常 燕， 秦永德， 張奇洲， 李毓斌， 阿米娜·依布拉音， 娜姿·伊力哈木

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科， 烏魯木齊 830054)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種以認知功能障礙、日常生活能力下降及精神行為異常為特征的神經系統(tǒng)退行性疾病，是老年期癡呆中最常見的類型，大約占所有老年性癡呆患者的50%～70%。隨著世界人口老齡化，AD的患病率顯著增加。AD的病因至今未明，可能與衰老過程、代謝障礙、遺傳、內分泌機能減退、機體解毒功能減弱等因素有關。AD的臨床診斷主要依據臨床病史、神經心理學、神經影像學、腦電圖及腦脊液檢查等，由于這些檢查的靈敏度及準確率受限，AD公認的確診依據為病理學活檢，即尸檢時發(fā)現老年斑(SP)、神經原纖維纏結(NFTs)和選擇性神經元與突觸丟失等進行診斷。其發(fā)病機理尚不明確，導致對AD的診斷嚴重滯后，特殊的治療方法更是不可能的。目前，傳統(tǒng)的成像技術，如X射線計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)只能在腦萎縮和腦功能改變后的患者中檢測到，主要用于排除其他潛在疾病和發(fā)現AD的特異性影像學表現，而單光子發(fā)射計算機斷層掃描 (SPECT)及正電子發(fā)射斷層顯像(PET)等分子顯像設備能夠在活體內進行早期以及無創(chuàng)傷的特異性神經顯像及量化分析[1]，已成為AD早期診斷的重要輔助手段。新型分子診斷藥物Florbetapir F-18(18F-AV-45)是用于PET成像腦組織中β-淀粉樣斑塊檢測的放射性診斷藥物，國外研究對18F-AV-45在AD的診斷及鑒別診斷的作用予以了一定肯定[2-4]。本研究首先對11例臨床診斷為不同程度的AD患者及13例健康對照者分別行18F-FDG檢查，隨后隨機各挑選8例行18F-AV-45 PET顯像，觀察AD患者FDG腦葡萄糖代謝與AV-45 β淀粉樣蛋白PET顯像的特點，初步探討18F-FDG腦代謝聯合18F-AV-45 PET雙顯像在AD臨床診斷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1研究對象選擇新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2015年12月-2017年2月神經內科門診診斷阿爾茨海默病患者11例，均進行18F-FDG PET檢查。所有受試者分為AD患者(AD組)和健康對照者(HC組)，均在本院行頭部MRI檢查，用以排除其他中樞性神經系統(tǒng)疾病、腦血管病或其他部位腫瘤腦轉移史。本研究經本院倫理委員會批準施行。行檢查前對所有受試者均作解釋說明，受試者或家屬簽署知情同意書。

1.1.1 AD組 患者11例，其中男性7例，女性4例，年齡(68.91±8.51)歲，受教育程度平均初中畢業(yè)及以上，簡易智力狀態(tài)檢查表(MMSE)平均評分(16.00±6.90)分，(MMSE21～26分為輕度，10～20為中度，0～9為重度)。

1.1.2 HC組 來源于神經內科門診及體檢中心健康老年人，根據病例組年齡及性別要求進行篩選并對其進行MMSE評分檢查，結果≥27分者入選。最終選擇13例，男性4例，女性9例，年齡(65.15±5.80)歲，受教育程度均為初中畢業(yè)及以上。

1.2納入標準根據美國國立神經病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默氏病及相關疾病協會(NIN-CDS-ADRDA)標準，美國國立神經病語言障礙卒中研究所和及相關疾病AD協會(NIN-CDS-ADRDA)對AD癡呆的診斷新標準于2011年5月重新修訂[5]。

1.3排除標準(1)伴確鑿的腦血管病，存在多發(fā)或廣泛腦梗死；(2)其他類型的癡呆：帕金森病癡呆、血管性癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆；(3)有同時發(fā)生的、活動期的神經系統(tǒng)疾病，或非神經系統(tǒng)的醫(yī)學共病，或有對認知功能造成重大影響的藥物應用的證據；(4)對酒精過敏者；(5)左利手者；(6)有幽閉恐懼癥者或其他原因不能配合檢查者。

