張亞婷, 靳小艷, 鐘國徽, 厲建偉, 李英賢*, 馬雪梅

1.北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院, 北京 100124;2.中國航天員科研訓(xùn)練中心, 北京 100094

BAG-1蛋白作為BAG蛋白家族中第一個被確定的成員，最早是由Takayama等[1]在哺乳動物細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的，經(jīng)與Bcl-2家族蛋白比對無明顯的同源序列，可與Bcl-2蛋白發(fā)生結(jié)合，協(xié)同促進(jìn)抗凋亡作用。BAG-1包含多個功能結(jié)構(gòu)域，可通過不同結(jié)構(gòu)域作用于相應(yīng)的靶分子，如Bcl-2、Hsp70/Hsc70、Raf-1、類固醇激素受體和DNA等，從而抑制細(xì)胞凋亡、影響基因轉(zhuǎn)錄、促進(jìn)細(xì)胞增殖等。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制及病因復(fù)雜多樣，研究發(fā)現(xiàn)，BAG-1在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程中均具有潛在的調(diào)控作用，因此，深入研究BAG-1的結(jié)構(gòu)和功能可以進(jìn)一步闡明神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在發(fā)病機(jī)制，并且有可能使其成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在靶點。本文綜述了BAG-1的結(jié)構(gòu)、各結(jié)構(gòu)域的基本功能及其對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響的相關(guān)研究，以期為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究和治療提供參考。

1 BAG-1基本結(jié)構(gòu)

人類BAG-1基因包含7個外顯子，位于9p12號染色體，而小鼠的位于9q34號染色體[2]。BAG-1基因編碼的蛋白有4個亞型：BAG-1L(p50，50 kDa)、BAG-1M(p46/RAP46/HAP46，46 kDa)、BAG-1S(p33，33 kDa)、p29(29 kDa)，由1條mRNA分別從4個起始位點：CUG、AUG、AUG(第二個)、AUG(第三個)翻譯而成[3]。由于其翻譯的起始位點不同，BAG-1蛋白各亞型間具有不同的N末端、相同的C末端。人源細(xì)胞或組織中主要表達(dá)BAG-1L、BAG-1M和BAG-1S，極少表達(dá)p29；由于第一個AUG密碼子不保守，所以，鼠源細(xì)胞或組織中不表達(dá)BAG-1M，僅表達(dá)BAG-1L和BAG-1S[4]。BAG-1蛋白(4個亞型)共有219個氨基酸殘基，包括BAG-1結(jié)構(gòu)域(BAG domain)、泛素樣結(jié)構(gòu)域(ubiquitin-like domain，ULD)、酸性氨基酸殘基TRSEEX重復(fù)序列(TRSEEX repeats)和核定位序列(nuclear localization signal，NLS)等功能結(jié)構(gòu)域[5]。人類BAG-1蛋白結(jié)構(gòu)如圖1A所示。BAG-1蛋白在不同物種中保守性均較高，且均具有高度保守的BAG結(jié)構(gòu)域和ULD結(jié)構(gòu)域(圖1B)。

圖1 BAG-1蛋白家族及基本結(jié)構(gòu)Fig.1 The BAG-1 protein family members and their structural domains.A：人類BAG-1蛋白結(jié)構(gòu)圖；B：BAG-1蛋白在不同物種中的保守性以及保守的BAG和ULD結(jié)構(gòu)域。圖B中顏色越深代表同源性越高，深色區(qū)域所占比例越高，代表保守性較高。

2 BAG-1蛋白各結(jié)構(gòu)域的功能

2.1 BAG結(jié)構(gòu)域的功能

BAG結(jié)構(gòu)域由110～124個氨基酸構(gòu)成，內(nèi)部可形成3個30～40個氨基酸長度且反向平行的α螺旋[6,7]。研究發(fā)現(xiàn)，α1和α2可與Raf-1相互作用；而α2和α3含有高度保守的氨基酸殘基，可與Hsp70/Hsc70、Bcl-2相互作用[8,9]。

