張江

從微小的病毒、真菌、細(xì)菌、原生動(dòng)物、寄生蟲(chóng)到各種各樣的植物和動(dòng)物，這個(gè)星球上的所有生物都在為生存和繁殖而努力。在生存競(jìng)爭(zhēng)中，許多微生物進(jìn)化出可分泌某些抗菌物質(zhì)的系統(tǒng)，科學(xué)家鑒定分離出這些抗菌物質(zhì)并用作抗生素。抗生素濫用可能會(huì)導(dǎo)致易感微生物改變其原有系統(tǒng)并進(jìn)化出新系統(tǒng)，避開(kāi)抗菌物質(zhì)的有害作用，這稱(chēng)為微生物耐藥性。大多數(shù)情況下耐藥性可以在同一物種內(nèi)垂直傳播，也可以在不同物種間水平傳播，最終引發(fā)一些非常嚴(yán)重的問(wèn)題，比如產(chǎn)生對(duì)所有抗生素具有耐藥性的超級(jí)細(xì)菌，對(duì)人類(lèi)文明形成威脅。

中圖分類(lèi)號(hào)：S831.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1001-0769（2018）04-0082-02

為了解決抗生素耐藥性問(wèn)題并尋找抗生素替代方法，人們?cè)谌蜷_(kāi)展了多種研究。這些研究可以分為如下幾類(lèi)：1） 改變現(xiàn)有抗菌劑和/或添加某些新成分，恢復(fù)抗菌劑的功效；2） 尋找其他微生物或其產(chǎn)物，消滅有害菌；3） 使用微生物工具提高人類(lèi)或動(dòng)物體的免疫力；4） 應(yīng)用某些新化合物和抗菌工藝；5） 使用植物抗菌劑、免疫刺激劑及相關(guān)成分。

1 改變現(xiàn)有抗菌劑和/或添加某些新成分，恢復(fù)抗菌劑的功效

青霉素是最先發(fā)現(xiàn)、也是最早注意到其耐藥性的抗生素。產(chǎn)生耐藥性的青霉素會(huì)生成β-內(nèi)酰胺酶。為了解決這個(gè)問(wèn)題，在青霉素中加入了某些化學(xué)物質(zhì)（克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦，等等），這些化學(xué)物質(zhì)無(wú)任何抗菌作用，但可幫助克服微生物耐藥性。后來(lái)又發(fā)現(xiàn)了其他一些方法（使用細(xì)菌外排抑制劑、抗生素類(lèi)似物等）解決微生物耐藥性問(wèn)題。不過(guò)幾年后因微生物改變了抗性機(jī)制，效果呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢(shì)。因此，即使不斷研究和開(kāi)發(fā)此類(lèi)化學(xué)物，延長(zhǎng)現(xiàn)有抗菌劑的使用壽命，其實(shí)際功效也會(huì)日益下降。

2 尋找其他微生物或其產(chǎn)物，消滅有害菌

2.1 抗菌肽

不同的植物、動(dòng)物和真菌具有完全不同的免疫系統(tǒng)，但都可產(chǎn)生破壞細(xì)菌的肽（小型蛋白質(zhì)）。許多兩棲動(dòng)物和爬行類(lèi)可生成能殺死多種致病菌的肽。目前正在研究這些肽作為抗菌劑的治療作用。

宿主防御肽（天然小肽）和天然防御調(diào)節(jié)肽（合成小肽）具有間接抗菌效果，主要通過(guò)增加抗炎趨化因子和細(xì)胞因子表達(dá)以及減少促炎細(xì)胞因子表達(dá)發(fā)揮作用。研究表明，抗生物膜肽可特異性抑制細(xì)菌生物膜的形成，目前已進(jìn)入臨床前開(kāi)發(fā)階段。

2.2 噬菌體

噬菌體是可以攻擊和殺死細(xì)菌的病毒。對(duì)噬菌體治療致病菌的功效研究具有悠久的歷史。由于每類(lèi)噬菌體通常只攻擊一種細(xì)菌，所以臨床應(yīng)用時(shí)不會(huì)傷害其他無(wú)害菌。自然界中噬菌體非常豐富，研究人員可隨時(shí)開(kāi)發(fā)出針對(duì)耐藥菌的噬菌體。

噬菌體分泌可破壞靶細(xì)菌細(xì)胞壁的酶（溶菌素），具有直接抗菌作用，因此可替代抗生素，并可作為輔助因子減少細(xì)菌數(shù)量，破壞生物膜。研究表明，溶菌素對(duì)革蘭氏陰性菌的活性作用更高。野生型噬菌體以及基因工程噬菌體的療效研究正在進(jìn)行之中。

2.3 細(xì)菌素

微生物生成的一些毒素，可抑制相似菌或密切相關(guān)菌的生長(zhǎng)。自然界中細(xì)菌素的結(jié)構(gòu)、功能和生態(tài)非常多樣化。細(xì)菌素對(duì)其他細(xì)菌（包括耐藥性菌株）具有顯著的效果，活性穩(wěn)定。腸道中的益生菌可以生成細(xì)菌素，防止腸道感染。革蘭氏陰性菌中分離的主要細(xì)菌素為小菌素、大腸菌素樣細(xì)菌素和尾菌素。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌來(lái)源的細(xì)菌素根據(jù)大小和其他一些特征被分成不同的類(lèi)別。乳酸鏈球菌素（Nisin）和其他羊毛硫抗生素（Lantibiotics）被歸為Ⅰ類(lèi)。Ⅱ類(lèi)細(xì)菌素（如片球菌素PA-1、乳球菌素G、腸球菌素AS-48、金葡菌素A53、金葡菌素A70等）在食品防腐和醫(yī)學(xué)應(yīng)用中具有良好潛力，具有熱穩(wěn)定性。溶葡萄球菌素是典型的Ⅲ類(lèi)細(xì)菌素，枯草芽孢菌素和糖酶菌素F屬于復(fù)合的Ⅳ型細(xì)菌素。

3 使用微生物工具提高人類(lèi)或動(dòng)物體的免疫力

3.1 使用抗體

抗體可與病原體結(jié)合并使其失活，其毒力因子（毒素）被廣泛視為具有重要臨床效果的最可能替代方法之一?？贵w安全性高、風(fēng)險(xiǎn)較低、具有高度技術(shù)可行性。

3.2 免疫刺激

成功的抗菌治療依賴(lài)于恰當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答。免疫刺激被認(rèn)為是抗生素療法的潛在輔助手段?？诜?xì)菌提取物可降低某些高危人群呼吸道感染的發(fā)病率，但是需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)以證實(shí)其在其他群體中的療效，推動(dòng)更廣泛的應(yīng)用。細(xì)菌提取物的可能作用機(jī)制尚不清楚。一旦了解了這些機(jī)制，就可以設(shè)計(jì)出有針對(duì)性的干預(yù)措施。目前已經(jīng)啟動(dòng)了新的針對(duì)性研究，以評(píng)估藥物的新適應(yīng)癥。

3.3 疫苗接種

免疫程序基于一些基本原理，在生物體內(nèi)引入減毒活苗、滅活制劑或其成分、產(chǎn)物來(lái)進(jìn)行免疫，使身體產(chǎn)生可抵御未來(lái)真正致病微生物攻擊的能力。但這種方法不能針對(duì)所有致病性微生物對(duì)所有群體進(jìn)行免疫接種。對(duì)疫苗進(jìn)行長(zhǎng)期的投資可以不斷大幅降低感染發(fā)生率和抗生素的需要量。