徐婕 曾龍飛 龔建祖 葛德海

南京梅山醫(yī)院呼吸科（南京210041）

慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是臨床上常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，AECOPD患者隨著病程的延長(zhǎng)，肺心病、肺動(dòng)脈高壓等不良心血管并發(fā)癥的發(fā)生率在增加，進(jìn)而影響預(yù)后。文獻(xiàn)顯示年齡＞45歲的患者中，AECOPD合并肺心病患者的發(fā)生率逐漸上升，而抗感染、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等常規(guī)綜合性治療措施的總體有效率不足45%，且治療后患者的病情緩解率較低［1-2］。在COPD急性期中，機(jī)體存在較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，血液呈高凝狀態(tài)［3］，而低分子肝素鈣（molecular weight heparin calcium，MvH）可以抑制患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，進(jìn)而恢復(fù)患者通氣/血流比值，改善肺通氣或者肺換氣功能［4-5］，同時(shí)MvH具有比肝素更好的抗炎癥作用［6］。有鑒于此本研究選取2016年1月至2017年12月我院收治的AECOPD合并肺心病患者128例，通過(guò)皮下注射MvH聯(lián)合常規(guī)治療措施，探討MvH對(duì)AECOPD肺心病患者的影響機(jī)制和臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年12月我院收治的AECOPD合并肺心病患者128例，采用EXCEL 2007生成隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組各64例。觀察組64例，男41例、女23例，年齡56～79歲，平均（65.7± 9.2）歲，病程6～18年，平均病程（12.6±5.9）年，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)48例、Ⅳ級(jí)16例。對(duì)照組64例，男43例、女21例，年齡58～79歲，平均（67.4±8.6）歲，病程6～21年，平均病程（13.0±5.5）年，NYHA心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)50例、Ⅳ級(jí)14例。兩組患者的年齡、性別、病程、NYHA心功能分級(jí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）AECOPD患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定COPD診療指南（修訂版）中的標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）肺心病診斷符合內(nèi)科學(xué)第七版肺心病診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；（3）NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；（4）年齡 ≤ 79歲；（5）本觀察研究獲得患者及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）近6個(gè)月應(yīng)用華法林、肝素、阿司匹林藥物；（2）肝腎功能不全；（3）具有腦血管出血病史、上消化道出血病史、消化道活動(dòng)性出血疾??；（4）合并冠心病、瓣膜性心臟病的患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組：給予常規(guī)抗感染、吸氧、祛痰、維持水電解質(zhì)平衡、強(qiáng)心利尿等基礎(chǔ)治療；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合皮下注射低分子肝素鈣（速碧林，葛蘭素史克公司生產(chǎn)），4 100 U/次，每日2次，連續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標(biāo) 檢測(cè)并對(duì)比兩組患者治療前后的舒張末期心室容積（EDV）、收縮末期心室容積（ESV）、右心室射血分?jǐn)?shù)（RVEF）、肺動(dòng)脈加速時(shí)間（AT）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、pH值、全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿D-二聚體（D-D）。

清晨采集空腹靜脈血，分離血清后，-20℃保存待測(cè)，采集標(biāo)本后1周內(nèi)檢測(cè)、全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿D-二聚體（D-D），相關(guān)指標(biāo)測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試驗(yàn)，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自福建新大陸生物技術(shù)有限公司；pH值的檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光法，具體檢測(cè)方法參照試劑盒說(shuō)明書，試劑盒內(nèi)配有質(zhì)控血清或質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品，所有操作嚴(yán)格按照操作說(shuō)明完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 20.0進(jìn)行處理，所有計(jì)量指標(biāo)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，干預(yù)前后組內(nèi)比較應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩組獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的心功能變化 治療前，觀察組和對(duì)照組的EDV、ESV、RVEF、AT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的EDV、ESV均低于對(duì)照組（P＜0.05），RVEF、AT均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的心功能變化Tab.1 Changes of heart function index in two groups ±s

