劉軍慧，鄒 蕾，羅 妍

難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RRA）是以關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍組織病變?yōu)椴±砘A(chǔ)的一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，滑膜炎為其典型病理特點，一旦發(fā)病，往往經(jīng)久不愈，患者常伴有不同程度的關(guān)節(jié)功能障礙[1]。隨著對該病發(fā)病機理的深入研究及新藥的研發(fā)，RRA的治療方法和藥物選擇也呈多樣化，托珠單抗（TCZ）、艾拉莫德（IMD）均為可改變RRA病程的新型抗風(fēng)濕性藥物[2]。本研究探討了TCZ聯(lián)合IMD治療RRA的療效和對血沉（ESR）、血清 C反應(yīng)蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）水平的影響，旨在為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取2014年8～11月于華西醫(yī)院就診的76例RRA患者為研究對象，納入標準：（1）符合2010年美國風(fēng)濕病協(xié)會和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟制定的RRA分類標準[3]；（2）年齡24～72歲，且病情處于中重度；（3）＞3 個關(guān)節(jié)發(fā)生腫脹；（4）＞8 個關(guān)節(jié)存在觸痛；（5）關(guān)節(jié)功能分級為Ⅲ或Ⅳ級；（6）晨僵時間＞1 h；（7）患者及其家屬均知情同意，簽署入組同意書，并得到醫(yī)院倫理委員會的批準。排除標準：（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）合并干燥綜合征或其他類型風(fēng)濕病者；（3）心、肝、肺、腎功能不全者；（4）細菌、病毒或真菌感染者；（5）對本研究用藥過敏者；（6）合用糖皮質(zhì)激素治療者；（7）伴有精神異常者。按患者入組先后順序編號，采用奇偶數(shù)法分為聯(lián)合組和 IMD 組，各 38例。聯(lián)合組年齡（40.52±5.36）歲，男性 13 例，女性 25 例，病程 3～10（5.57±1.28）年；IMD組年齡（39.84±5.27）歲，男性 15 例，女性 23 例，病程 2.5～9（5.16±1.24）年。 兩組性別、年齡、病程等比較均無顯著差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 IMD組：給予維生素D、鈣片、葉酸、護胃等常規(guī)治療及IMD片（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準字 H20110084），25 mg/次，2 次/d。 聯(lián)合組：在IMD組基礎(chǔ)上，給予TCZ[Roche Pharma(Schweiz)Ltd，進口藥品注冊證號S20130020]8 mg/kg+注射用生理鹽水100 ml靜滴，滴注時間＞1 h/次，1次/4 w。兩組均至少治療3個月。

1.3 監(jiān)測指標 （1）臨床療效：采用疾病活動度評分（美國風(fēng)濕病學(xué)會制定，DAS28評分）評估患者28個關(guān)節(jié)疾病活動度；采用臨床疾病活動指數(shù)（CDAI）評估患者的病情程度，CDAI評分低于2.8分表示疾病緩解。（2）臨床癥狀：采用疼痛視覺模擬評分（VAS）評估患者關(guān)節(jié)疼痛程度，并記錄關(guān)節(jié)晨僵時間、握力和腫脹指數(shù)。（3）血液指標：采集患者早晨空腹外周靜脈血，采用魏氏法測量血沉（ESR）（正常參考值，女性：0～20 mm/h，男性：0～15 mm/h），采用單向瓊脂擴散法測定免疫球蛋白G（IgG）水平（正常參考值：6～16 g/L）（試劑盒購于溫州伊利康生物技術(shù)有限公司），采用放射免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白（CRP）水平（正常參考值：0～5 mg/L）（試劑盒購于深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）。（4）不良反應(yīng)：記錄治療期間患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件分析，計量資料以±s表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后不同時間CDAI和DAS28評分比較 治療后，兩組CDAI和DAS28評分均顯著低于治療前1 d（P<0.05），且隨治療時間的延長，評分逐漸降低，而聯(lián)合組的評分均明顯低于同時間IMD 組（P<0.05，表 1）。

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2.2 兩組治療前后不同時間臨床癥狀比較 治療后，兩組晨僵時間、VAS評分、腫脹指數(shù)均呈下降趨勢（P<0.05），握力呈上升趨勢（P<0.05），且聯(lián)合組大改善幅度均顯著大于IMD組（P<0.05，表2）。

2.3 兩組治療前后不同時間ESR和血清CRP、IgG水平比較 治療后，兩組ESR、IgG、CRP水平均明顯低于治療前1 d（P<0.05），且隨治療時間的延長，其水平均逐漸降低，而聯(lián)合組明顯低于同時間IMD 組（P<0.05，表 3）。

2.4 不良反應(yīng) 聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生雖高于IMD組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表4）。