抗凋亡蛋白Bcl-2在線粒體凋亡通路中對于調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡起著重要作用。BAG-1通過BAG 結(jié)構(gòu)域可與Bcl-2的C末端疏水區(qū)結(jié)合而形成復(fù)合體，從而抑制細(xì)胞色素C等凋亡相關(guān)因子從線粒體內(nèi)膜釋放到細(xì)胞質(zhì)，并進(jìn)一步抑制半胱天冬酶等的激活，增強(qiáng)Bcl-2的抗凋亡作用[9]。而不同BAG-1亞型對于增強(qiáng)Bcl-2的抗凋亡效果也不同[1,10]。

Raf-1激酶既是Ras(rat sarcoma viral oncogene)蛋白的效應(yīng)物，又是胞外信號調(diào)控激酶(extracellular-signal regulated protein kinase，ERK)信號通路中的重要組分，是活化的Ras和ERK之間的一個重要分子，BAG-1可通過BAG-1結(jié)構(gòu)域以弱親和力方式結(jié)合Raf-1的催化結(jié)構(gòu)域，也可以不依賴Ras的方式激活Raf-1，從而使Raf-Mek-Erk信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，抑制細(xì)胞凋亡等[11,12]。

Hsp70/Hsc70具有多種生物學(xué)功能，包括分子伴侶作用、抗細(xì)胞凋亡、提高細(xì)胞的應(yīng)激耐受性、促進(jìn)細(xì)胞增殖等。BAG-1通過BAG-1結(jié)構(gòu)域與Hsp70/Hsc70的N末端ATP酶域結(jié)合，形成BAG-1-Hsp70復(fù)合體；BAG-1也可作為輔分子伴侶，以核苷酸交換因子的方式直接調(diào)節(jié)Hsp70/Hsc70的活性[13,14]。BAG-1通過與Hsp70結(jié)合，可進(jìn)一步與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)結(jié)合形成復(fù)合體，從而影響GR的轉(zhuǎn)錄激活活性以及GR與DNA的結(jié)合等[15]。不同BAG-1亞型對Hsp70/Hsc70的調(diào)節(jié)功能不同，如BAG-1M阻滯Hsp70/Hsc70的多肽底物再折疊，而BAG-1S可促進(jìn)分子伴侶活性[16]。研究發(fā)現(xiàn)，Hsp70和Raf-1可競爭性結(jié)合BAG-1，如在應(yīng)激條件下，高表達(dá)的Hsp70可抑制BAG-1與Raf-1的結(jié)合，從而減弱Raf-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制DNA合成和細(xì)胞增殖。而BAG-1 C204或E208位點突變后不能與Hsp70相互作用，同樣，Hsp70的F245S、R262W、L282R位點突變可降低Hsp70與BAG-1的相互作用，但均不影響B(tài)AG-1與Raf-1之間的結(jié)合[17]。目前發(fā)現(xiàn)小分子復(fù)合物Thioflavin S[18]以及Thioflavin S的衍生物Thio-2[19]可在不影響B(tài)AG-1表達(dá)的條件下顯著降低BAG-1與Hsc70以及BAG-1與Raf-1之間的相互作用。

2.2 其他結(jié)構(gòu)域的功能

2.2.1泛素樣結(jié)構(gòu)域 BAG-1所有亞型N末端都包含1個泛素樣結(jié)構(gòu)域(ubiquitin-like domain，ULD)，其可共價結(jié)合到靶蛋白上，促進(jìn)蛋白酶體降解靶蛋白。BAG-1可以穩(wěn)定的方式與26S蛋白酶體結(jié)合，促進(jìn)蛋白酶體降解靶蛋白[20]。BAG-1還可作為結(jié)合蛋白酶體與Hsp70伴侶分子復(fù)合體的銜接分子[21]。BAG-1與具有E3泛素連接酶活性的CHIP(carboxy terminus of Hsp70 interacting protein)、Hsp70形成三元復(fù)合物降解靶蛋白，同時BAG-1通過依賴于CHIP的泛素化參與到蛋白酶體的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，在此過程中，BAG-1 ULD區(qū)可增強(qiáng)CHIP靶向蛋白的作用[20,22]。