1.4方法

1.4.118F-FDG和18F-AV-45的合成18F-FDG和18F-AV-45均為本科室采用GE回旋加速器和合成器自主合成，18F-FDG放射化學純度>95%。18F-AV-45購于江蘇省原子醫(yī)學研究所，由相應前體制備，最終產品放射化學純度>95%，內毒素及細菌檢測均為陰性，符合放射性藥品要求。

1.4.2 PET/CT掃描方法 顯像設備為美國GE Dsiacovery VCT64 PET/CT掃描儀，13例健康對照者及11例AD患者在1 w內先后接受18F-FDG PET檢查，隨后隨機挑選8例AD患者及8例健康對照者在1 w內先后接受18F-AV-45 PET檢查。18F-FDG PET/CT成像方法：靜脈注射18F-FDG(185～370 MBq)于安靜及暗光條件下安靜休息40 min，應用3D方式動態(tài)采集10 min。PET數據經低劑量CT進行衰減校正及迭代法重建后和CT圖像一同傳送到Xeleris工作站進行同機圖像融合，進行橫斷面、冠狀面及矢狀面多幅圖像顯示。18F-AV-45 PET/CT成像方法：檢查前受試者空腹6 h以上，同時要求血糖水平<11.1 mmol/L，經靜脈注射18F-AV-45(185～370 MBq)后25 min行動態(tài)PET發(fā)射斷層掃描。受試者平躺于掃描床上，采用3D模式連續(xù)采集10 min，經濾波反投影(FBP)重建得到34幀圖像。

1.5圖像處理及分析方法感興趣(ROI)半定量分析方法18F-FDG PET/CT：由3名PET/CT專業(yè)醫(yī)師盲法目測分析2組受試者18F-FDG結果，在水平橫斷圖像的相同層面上對稱性的劃取左、右側大腦額葉、頂葉、顳葉、枕葉、基底節(jié)、后扣帶回、楔前葉及小腦的ROI，由計算機自動測得ROI單位體積平均放射性，每個解剖結構分布測3次，取其平均值，分布計算左、右側大腦額葉、頂葉、顳葉、枕葉、基底節(jié)、后扣帶回、楔前葉及小腦的比值SUVR，作為評價局部腦葡萄糖代謝率的半定量指標；18F-AV-45 PET/CT：采用感興趣區(qū)(ROI)技術在水平橫斷圖像的相同層面上勾畫大腦額葉、頂葉、顳葉、枕葉、基底節(jié)、后扣帶回、楔前葉及小腦的ROI，獲得該區(qū)域放射性計數與小腦的比值SUVR作為半定量指標進行分析。

2 結果

2.12組一般資料及精神心理學檢查結果比較24名受試者全部完成2種顯像劑的注射、掃描及圖像重建過程，并全部納入最終分析。AD組患者MMSE評分，為(16.00±6.90)分,HC組為(28.69±1.18)分，AD組MMSE評分低于HC組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。AD組年齡及教育程度略高于HC組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組受試者一般資料及精神心理學檢查結果比較

注：HC為健康老年志愿者；MMSE為簡易智力狀態(tài)檢查表。

2.2HC組結果

2.2.118F-FDG PET顯像結果 13例健康對照者18F-FDG PET顯像表現為大腦形態(tài)如常，未見明顯的腦萎縮征象，大腦皮層及兩側海馬區(qū)放射性分布基本對稱均勻；皮質下各神經核團(紋狀體、丘腦)及腦橋顯影清晰，放射性分布均勻對稱；大腦各區(qū)未見明顯放射性分布滯留，小腦及白質均未見異常放射性分布攝取(圖1)。

圖1 HC組18F-FDG PET顯像圖

2.2.218F-AV-45 PET顯像結果 13例健康對照者18F-AV-45 PET顯像表現為雙側大腦皮層各葉及皮質下結構放射性分布均勻對稱，未見異常放射性滯留(圖2)。