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3 討論

RRA是一種累及人體全身28個關(guān)節(jié)受損的持續(xù)反復(fù)發(fā)作、且難治愈的侵蝕性疾病，該病患者的關(guān)節(jié)受損與感染因子、機體免疫反應(yīng)、滑膜增生等有關(guān)[4]。目前，RRA的西醫(yī)治療主要集中在降低疾病活動度和致殘率上，治療藥物包括非甾體抗炎藥、免疫制劑、糖皮質(zhì)激素、甾體抗炎藥和抗風(fēng)濕藥等[5]。TCZ是經(jīng)日本和歐洲批準用于RRA治療的注射用藥，經(jīng)大量臨床試驗證實，TCZ單用或聯(lián)合應(yīng)用的安全性和療效均較好，可有效緩解RRA臨床癥狀[6]。許百潔等[7]研究表明，IMD是一種可通過抑制多種細胞因子生成而改善RRA病情的新型抗風(fēng)濕類藥物，常與其他抗風(fēng)濕類藥物聯(lián)用。本研究對聯(lián)合組給予TCZ+IMD治療，而IMD組僅給予IMD治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TCZ+IMD聯(lián)合治療的效果更顯著顯著。

宋書林等[8]研究表明，RRA患者的病程進展與IL-6密切相關(guān)，IL-6可誘導(dǎo)新生血管生成和Th17細胞的活化，促進內(nèi)皮細胞與單核細胞間的粘附，激活大量致炎因子和致炎細胞，加重關(guān)節(jié)炎癥。同時，炎癥因子又可刺激IL-6的產(chǎn)生，進一步提高局部IL-6濃度，促進滑膜增生。RRA患者體內(nèi)發(fā)生炎癥、關(guān)節(jié)損傷或壞死時，CRP水平升高，說明CRP參與RRA炎癥的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，TCZ能顯著發(fā)揮抗IL-6受體結(jié)合作用，同時還有助于降低CRP等炎癥因子水平，從而改善患者治療1、3個月的臨床癥狀，與IMD聯(lián)用還能發(fā)揮協(xié)同作用，治療效果更佳[9]。

ESR是間接反映RRA疾病程度的敏感性指標，本研究聯(lián)合組治療后ESR顯著低于IMD組，說明聯(lián)合用藥更有利于改善RRA疾病程度，與陳慕芝等[10]研究結(jié)果相似。

當(dāng)機體遭疾病因子侵襲后，Th細胞產(chǎn)生大量細胞因子參與免疫應(yīng)答，激發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)，進一步損傷關(guān)節(jié)組織[11]。IgG是體液免疫功能監(jiān)測指標之一，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后，血清IgG水平顯著低于IMD組，說明聯(lián)合用藥可下調(diào)RRA患者體內(nèi)亢進的體液免疫，減少關(guān)節(jié)損傷，從而改善臨床癥狀，且并未顯著增加患者不良反應(yīng)。

綜上所述，TCZ聯(lián)合IMD可有效改善RRA患者臨床癥狀，減少機體炎癥反應(yīng)，改善患者關(guān)節(jié)活動度。

【參考文獻】

[1]高金芳,施丹,張莉.抗環(huán)瓜氨酸肽抗體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷中的應(yīng)用研究[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2016,41(11):1504-1506.

[2]衛(wèi)蘇轉(zhuǎn),李春萍.甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特用藥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中國基層醫(yī)藥,2017,24(1):114-118.

[3]呂芳,李興福.2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標準解讀[J].診斷學(xué)理論與實踐,2010,9(4):307-310.

[4]朱科達,劉風(fēng)云.雙氯芬酸鈉緩釋膠囊聯(lián)合柳氮磺吡啶用藥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2015,30(11):1358-1362.

[5]李秀芝,畢東敏,魏建芬,等.麝香烏龍丸聯(lián)合云克用藥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果觀察[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2016,13(3):46-48.

[6]饒莉,石哲群,楊靜.痹祺膠囊聯(lián)合托珠單抗用藥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效觀察[J].中藥材,2015,38(4):866-868.

[7]許百潔,莫守崎,薛曉倩.甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德用藥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2015,19(1):120-122.

[8]宋書林,劉勝武,崔向軍,等.通滯蘇潤江膠囊聯(lián)合托珠單抗用藥類風(fēng)濕性膝關(guān)節(jié)炎效果及對IL-6、IL-17、IL-23的影響[J].疑難病雜志,2017,16(3):279-283.

[9]尚可,皮慧,王友蓮.托珠單抗注射液用藥32例難治性活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2015(7):451-454.

[10]陳慕芝,孫學(xué)斌,巴哈爾古麗·力提甫,等.新疆地區(qū)維吾爾、哈薩克、漢族類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者相關(guān)指標分析[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2016,39(1):64-67.

[11]肖雪野.抗CCP抗體、補體及免疫球蛋白在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病理過程中的變化及臨床意義[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2017,23(4):514-517.