2.2.2酸性氨基酸殘基TRSEEX重復(fù)序列和六肽重復(fù)序列GARRPR BAG-1各亞型的N末端含有不同數(shù)量的TRSEEX重復(fù)序列(TRSEEX repeats)，人類BAG-1L和BAG-1M含有9個此序列，BAG-1S含有3個，而p29不含此序列，鼠BAG-1蛋白中含有類似的重復(fù)序列，但功能尚不清楚，推測其參與了DNA的結(jié)合與轉(zhuǎn)錄激活[23]，也可能對于調(diào)節(jié)GR的功能起重要作用[15]。研究發(fā)現(xiàn)，在BAG-1L N末端的6～11位和66～71位鑒定出1種新的六肽重復(fù)序列“GARRPR”，可通過與雄激素受體(androgen receptor，AR)的BF-3區(qū)域相互作用而調(diào)控AR活性，這些位點突變可破壞BAG-1L與AR的結(jié)合，但不影響B(tài)AG-1L與染色質(zhì)的結(jié)合[24]。

2.2.3核定位序列 核定位序列(nuclear localization signal，NLS)可影響蛋白質(zhì)的定位，進(jìn)而影響其功能和活性，而BAG-1蛋白各亞型在細(xì)胞中的定位因所含NLS不同而存在差異。一般情況下，對于相對分子質(zhì)量最大的BAG-1L來說，因其N端包含完整長度的NLS，所以主要定位于細(xì)胞核；BAG-1M包含少量的NLS，可同時定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核；BAG-1S表達(dá)量最多，但缺乏NLS，主要定位于細(xì)胞質(zhì)；p29表達(dá)量最少，同時也缺乏NLS，主要分布在細(xì)胞膜[5]。而對于不同細(xì)胞類型，亞型的定位也不一致，例如在人急性T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞系細(xì)胞(JurkatT細(xì)胞)中，BAG-1L、BAG-1M和BAG-1S均定位在細(xì)胞質(zhì)[25]。當(dāng)細(xì)胞所處狀態(tài)不同時，BAG-1亞型定位也會發(fā)生改變，例如，細(xì)胞受熱激時，BAG-1M可從細(xì)胞質(zhì)易位到細(xì)胞核，進(jìn)一步增強(qiáng)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄作用[23]；神經(jīng)元發(fā)育期間BAG-1主要定位于細(xì)胞核，而在神經(jīng)元分化期間BAG-1可易位到細(xì)胞質(zhì)[26]。研究發(fā)現(xiàn)，核定位的BAG-1L可正向調(diào)控類固醇受體(steroid receptor)如雄激素受體(androgen receptor，AR)的功能，通過使用猴病毒(SV40)抗原蛋白NLS對定位于細(xì)胞質(zhì)的BAG-1M和BAG-1S進(jìn)行標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)NLS-BAG-1M和NLS-BAG-1S向細(xì)胞核定位，從而可正向調(diào)控AR。

綜上所述，BAG-1具有不同功能的結(jié)構(gòu)域，同時，BAG-1可作用于Bcl-2、Hsp70/Hsc70、Raf-1、類固醇激素受體和DNA，從而抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖、影響蛋白質(zhì)降解及基因轉(zhuǎn)錄活性等(圖2)。

圖2 BAG-1蛋白的生物學(xué)功能Fig.2 The biological function of BAG-1.A：BAG-1可與具有E3泛素連接酶活性的CHIP、Hsp70等形成復(fù)合物，從而促進(jìn)靶蛋白降解；B：BAG-1可與Bcl-2結(jié)合，通過影響線粒體凋亡通路來抑制細(xì)胞凋亡；C：BAG-1可與Raf-1結(jié)合，通過影響Raf-Mek-Erk信號通路以促進(jìn)細(xì)胞增殖；D：BAG-1和Hsp70可以協(xié)同結(jié)合類固醇激素受體(steroid receptor)，從而影響類固醇激素受體(如GR)的轉(zhuǎn)錄激活活性以及GR與DNA的結(jié)合等。