圖2 HC組18F-AV-45 PET顯像圖

2.3AD組顯像結果

2.3.118F-FDG PET顯像結果 AD組與HC組比較，AD患者隨著年齡增加，腦萎縮明顯，主要表現為腦室系統(tǒng)擴大，腦裂增寬，皮質下各神經核團(紋狀體、丘腦)及腦橋顯影清晰，放射性分布均勻對稱；小腦對稱，白質未見異常放射性分布攝取。臨床不同病情程度的AD患者FDG PET顯像特點也不同(圖3)，輕度AD患者代謝減低區(qū)主要為雙側頂葉、顳葉及后扣帶回，隨著病情進一步進展，腦代謝減低區(qū)域逐漸擴大，楔前葉及部分額葉出現代謝減低，重度AD患者表現為全腦皮質代謝廣泛減低，且以左側為著，但小腦及基底節(jié)相對保持完好。

2.3.218F-AV-45 PET顯像結果 AD 患者均顯示出腦內特定區(qū)域AV-45不同程度的滯留，與FDG大腦減低區(qū)域具有較好的相關性，但是部分患者FDG分布減低區(qū)與AV-45滯留區(qū)不完全匹配,部分輕度患者額葉未見FDG攝取減低，但AV-45可見滯留。后扣帶回及楔前葉出現輕度滯留(圖4)。

a：患者女，68歲，MMSE評分25分，輕度AD癡呆18F-FDG PET主要表現為后扣帶回及雙側頂葉的葡萄糖代謝減低。

b：患者女，60歲，MMSE評分17分，中度AD癡,呆18F-FDG PET主要表現為后扣帶回及雙側顳頂葉的葡萄糖代謝顯著減低

c：患者男 73歲 MMSE8分，重度AD癡呆18F-FDG PET主要表現為除了后帶回、楔前葉及雙側頂葉的葡萄糖顯著減低之外，雙側額葉的葡萄糖也顯著減低，且以左側尤著

圖3輕、中、重度AD癡呆患者典型18F-FDGPET顯像圖

a: 患者女，68歲，MMSE評分25分，輕度AD癡呆18F- AV-45 PET主要表現為雙側頂葉明顯滯留，雙側額葉輕度滯留，后扣帶回未見明顯滯留

b： 患者女，60歲，MMSE評分17分，中度AD癡,呆18F-AV-45 PET主要表現為雙側顳葉明顯滯留，但扣帶回未見明顯滯留

c： 患者男 73歲 MMSE8分，重度AD癡呆18F-AV-45 PET主要表現為除了后帶回及雙側頂葉滯留之外，雙側額葉明顯滯留，且以左側尤著

圖4輕、中、重度AD癡呆患者典型18F-AV-45PET顯像圖

2.4定量分析結果AD組與 HC組 14 個大腦測試區(qū)域的SUVR見表2、3。AD組與HC 組比較，患者雙側額葉、頂葉、顳葉、后扣帶回與楔前葉均出現葡萄糖代謝差異及一定程度的AV-45 滯留，差異具有顯著性(P<0.01)，而枕葉及基底節(jié)未見明顯差異(P>0.05)。