注：與治療前比較，*P＜0.05，與對(duì)照組比較，△P＜0.05

時(shí)間治療前治療后組別研究組對(duì)照組研究組對(duì)照組EDV（mL）88.4±5.9 86.0±6.2 63.0±5.5*△69.6±7.3*ESV（mL）62.8±5.9 64.3±7.4 38.0±6.7*△43.0±7.5*RVEF（%）28.9±6.4 29.5±6.8 45.2±6.0*△41.6±7.3*AT（s）0.11±0.03 0.12±0.04 0.17±0.04*△0.14±0.05*

2.2 兩組患者的血?dú)庵笜?biāo)比較 治療前，觀察組和對(duì)照組的PaO2、PaCO2、pH值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的PaCO2值低于對(duì)照組（P＜0.05），PaO2、pH值均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的血?dú)庵笜?biāo)比較Tab.2 Changes of blood gas index in two groups ±s

表2 兩組患者的血?dú)庵笜?biāo)比較Tab.2 Changes of blood gas index in two groups ±s

注：與治療前比較,*P＜0.05，與對(duì)照組比較,△P＜0.05

時(shí)間治療前治療后組別研究組對(duì)照組研究組對(duì)照組PaO2（mmHg）52.9±5.8 53.7±6.3 72.0±6.0*△67.9±6.8*PaCO2（mmHg）61.4±5.5 59.0±6.0 46.7±5.3*△50.0±5.9*pH 7.28±0.05 7.29±0.04 7.35±0.05*△7.32±0.06*

2.3 兩組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，觀察組和對(duì)照組的全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿D-D值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿D-D值低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)比較Tab.3 Changes of the blood rheology index in two groups ±s

表3 兩組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)比較Tab.3 Changes of the blood rheology index in two groups ±s

注：與治療前比較,*P＜0.05，與對(duì)照組比較,△P＜0.05

時(shí)間治療前治療后D-D（mg/dL）2.87±0.36 2.91±0.44 1.95±0.35*△2.52±0.41*組別研究組對(duì)照組研究組對(duì)照組全血黏度低切（mPa·s）12.41±2.15 12.05±2.36 8.73±1.89*△10.14±1.96*全血黏度高切（mPa·s）7.89±1.38 7.74±1.33 6.52±1.14*△7.50±1.07*血漿黏度（mPa·s）1.83±0.31 1.81±0.28 1.63±0.30*△1.79±0.26*紅細(xì)胞壓積（%）0.522±0.031 0.528±0.029 0.461±0.043*△0.498±0.036*

2.4 不良發(fā)應(yīng) 觀察組有4例患者出現(xiàn)注射部位皮下瘀斑、1例出現(xiàn)痰中帶血、1例出現(xiàn)消化道不適，對(duì)照組有3例出現(xiàn)消化道不適，兩組患者的不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

COPD患者隨著病情的反復(fù)和進(jìn)展，可出現(xiàn)肺心病、肺動(dòng)脈高壓等嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致病死率的上升［9-10］。一項(xiàng)匯集了172例樣本量的研究顯示，AECOPD合并肺心病患者的臨床綜合治療效果有限，治療后患者的阻塞性通氣功能障礙或者呼吸系統(tǒng)炎癥表現(xiàn)仍然無(wú)明顯改善［11］。我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到AECOPD患者肺部異常炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致患者氣道周圍聚集大量的浸潤(rùn)性炎細(xì)胞，并不斷釋放TNFa、IL-6、白三烯B4等炎癥介質(zhì)，研究證實(shí)：TNFα、IL-6等因子能導(dǎo)致局部肺泡組織及毛細(xì)血管的過(guò)氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)肺動(dòng)靜脈的內(nèi)皮損傷；能激活凝血系統(tǒng)、抑制纖維蛋白降解、血液粘稠度增高、肺微小動(dòng)脈栓塞的形成等，繼而促進(jìn)了肺動(dòng)脈壓力的增高、心臟代償功能的障礙和增加AECOPD合并肺心病患者心肌梗死、急性心力衰竭或失代償性心功能不全等的發(fā)生［12-13］。因此尋求針對(duì)AECOPD患者并發(fā)肺心病、肺動(dòng)脈高壓發(fā)生機(jī)理的治療措施，可能有利于控制病情的進(jìn)展。