3 BAG-1對神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響的研究概況

目前，研究表明BAG-1在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，如在BAG-1基因敲除的小鼠胚胎中，神經(jīng)元大量凋亡，并且在11.5～12.5 d時胚胎死亡[30]；當(dāng)軸突切斷和短暫性腦缺血致神經(jīng)元損傷時，BAG-1蛋白表達(dá)顯著降低[31]；在神經(jīng)元分化過程中，BAG-1蛋白從細(xì)胞核易位到細(xì)胞質(zhì)，由此推測BAG-1可能是神經(jīng)元分化和發(fā)育的調(diào)節(jié)因子和標(biāo)志物[26,32]。已有研究顯示，BAG-1在阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、腦中風(fēng)、脊髓損傷以及神經(jīng)精神障礙疾病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要調(diào)控作用，而BAG-1有望成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的潛在靶點。

3.1 BAG-1與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是常見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶力損害和認(rèn)知障礙。β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)聚集形成的腦神經(jīng)細(xì)胞外老年斑(senile plaques，SP)以及Tau蛋白異常聚集形成的腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neur ofibrillary tangles，NFT)是AD疾病的主要病理特征[33]，但是對于導(dǎo)致Aβ及Tau蛋白產(chǎn)生及聚集的機(jī)制尚不清楚。Elliott等[34]發(fā)現(xiàn)，在AD小鼠模型中BAG-1以依賴于Hsc70的方式與Tau蛋白結(jié)合，從而抑制Tau蛋白被蛋白酶體降解，同時在胚胎癌細(xì)胞(P19細(xì)胞)中過表達(dá)BAG-1S可顯著增加Tau蛋白的表達(dá)水平。Elliott等[35]還在AD患者大腦海馬中發(fā)現(xiàn)BAG-1M表達(dá)顯著增加，BAG-1可與細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白和Aβ發(fā)生結(jié)合，同時在神經(jīng)2a細(xì)胞中過表達(dá)BAG-1M，也可顯著增加Tau蛋白和Aβ前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的表達(dá)水平，但其機(jī)制尚不清楚。β-淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶 1(β-amyloid precursor protein cleavage enzyme 1，BACE1)為體內(nèi)的β分泌酶，是Aβ產(chǎn)生過程中重要的蛋白酶[36]。Shi等[37]發(fā)現(xiàn)BAG-1M可與結(jié)合在BACE1基因啟動子區(qū)的NF-κB相互作用形成復(fù)合體，從而促進(jìn)BACE1轉(zhuǎn)錄、APP剪切以及Aβ產(chǎn)生。因此，在AD小鼠中過表達(dá)BAG-1M可加速神經(jīng)炎斑塊的產(chǎn)生，從而加重AD癥狀。由于AD起病隱蔽，早期癥狀不明顯，但其分子病理變化的出現(xiàn)要比臨床癥狀早，因此，篩選發(fā)現(xiàn)具有敏感性和特異性的早期生物學(xué)指標(biāo)具有重要的臨床意義。上述研究表明，BAG-1作為Tau蛋白及Aβ降解中的關(guān)鍵的調(diào)節(jié)分子，有望成為AD患者研究和診斷的生物學(xué)指標(biāo)之一，而尋找靶向BAG-1M-NF-κB復(fù)合體的藥物對于治療AD提供了新的研究思路。