3 討論

目前，針對阿爾茨海默病的早期診斷仍存在一些困難，而存在的這些問題又難以進行定量分析，因此，對于是否一定要進行早期篩查存在很大爭議[6]。據統(tǒng)計數據顯示，截止到2030年，全世界范圍內AD患者總計將到達6 300萬人，且多發(fā)于發(fā)展中國家，其中中國AD患者約有800萬[7]。阿爾茨海默病的主要神經病理學特征包括老年斑、神經元纖維纏結、神經元的減少顆?？张葑冃约暗矸蹣友苄圆∽?。一項多中心大樣本研究發(fā)現，AD患者18F-FDG PET顯像的代謝減低區(qū)主要是雙側顳頂區(qū)、顳葉內側、后扣帶回、楔前葉，隨著病情的進展，可逐漸累及額葉[8]。本研究結果顯示，輕度AD患者的腦代謝減低區(qū)相對較局限，主要表現為雙側顳頂葉及后扣帶回的FDG攝取減低，隨著病情的進展，低代謝范圍擴大，楔前葉及部分額葉出現代謝減低，重度AD患者表現為全腦皮質代謝廣泛減低，且以左側為著，但小腦及基底節(jié)相對保持完好，這與既往文獻報道基本一致。近幾年來，淀粉樣蛋白顯像研究成為熱點，而淀粉樣斑塊顯像主要被用于評價分子病理狀態(tài)，同時也是評價β淀粉樣蛋白在大腦沉積的重要方法之一[9]， 既往的研究中應用最早且使用最多的β淀粉樣代表沉積物為11C-PIB[10]，但是由于其合成復雜且物理半衰期較短(20 min)，很大程度上現在了臨床應用，因此，通過修改其結構，研究人員研發(fā)出18F標記的類似物，18F-flutemetamol, 它們的共同點就是可以用于探測檔案內淀粉樣蛋白斑塊的形成[11]。與11C-PIB比較，其具有合適的半衰期(110 min)便于藥物的制備及適中的能量(510 MeV)是最理想的正電子顯像藥物， 而且與Aβ蛋白親和性很高，特異性結合更好，更有助于評價Aβ蛋白的細微變化(如AD嚴重性的評估)[12]。18F-AV-45顯像劑是小分子二苯乙烯類衍生物，18F-AV-45即18F-Florbetapir，它是全球首個通過美國食品藥監(jiān)局(FDA) 批準應用于18F標記的商品化正電子藥物，在2012年4月，批準其上市，其商品名為Amyvid。研究表明[13]淀粉樣PET顯像陽性對于幫助診斷AD具有很高的靈敏度，Johnson等[14]對184名受試者進行18F-AV-45 PET顯像，其中包括45例AD、60例MCI、79例正常對照組，研究結果顯示，在AD患者中，表現為淀粉樣斑塊陽性的受試者約占76%，對于MCI患者而言，大約38%的患者腦內可見18F-AV 45滯留，而在正常對照組中也有14%出現了Aβ沉積，而且皮質Aβ沉積和年齡及apoE4基因之間具有明顯的相關性。Chen等[15]的研究結果認為，如果將葡萄糖代謝及淀粉樣蛋白斑塊劑顯像聯合，可明顯提高對AD的準確性，減低其臨床漏診及誤診的發(fā)生。在本研究中，AD患者雙側額葉、頂葉、顳葉及后扣帶回均見淀粉樣蛋白沉積，和健康對照組相比，半定量分析結果表明差異具有意義，但AV-45滯留區(qū)域較局限，主要是因為本研究采用采用感興趣區(qū)(ROI)技術在水平橫斷圖像的相同層面上勾畫大腦額葉、頂葉、顳葉、枕葉、基底節(jié)、后扣帶回、楔前葉及小腦的ROI，通過 SUVR作為半定量指標，未使用腦功能分析軟件，沒有對腦區(qū)進行細致劃分，導致結果存在一定差別，同時也可能與本研究的病例數較少、納入的患者癡呆程度不同有關。此外，本研究結果顯示部分患者腦葡萄糖代謝減低區(qū)與淀粉樣蛋白沉積部位不全一致，原因可能為兩種顯像劑示蹤原理不同，氟代脫氧葡萄糖(FDG)是與葡萄糖結構類似物的放射性核素標記化合物，經靜脈注射通過細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白進入細胞，再經己糖激酶磷酸化，生成6-PO-4-18F FDG，它不能通過磷酸激酶的識別，因此停止進一步的分解代謝，可在細胞中滯留幾小時[16]。而AV-45可以和腦內Aβ特異性結合，故可作為Aβ特異性分子探針。

表2 2組受試者18F-FDG成像部分腦區(qū)SUVR比較

注：與HC組比較，*P<0.01。

表3 2組受試者18F-AV-45成像部分腦區(qū)SUVR比較

注：與HC組比較，*P<0.01。

盡管本研究納入的樣本數量有限，但研究結果表明，β淀粉樣蛋白顯像劑(AV-45)聯合葡萄糖代謝顯像(FDG)PET顯像對AD疾病早期診斷具有一定的應用價值，但與同為淀粉樣蛋白顯像劑的11C-PIB相比，18F-AV-45滯留區(qū)域較局限，這可能會限制其作為斑塊顯像劑在臨床的應用，同時本研究的不足之處在于納入的AD樣本量少，在以后的試驗中將進一步擴大樣本量，繼續(xù)完善臨床試驗，客觀評價18F-AV-45的在阿爾茨海默病中的臨床應用價值。

