發(fā)甲基硫醚替代二甲基硫醚，用于戊唑醇中間體環(huán)氧化合物的合成，消除惡臭，提高收率。以1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮和對(duì)丙氧基苯甲硫醚為原料，先與硫酸二甲酯反應(yīng)生成锍鹽，然后在堿性條件下反應(yīng)生成2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環(huán)氧乙烷。經(jīng)優(yōu)化，戊唑醇中間體環(huán)氧化合物收率達(dá)97.7%。該工藝清潔高效、操作簡(jiǎn)便，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。

對(duì)丙氧基苯甲硫醚；锍鹽；硫葉立德；2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環(huán)氧乙烷

環(huán)氧化合物是重要的農(nóng)藥及醫(yī)藥中間體。如2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基-環(huán)氧乙烷是殺菌劑戊唑醇的重要中間體[1]。戊唑醇自1988年上市后，很快超越了其他三唑類殺菌劑(如三唑酮、粉唑醇、三唑醇、腈菌唑、苯醚甲環(huán)唑等)品種的銷售額。2010年，戊唑醇的全球銷售額為3.95億美元，占三唑類殺菌劑銷售額的16.9%(僅次于氟環(huán)唑的4.15億美元)[2]。我國(guó)目前是生產(chǎn)戊唑醇數(shù)量最多的國(guó)家，生產(chǎn)能力超過(guò)1.3萬(wàn)t，產(chǎn)量約在7 500~8 000 t，其中85~90%供出口，其余為國(guó)內(nèi)使用，戊唑醇在我國(guó)具有很大的發(fā)展前景[3]。戊唑醇在全世界范圍內(nèi)用作種子處理劑和葉面噴霧，殺菌譜廣，活性高，持效期長(zhǎng)，主要用于防治小麥、花生、蔬菜、香蕉、蘋(píng)果、梨等作物上的多種真菌病害[4-13]，其在全球50多個(gè)國(guó)家的60多種作物上取得登記并廣泛應(yīng)用。

本課題組[14]在戊唑醇中間體2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(1,1-二甲基乙基)-環(huán)氧乙烷合成工藝的改進(jìn)中通過(guò)用難揮發(fā)的正辛基甲基硫醚代替二甲基硫醚合成硫葉立德，并應(yīng)用到環(huán)氧化反應(yīng)當(dāng)中，從源頭上消除了操作過(guò)程中的惡臭氣味，但產(chǎn)物收率只有90%左右，需要進(jìn)一步改進(jìn)。

本文以對(duì)丙氧基苯甲硫醚代替二甲基硫醚與硫酸二甲酯反應(yīng)合成锍鹽，然后與1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮在堿性條件下反應(yīng)生成環(huán)氧化合物。通過(guò)對(duì)反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、反應(yīng)堿、锍鹽與1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮投料摩爾比、反應(yīng)堿與1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮投料摩爾比、溶劑等因素進(jìn)行優(yōu)化，得到高收率2-(4-氯苯基)-2-叔丁基環(huán)氧乙烷。

1 試驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

85-1型磁力攪拌器(上海志威電器有限公司)，DF-101S集熱式恒溫磁力攪拌器(杭州惠創(chuàng)儀器設(shè)備有限公司)，RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)，JM.A10002電子天平，2XZ-4型旋片式真空泵(浙江黃巖黎明實(shí)業(yè)有限公司)，SHB-IIIA循環(huán)水式真空泵(上海豫康科教儀器設(shè)備有限公司)，DSOII氣相色譜儀(Thermo Fisher Scientific)，LC-10AT高效液相色譜儀(日本島津)，6890/5973 HP-5MS氣質(zhì)聯(lián)用儀(Agilent)

硫酸二甲酯、1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮均為工業(yè)品，其他原料和試劑均為市售分析純和化學(xué)純。

1.2 對(duì)丙氧基苯甲硫醚的合成

取4-甲硫基苯酚21.0 g (0.15 mol)于100 mL三口燒瓶中，向其中加入溴丙烷18.5 g (0.15 mol)、四丁基溴化銨0.4 g、23%NaOH 18.0 g (0.45 mol)于60 ℃下反應(yīng)2 h，逐漸升溫至90 ℃反應(yīng)4 h結(jié)束。反應(yīng)液靜置分液，水層用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液經(jīng)減壓精餾得對(duì)丙氧基苯甲硫醚。

1.3 2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環(huán)氧乙烷的合成

稱取對(duì)丙氧基苯甲硫醚27.3 g (0.15 mol)和硫酸二甲酯18.9 g (0.15 mol)置于250 mL三口燒瓶中，90 ℃下加熱攪拌反應(yīng)2 h。向其中加入甲苯120 g、1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮22.4 g (0.10 mol)、氫氧化鉀33.6 g (0.60 mol)、PEG-300 1.4 g于50 ℃下攪拌反應(yīng)4 h。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入100 mL水，攪拌，分液，水層用甲苯(50 mL×3)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液經(jīng)減壓精餾回收甲苯和對(duì)丙氧基苯甲硫醚，得淡黃色油狀液體2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環(huán)氧乙烷。