3.2 BAG-1與帕金森氏病

帕金森氏病(Parkinson disease，PD)是繼阿爾茨海默病之后的第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，其主要的癥狀有運動遲緩、發(fā)呆、震顫、體位不平衡等。α-突觸核蛋白基因突變可導(dǎo)致罕見的遺傳性PD的發(fā)生[38]。Kermer等[39]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)BAG-1可顯著降低α-突觸核蛋白突變體(A30P、A53T)瞬時過表達(dá)對人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5Y細(xì)胞)產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，此外，研究還發(fā)現(xiàn)過表達(dá)BAG-1對較低濃度(0.25 μmoL和0.5 μmoL)魚藤酮誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞死亡具有保護(hù)作用，同時可抑制1-甲基-4-苯基1,2,3,6四氫吡啶(1-methy-4-phenyl 1,2,3,6 tetrahydropyridine，MPTP)誘導(dǎo)的PD小鼠黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞死亡。

研究表明，DJ-1基因缺失和點突變也可導(dǎo)致常染色體隱性遺傳早發(fā)性PD的發(fā)生[40]。Deeg等[41]在SH-SY5Y細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，BAG-1蛋白C末端可與野生型DJ-1以及DJ-1 L166P突變型發(fā)生相互作用，正常情況下，野生型DJ-1以同源二聚體的形式廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)、膜/細(xì)胞器中，且擁有分子伴侶活性，而DJ-1 L166P不僅在細(xì)胞核中大量存在，還伴隨著二聚化水平顯著降低、分子伴侶活性消失，進(jìn)而影響細(xì)胞的存活，但這種異常表型可以通過BAG-1的共表達(dá)有所逆轉(zhuǎn)。BAG-1共表達(dá)可恢復(fù)DJ-1亞細(xì)胞分布、二聚體形成和分子伴侶活性，并阻止DJ-1 L166P誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。在上述研究中，盡管對于BAG-1治療PD的具體機(jī)制尚不清楚，但為治療PD提供了新的研究思路。在PD診療中，BAG-1可能作為新的潛在的神經(jīng)保護(hù)靶點。

3.3 BAG-1與亨廷頓舞蹈病

亨廷頓舞蹈病(Huntington disease，HD)是常染色體顯性遺傳的致命性神經(jīng)退行性疾病。HD的主要病因是亨廷頓(huntingtin，htt)基因發(fā)生變異，產(chǎn)生了亨廷頓突變體(htt-mut)，而這種突變體蛋白發(fā)生聚集可對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用[42]。Orr等[43]在HD小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)雄鼠比雌鼠擁有更大的旋轉(zhuǎn)性能缺陷，過表達(dá)BAG-1可顯著改善HD雄鼠性別依賴性運動缺陷，降低雄性HD小鼠突觸體中htt-mut蛋白水平，并且發(fā)現(xiàn)在腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤分化細(xì)胞株(PC12細(xì)胞)中過表達(dá)BAG-1可緩解由htt-mut造成的長神經(jīng)突數(shù)目降低的現(xiàn)象，而且，同時過表達(dá)Hsp70和BAG-1時效果增強(qiáng)。Jana等[44]發(fā)現(xiàn)BAG-1可通過Hsc70/Hsp70與htt-mut聚合體結(jié)合，從而抑制htt-mut誘導(dǎo)小鼠神經(jīng)2a細(xì)胞死亡。htt-mut可被蛋白酶caspase剪切，并產(chǎn)生包含有多聚谷氨酰胺序列的N末端片段，而htt的N末端片段核易位是htt-mut產(chǎn)生毒性促使HD發(fā)生的關(guān)鍵。Sroka等[45]在以黑腹果蠅建立的HD模型中發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)BAG-1可阻止由htt-mut誘導(dǎo)的感光細(xì)胞數(shù)目的減少和破壞。同時，在CSM 14.1細(xì)胞中通過過表達(dá)htt-mut的N端片段建立HD細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)BAG-1可顯著降低htt-mut在細(xì)胞中的聚集及其在細(xì)胞核中的表達(dá)，同時降低內(nèi)源性E3泛素連接酶Siah1水平，而Siah1可與甘油醛3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehy drogenase，GAPDH)、htt-mut形成復(fù)合體，從而促使htt-mut發(fā)生核轉(zhuǎn)移。由此推測BAG-1發(fā)揮保護(hù)作用的可能機(jī)制：BAG-1與Siah1結(jié)合，通過蛋白酶體途徑降低Siah1水平，從而阻止htt-mut、GAPDH、Siah1形成入核復(fù)合物，進(jìn)而避免htt-mut入核產(chǎn)生毒性；BAG-1直接通過蛋白酶體促進(jìn)htt-mut的降解。綜上所述，BAG-1不但可作為HD性別依賴性運動缺陷的調(diào)節(jié)劑，而且對于調(diào)節(jié)體內(nèi)和體外htt-mut毒性、抑制HD發(fā)生發(fā)展具有重要作用，有望成為治療HD的新靶點。