參考文獻:

[1] WOLK D A, KLUNK W. Update on Amyloid Imaging: From Healthy Aging to Alzheimer′s Disease[J]. Current Neurology & Neuroscience Reports, 2009, 9(5):345-352.

[2] GROTHE M J, BARTHEL H, SEPULCRE J, et al. In vivo staging of regional amyloid deposition[J]. Neurology, 2017, 89(20):2031-2038.

[3] TATENO A, SAKAYORI T, KAWASHIMA Y, et al. Comparison of imaging biomarkers for Alzheimer′s disease: amyloid imaging with [18 F] florbetapir positron emission tomography and magnetic resonance imaging voxel-based analysis for entorhinal cortex atrophy[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2015, 30(5):505-513.

[4] ZHU X C, WANG H F, JIANG T, et al. Effect of CR1 genetic variants on cerebrospinal fluid and neuroimaging biomarkers in healthy, mild cognitive impairment and Alzheimer′s disease cohorts.[J]. Mol Neurobiol, 2017, 54(1):551-562.

[5] WIMO A, WINBLAD B, Aguero-Torres H, et al. The magnitude of dementia occurrence in the world.[J]. Alzheimer Disease & Associated Disorders, 2003, 17(2):63.

[6] FOX C, LAFORTUNE L, BOUSTANI M, et al. Screening for dementia - is it a no brainer?[J]. Int J Clin Pract,2013, 67(11):1076-1080.

[7] HERHOLZ K, EBMEIER K. Clinical amyloid imaging in Alzheimer’s disease[J]. Lancet Neurol, 2011,10:667-670.

[8] CAROLI A, PRESTIA A, CHEN K, et al. Summary metrics to assess Alzheimer disease-related hypometabolic pattern with 18F-FDG PET: head-to-head comparison[J]. J Nucl Med,2012, 53(4):592.

[9] NASRALLAH I M, WOLK D A. multimodality imaging of Alzheimer disease and other neurodegenerative dementias[J]. J Nucl Med,2014, 55(12):2003.

[10] ZHANG S, SMAILAGIC N, Hyde C, et al. (11)C-PIB-PET for the early diagnosis of Alzheimer′s disease dementia and other dementias in people with mild cognitive impairment (MCI).[J]. Cochrane Database of Syst Rev, 2015, 1(7):CD010632.

[11] SPERLING R A, KARLAWISH J, JOHNSON K A. Preclinical Alzheimer disease the challenges ahead[J]. Nat Rev Neurol, 2013, 9(1):54-58.

[12] SAINT-AUBERT L, PAYOUX P, HANNEQUIN D, et al. MR, (18)F-FDG, and (18)F-AV-45 PET correlate with AD PSEN1 original phenotype[J]. Alz Dis Assoc Dis, 2013, 27(1):91-94.

[13] RIK V, KATARZYNA A, PATRICK D, et al. Amyloid PET in clinical practice: Its place in the multidimensional space of Alzheimer′s disease[J]. Neuroimage Clin, 2013, 2(1):497-511.

[14] JOHNSON K A, SPERLING R A, GIDICSIN C M, et al. Florbetapir (F18-AV-45) PET to assess amyloid burden in Alzheimer’s disease dementia, mild cognitive impairment, and normal aging[J]. Alzheimers Dement,2013, 9(5):S72-S83.

[15] CHEN X, ZHOU Y, WANG R, et al. potential clinical value of multiparametric pet in the prediction of Alzheimer’s disease progression[J]. PloS One, 2016, 11(5):e0154406.

[16] 李小東. 功能代謝閃爍顯像靶向技術的優(yōu)化及在某些難診治疾病中的應用[D]. 天津大學, 2015.