圖1 2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環(huán)氧乙烷的合成

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

在環(huán)氧化反應(yīng)中，由于锍鹽過(guò)量，隨著反應(yīng)進(jìn)行，原料1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮會(huì)不斷消耗直至反應(yīng)完全，因此反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率會(huì)產(chǎn)生影響。按照1.3的方法考察反應(yīng)時(shí)間1~6 h對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

從表1可以看出，反應(yīng)溫度為40 ℃，PEG-300為催化劑，酮、锍鹽、反應(yīng)堿投料摩爾比為1.0︰1.5︰6.0，最優(yōu)反應(yīng)時(shí)間為4 h，收率為90.0%。

2.2 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

按照1.3的方法，考察反應(yīng)溫度(－10～60 ℃)對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

從表2可以看出，反應(yīng)時(shí)間為4 h，PEG-300為催化劑，酮、锍鹽、反應(yīng)堿投料摩爾比為1.0︰1.5︰6.0，反應(yīng)溫度最優(yōu)為50 ℃，收率為96.0%。

2.3 锍鹽與酮不同投料摩爾比對(duì)環(huán)氧化反應(yīng)的影響

在環(huán)氧化合物的合成時(shí)，在確定了反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度后，按照1.3的方法考察锍鹽和1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮不同投料摩爾比對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

從表3可以看出，反應(yīng)溫度為50 ℃，反應(yīng)時(shí)間為4 h，反應(yīng)堿為氫氧化鉀，锍鹽和酮最優(yōu)投料摩爾比為1.5︰1.0，收率為96.0%。

2.4 反應(yīng)堿與酮不同投料摩爾比對(duì)環(huán)氧化反應(yīng)的影響

按照1.3的方法考察堿和1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮不同投料摩爾比對(duì)收率的影響(表4)。

表1 時(shí)間對(duì)環(huán)氧化反應(yīng)的影響

表2 溫度對(duì)環(huán)氧化反應(yīng)的影響

表3 不同摩爾比锍鹽與1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮對(duì)環(huán)氧化反應(yīng)的影響

表4 不同摩爾比堿與1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮對(duì)環(huán)氧化反應(yīng)的影響

從表4可以看出，反應(yīng)溫度為50 ℃，反應(yīng)時(shí)間為4 h，PEG-300為催化劑，锍鹽和酮投料比為1.5︰1.0，堿和酮最優(yōu)投料摩爾比為6.0︰1.0，收率為96.0%。

2.5 催化劑種類對(duì)環(huán)氧化收率的影響

在反應(yīng)時(shí)間和溫度，以及锍鹽、堿與1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮投料比確定的情況下，按照1.3的方法考察選用不同催化劑對(duì)環(huán)氧化收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表5。

從表5可以看出，反應(yīng)溫度為50 ℃，反應(yīng)時(shí)間為4 h，酮、锍鹽、反應(yīng)堿投料摩爾比為1.0︰1.5︰6.0，PEG-300為最優(yōu)催化劑，收率為96.0%。

2.6 堿對(duì)環(huán)氧化收率的影響

堿的不同投料量對(duì)反應(yīng)起到一定的影響作用，使用不同的堿同樣是應(yīng)該考慮的因素，按照1.3的方法考察不同堿對(duì)環(huán)氧化合物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表6。

從表6可以看出，反應(yīng)溫度50 ℃，反應(yīng)4 h，PEG-300為催化劑，酮、锍鹽、反應(yīng)堿投料摩爾比為1.0︰1.5︰6.0，氫氧化鉀為最優(yōu)反應(yīng)堿，收率為96.0%。

2.7 溶劑對(duì)環(huán)氧化收率的影響

溶劑對(duì)于化學(xué)反應(yīng)具有一定程度的影響，按照1.3的方法考察溶劑對(duì)環(huán)氧化合物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表7。

從表7數(shù)據(jù)可以看出，反應(yīng)溫度50 ℃，反應(yīng)4 h，PEG-300為催化劑，1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮、锍鹽、堿投料摩爾比為1.0︰1.5︰6.0，甲苯為最優(yōu)反應(yīng)溶劑，收率為97.7%。

表5 催化劑種類對(duì)環(huán)氧化反應(yīng)的影響

表6 堿對(duì)環(huán)氧化反應(yīng)的影響

表7 溶劑對(duì)環(huán)氧化收率的影響

3 結(jié) 論

該環(huán)氧化反應(yīng)中，通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化，綜合得出結(jié)論：反應(yīng)溫度50 ℃，反應(yīng)時(shí)間4 h，PEG-300為催化劑，氫氧化鉀為反應(yīng)堿，1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮、锍鹽、反應(yīng)堿投料摩爾比為1.0︰1.5︰6.0，甲苯為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)具有97.7%的收率。該合成工藝具有清潔高效的特點(diǎn)，可用于多種農(nóng)藥及醫(yī)藥中間體環(huán)氧乙烷衍生物的合成。

[1] 化工部農(nóng)藥信息部總站. 國(guó)外農(nóng)藥品種手冊(cè)(新版合訂本)[M]. 北京, 化工部農(nóng)藥信息中站, 1996: 626.