3.4 BAG-1與腦中風(fēng)

腦中風(fēng)，又稱腦卒中或腦血管意外，是一種具有嚴(yán)重危害的腦血管疾病。在腦中風(fēng)的體內(nèi)外模型研究中，Kermer等[46]發(fā)現(xiàn)從BAG-1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層中培養(yǎng)的神經(jīng)元可顯著抑制L-谷氨酸(50 μmoL，20 min)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，同時發(fā)現(xiàn)在通過動脈暫時性閉塞建立的BAG-1轉(zhuǎn)基因小鼠腦中風(fēng)模型中，腦梗死體積以及小鼠死亡率顯著降低，并且在腦組織中發(fā)現(xiàn)Hsp70/Hsc70蛋白水平顯著升高，而Hsp70/Hsc70的mRNA水平無明顯變化，由此推測BAG-1可能是通過升高Hsp70/Hsc70的轉(zhuǎn)錄后修飾水平來降低中風(fēng)造成的細(xì)胞損傷。目前，腦中風(fēng)有2種類型：缺血性和出血性，80%以上為缺血性中風(fēng)，主要是由腦內(nèi)動脈阻塞等引起相應(yīng)腦區(qū)缺血缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷及神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)。廖亮英等[47]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯(臨床上治療中風(fēng)的一種常用藥劑)能通過上調(diào)腦缺血損傷后BAG-1蛋白的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。Wang等[48]發(fā)現(xiàn)在SH-SY5Y細(xì)胞中，BAG-1L能夠通過促進(jìn)Hsp70蛋白表達(dá)、激活PI3K/AKT信號通路來抑制缺血缺氧/再給氧8 h造成的細(xì)胞活性降低及細(xì)胞凋亡。以上研究直接或間接顯示BAG-1在中風(fēng)引起的神經(jīng)損傷中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

3.5 BAG-1與脊髓損傷

脊髓損傷是由多種致病因素造成的脊髓結(jié)構(gòu)與功能的損害，可導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡、壞死以及軸突斷裂和脫髓鞘等[49]。因此，挽救受損神經(jīng)元、促進(jìn)受損軸突再生成為治療脊髓損傷的關(guān)鍵。陳曄等[50]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠脊髓損傷后BAG-1與神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞存在共定位，并且BAG-1在這2種細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，表明BAG-1可能參與了神經(jīng)元的凋亡以及星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的病理生理過程。早期Planchamp等[51]在視神經(jīng)損傷模型中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)BAG-1可通過促進(jìn)Raf-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和抑制Rho激酶活性，來促進(jìn)細(xì)胞存活和軸突生長。同樣地，Challagundla等[52]在紅核脊髓束(大鼠脊髓損傷模型)中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)BAG-1具有促進(jìn)紅核神經(jīng)元存活、近端的軸突出芽再生以及恢復(fù)運動功能的作用。提示在脊髓損傷修復(fù)中BAG-1可能成為有效靶點。