低分子肝素鈣在AECOPD患者并發(fā)肺心病患者的應(yīng)用研究中顯示低分子肝素可以有效治療AECOPD患者，促進(jìn)綜合治療效果的顯著增強(qiáng)［14-15］，而低分子肝素鈣改善AECOPD合并肺心病的機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：（1）低分子肝素改善了局部肺泡毛細(xì)血管血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，降低了心臟泵血負(fù)荷，改善了心臟功能；（2）低分子肝素對(duì)于血小板性微血栓或者局部氧化應(yīng)激性損傷的抑制作用，可以保護(hù)心肌細(xì)胞膜完整性免受損傷，改善心臟舒張功能［16］；本組研究資料顯示反應(yīng)肺心病患者心臟收縮或者舒張功能的影像學(xué)指標(biāo)EDV或ESV，在觀察組患者中明顯下降，提示患者收縮或者舒張末期的心室壁容積明顯減小，心臟舒張或者收縮功能明顯改善。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)治療后右心室射血分?jǐn)?shù)（RVEF）、肺動(dòng)脈加速時(shí)間（AT）等指標(biāo)明顯上升，高于對(duì)照組，提示心臟代償功能的進(jìn)一步改善。結(jié)果與周凌等回顧性分析的低分子肝素鈣治療AECOPD合并肺心病患者的心臟射血分?jǐn)?shù)可平均上升15%以上，且左側(cè)心房及左側(cè)心室壁舒張末期容積明顯下降臨床結(jié)果基本一致［17］。因此筆者認(rèn)為低分子肝素鈣對(duì)于肺心病患者心功能改善作用的機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：（1）低分子肝素鈣可以通過(guò)改善冠狀動(dòng)脈或者肺動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)局部血流微循環(huán)，降低心臟收縮的前負(fù)荷［17］；（2）低分子肝素鈣治療后，可以通過(guò)降低肺栓塞或者冠狀動(dòng)脈血栓形成導(dǎo)致的心臟舒張或者收縮功能的障礙，改善心臟代償功能；（3）低分子肝素鈣對(duì)于肺靜脈壓力的改善或者低于右側(cè)心室壁回心血流動(dòng)力學(xué)的保護(hù)；（4）比肝素更好的抗炎癥作用［6］，進(jìn)而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，重建機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)等。

本組研究資料還顯示：低分子肝素鈣治療后觀察組患者的血?dú)獯x指標(biāo)明顯改善，血壓飽和度及動(dòng)脈血氧含量上升，而二氧化碳分壓持續(xù)下降，血?dú)夥治鲋笜?biāo)的改善，考慮可能與低分子肝素鈣治療后對(duì)于肺泡局部氧氣彌散功能的改觀有關(guān)，同時(shí)也可能與低分子肝素鈣治療后對(duì)于肺部血小板性血栓形成的抑制，進(jìn)而提高局部有效通氣有關(guān)。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的分析也可以發(fā)現(xiàn)，低分子肝素鈣治療后的觀察組患者的全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積等均明顯改善，D-二聚體也明顯下降，患者的纖維蛋白溶解系統(tǒng)亢進(jìn)表現(xiàn)得到了顯著的抑制，進(jìn)一步提示了低分子肝素鈣治療AECOPD合并肺心病的臨床效果。

綜上所述，MvH皮下注射治療AECOPD合并肺心病患者能改善患者的血液流變學(xué)水平、改善心功能及血?dú)馑?，且治療后并未出現(xiàn)明顯的副反應(yīng)，臨床安全性較為可靠，值得推廣應(yīng)用。但本研究仍有許多不足，如MvH治療AECOPD合并肺心病患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后指標(biāo)、MvH治療的最佳劑量和療程等，有待進(jìn)一步的研究探討。

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