[2] 張一賓, 張懌, 伍賢英. 世界農(nóng)藥新進(jìn)展(三) [M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2014: 238.

[3] 華乃震. 殺菌劑戊唑醇的劑型與應(yīng)用[J]. 農(nóng)藥, 2013, 52(11): 781－786.

[4] 任建國(guó), 黃思良, 沙建等. 25%戊唑醇乳油防治香蕉葉斑病藥效試驗(yàn)[J]. 廣西農(nóng)業(yè)科學(xué), 2005, 36(3): 241－242.

[5] 張勇, 李曉軍, 曲健祿. 7種殺菌劑對(duì)梨黑星病菌的毒力測(cè)定[J]. 中國(guó)果樹(shù), 2004, (1) : 24－25.

[6] 周增強(qiáng), 馮桂馨, 孟秀靈. 戊唑醇及其復(fù)配劑防治蘋(píng)果輪紋病的田間藥效試驗(yàn)[J]. Chinese Agricultural Science Bulletin, 2003, 119(11): 114－116.

[7] 王彥杰, 金輝. 幾種殺菌劑防治黃瓜白粉病田間藥效試驗(yàn)分析[J]. 農(nóng)藥科學(xué)與管理. 2006, 25(9): 21－23.

[8] 祁之秋, 周明國(guó). 戊唑醇對(duì)小麥紋枯病菌的抑菌作用[J]. 農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào), 2003, 5(3): 80－84.

[9] 周增強(qiáng), 侯琿, 馮桂馨等. 6種藥劑對(duì)西瓜枯萎病病原菌的抑制作用[J]. 中國(guó)農(nóng)技推廣, 2004, (6): 45－47.

[10] 韓志任, 陳召亮, 翟茹環(huán)等. 戊唑醇對(duì)花生葉斑病菌和豇豆銹病菌的毒力及田間藥效評(píng)價(jià)[J]. 現(xiàn)代農(nóng)藥, 2006, 5(41): 47－49.

[11] 韓方勝, 史明武, 張明法等. 戊唑醇微乳劑防治花生葉斑病的效果[J]. 安徽農(nóng)學(xué)通報(bào), 2006, 12(4): 54－56.

[12] 宋玉立, 楊共強(qiáng), 何文蘭. 3種殺菌劑對(duì)小麥葉銹病的防治效果[J]. 植物保護(hù), 2004, 30(1): 76－77.

[13] 趙國(guó)琴, 王浩然, 范錦勝等. 6種種衣劑防治玉米絲黑穗病藥效試驗(yàn)[J]. 玉米科學(xué), 2006, 14(增刊): 126－127.

[14] 鄭琪, 杜曉華. 戊唑醇中間體2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(1,1-二甲基乙基)-環(huán)氧乙烷合成工藝的改進(jìn)[J]. 農(nóng)藥, 2016, 55(4): 246－249.

An Improved Synthesis of 2-[2-(4-Chlorophenyl)ethyl]-2-tert-butyl-oxirane

CHEN Zhaomei, DU Xiaohua

(Catalytic Hydrogenation Research Center, Zhejiang University of Technology, Zhejiang Key Laboratory of Green Pesticides and Cleaner Production Technology, Zhejiang Green Pesticide Collaborative Innovation Center, Hangzhou 310014, China)

A synthesis method of tebuconazole intermediate epoxide compound the though select non-volatile sulfide to replace dimethyl sulfide, to eliminate the foul odor in the reaction process, and raise the yield. 1-(4-Chlorophenyl) -4,4-dimethyl-3-pentanone and 1-(methylthio)-4-propoxy-Benzene as a starting material reacted with dimethyl sulphate to give sulfonium salt, and then reacted under basic conditions to give the 2-[2-(4-chlorophenyl) ethyl]-2-tert-butyl-oxirane. Under the optimal conditions, the yield of tebuconazole intermediate epoxide compound reached 97.7%. The method has some advantages of clean and efficiency, being easy to operate, and the method is suitable for industrial application prospects.

1-(methylthio)-4-propoxy-benzene; sulfoniumbsalt; sulfur ylide; 2-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-2-tert-butyl-oxirane

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2018.02.05

TQ450

A

1009-6485(2018)02-0030-04

陳兆梅(1993—)，女，安徽人，在讀碩士生。E-mail: zhaomeic_zjut@163.com。

杜曉華(1972—)，男，湖北人，研究員，從事農(nóng)藥綠色有機(jī)合成技術(shù)研究。E-mail: duxiaohua@zjut.edu.cn。

2018-01-19。