3.6 BAG-1與神經(jīng)精神障礙疾病

雙相情感障礙(bipolar disorder，BPD)是一種常見的躁狂相與抑郁相反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)精神障礙疾病。在BPD疾病中，抑郁發(fā)作比躁狂發(fā)作更頻繁、持續(xù)時間更長，而糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)水平升高、垂體-下丘腦-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)功能亢進(jìn)是抑郁相發(fā)生的典型病理學(xué)特征，而GR可介導(dǎo)HPA軸的負(fù)反饋調(diào)控，GR數(shù)量及功能異常可導(dǎo)致抑郁相的發(fā)生[53～55]。Zhou等[56]發(fā)現(xiàn)在鋰劑或丙戊酸鈉(臨床上用來治療BPD的心境穩(wěn)定劑)長期處理的大鼠海馬CA3區(qū)中BAG-1蛋白表達(dá)水平顯著升高，并且發(fā)現(xiàn)鋰劑或丙戊酸鈉可通過依賴于BAG-1的方式抑制地塞米松誘導(dǎo)的GR異常核易位以及GR介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄。Katz等[57]研究發(fā)現(xiàn)在患有抑郁癥的懷孕婦女中，BAG-1、FK506結(jié)合蛋白51(FK506 binding protein 51，F(xiàn)KBP51)等的mRNA水平隨著孕期發(fā)展和抑郁癥狀加重而小幅升高，但在懷孕中后期BAG-1和FKBP51的mRNA水平的增加量低于無抑郁的懷孕婦女；還發(fā)現(xiàn)在外周血細(xì)胞中GR敏感性逐漸降低，推測與懷孕中后期BAG-1和FKBP51的mRNA水平升高有關(guān)。提示BAG-1可能在抑郁相疾病中起到潛在的調(diào)控作用。此外，Maeng等[58]在狂躁癥與抑郁癥的動物模型中發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，神經(jīng)元特異性的BAG-1轉(zhuǎn)基因小鼠在安非他明誘導(dǎo)的快速運動(狂躁癥模型)中恢復(fù)的更快；在強(qiáng)迫游泳、學(xué)習(xí)無助等實驗(抑郁癥模型)中具有更強(qiáng)的自發(fā)恢復(fù)能力；而BAG-1敲除的小鼠在學(xué)習(xí)無助實驗中恢復(fù)的概率更低。以上研究表明BAG-1在調(diào)節(jié)神經(jīng)精神障礙疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而其發(fā)揮作用的具體機(jī)制尚不明確，需要更為深入的實驗研究加以證明。

綜上所述，BAG-1對神經(jīng)系統(tǒng)的正常分化、發(fā)育、功能維持和存活、損傷修復(fù)等均具有重要的生物學(xué)作用，體內(nèi)外實驗均表明BAG-1可作為潛在的神經(jīng)損傷調(diào)控靶點。因此，探究激活BAG-1的靶蛋白或安全有效的BAG-1激活劑可為HD、PD、腦中風(fēng)、脊髓損傷以及神經(jīng)精神障礙疾病的治療提供新的解決思路。

4 展望

各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病給家庭和社會都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，但目前缺乏有效的治療方法。越來越多的研究提示BAG-1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起到重要的調(diào)控作用，過表達(dá)BAG-1在一些神經(jīng)損傷模型中也產(chǎn)生了顯著的治療效果。因此，以BAG-1為靶點可能成為研發(fā)各種治療神經(jīng)損傷藥物的新方向。但是，目前關(guān)于BAG-1對神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響的研究仍需考慮及解決下列問題：①BAG-1蛋白具有不同的亞型，而對于體內(nèi)每種亞型對神經(jīng)系統(tǒng)損傷的調(diào)控效果是否一致仍不清楚；②BAG-1對各種神經(jīng)損傷的調(diào)控作用的具體機(jī)制尚未完全理清；③BAG-1的臨床實驗相對較少，較多集中在細(xì)胞或動物實驗，缺少臨床數(shù)據(jù)。因此，更為清楚的探究BAG-1的生物學(xué)功能及其在各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中所起的重要作用及機(jī)制，對了解各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的成因及探索治療方法具有重要的意義。

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