蘭蕾蕾 劉蕊 趙金霞

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】B 【文章編號】1672-3783（2018）02-03-0-01

病例 患者男，53歲，因“全身疼痛、乏力1年，加重伴行走困難2月”于2016年4月18日入院?；颊哂?年前出現(xiàn)雙足部疼痛、全身乏力，無晨僵，未診治。癥狀進行性加重，從下至上逐漸出現(xiàn)雙下肢、腰背部、雙上肢疼痛，伴骨蟲蝕感，與活動、晝夜無關(guān)，負重時明顯，活動耐量逐漸下降，出現(xiàn)行走、坐起、翻身困難，無法提重物，曾于多家醫(yī)院就診，考慮AS可能，給予多種NSAIDs藥物口服治療無效（具體不詳），遂于北醫(yī)三院風(fēng)濕免疫科就診治療。患者既往有慢性病毒性乙肝（大三陽）病史30余年，自10年前開始口服阿德福韋酯10mg qd，并于2年前加服恩替卡韋0.5mg qd治療，有慢性腎功能不全病史4年，長期口服貝那普利10mg qd，金水寶膠囊4粒 tid。查體：發(fā)育正常，心肺腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。脊柱輕度后凸畸形，四肢關(guān)節(jié)無畸形，活動受限，雙肘關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)壓痛，雙下肢無水腫。實驗室檢查：ALT、AST、甲狀腺及甲狀旁腺功能正常，自身免疫性疾病抗體、腫瘤標志物、HLA-B27等均陰性，血BUN 10.7mmol/l↑，血肌酐168umol/l↑，血鈣2.31mmol/l，血磷0.61mmol/l↓↓，血尿酸：161umol/l↓，血糖：5.8mmol/l，血鉀4.37mmol/l，血氯113mmol/l↑。雙下肢X線示骨皮質(zhì)變薄，多關(guān)節(jié)退行性變，髕骨軟化。尿糖：3+。入院后補充相關(guān)檢查示尿常規(guī)：尿糖2+↑、潛血2+↑、蛋白1+↑，骨鈣素：22，B膠原降解產(chǎn)物：1.5↑，總1型膠原氨基：86.8↑，25-羥維生素D：17.6↓，PTH：15.94，肝功能、心肌酶譜正常，HbsAg（+），HbeAg（+），HbcAb（+），尿鈉、尿鉀、尿鈣、尿磷均正常，全氨基酸尿?？紤]診斷范可尼綜合征、低磷骨軟化，給予口服磷酸鹽合劑補磷治療，同時骨化三醇口服改善骨質(zhì)疏松，金水寶、貝那普利等口服保腎、降尿蛋白治療，停服阿德福韋酯，單用恩替卡韋加量（根據(jù)腎功能情況調(diào)整）口服抗乙肝病毒治療，入院后第5天復(fù)查血磷已升至1.15mmol/l，血BUN8.3mmol/l↑，肌酐152mmol/l↑，尿酸139umol/l↓，患者骨痛、乏力癥狀明顯減輕。隨訪1年余，患者全身骨痛、乏力癥狀消失，生活能夠自理，血磷正常，未見不良反應(yīng)。

討論 本例患者為中年男性，慢性病程1年，臨床表現(xiàn)為進行性加重的全身骨痛、腰背部疼痛、多處關(guān)節(jié)疼痛伴壓痛，脊柱后凸畸形，活動困難，影像學(xué)示骨皮質(zhì)變薄，多關(guān)節(jié)退行性變，髕骨軟化。患者系中年男性，且有腰背部及外周關(guān)節(jié)疼痛，被誤診為AS。AS在我國的患病率為0.26%，多見于青壯年男性，是一種慢性進行性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，并可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴重者可發(fā)生脊柱畸形和強直[1]。最常見的癥狀是腰背痛，非典型者可以周圍關(guān)節(jié)炎開始[1]。雖然本例患者腰背部疼痛，伴外周關(guān)節(jié)痛，但非炎性腰背痛，無外周關(guān)節(jié)炎及肌腱端炎體征，且影像學(xué)無骶髂關(guān)節(jié)受累及脊柱椎體病變，均不支持AS，加之口服多種NSAIDs藥物治療無效，故可排除。

范可尼綜合征也稱Fanconi綜合征、骨軟化-腎性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿綜合征，是指遺傳性或獲得性近端腎小管功能異常引起的一組癥候群。主要臨床表現(xiàn)為近端腎小管對多種物質(zhì)重吸收障礙而引起的葡萄糖尿、全氨基酸尿、不同程度的磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿和尿酸等有機酸尿。亦可同時累及近端和遠端腎小管，伴有腎小管性蛋白尿和電解質(zhì)過多丟失，以及由此引起的各種代謝性合并癥，常伴有低鉀血癥、低鈣血癥、低磷血癥，鈣磷乘積降低，影響骨礦化，細胞內(nèi)磷不足可降低1-a羥化酶活性，使腎內(nèi)1，25（OH）2D3合成減少，導(dǎo)致骨礦化不良，表現(xiàn)為堿性磷酸酶升高，成人則可出現(xiàn)骨軟化和骨質(zhì)疏松，表現(xiàn)為佝僂病、牙齒松動或脫落，嚴重者可出現(xiàn)身高縮短[2]。遺傳性的患者多有家族史且多于幼年起病，該患者無相關(guān)家族病史且系中老年男性，可排除遺傳性，應(yīng)考慮為后天獲得性，臨床上成人獲得性腎小管缺陷所致的范可尼綜合征多為以下幾個方面，如惡性實體腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、輕鏈沉積病、移植腎、干燥綜合征、慢性間質(zhì)性腎炎及重金屬損害或長期口服某些藥物所致腎損害[3]。許多藥物與獲得性Fanconi綜合癥相關(guān)，包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物如阿德福韋、替諾福韋等，某些抗生素如氨基糖甙類、四環(huán)素，水楊酸鹽及一些抗腫瘤藥物、抗癲癇藥物以及中藥和酒精等等[3，4]。

阿德福韋酯是一種口服單磷酸腺苷核苷酸的無環(huán)核苷類似物，在體內(nèi)磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物阿德福韋二磷酸鹽后通過抑制HBV-DNA多聚酶的活性而有效地抑制乙肝病毒復(fù)制，但在低劑量時仍具有腎毒性[5]，目前的具體機制尚未完全明確。該類藥物主要經(jīng)腎小管主動分泌排出體外，易對腎小管造成損害。阿德福韋酯引起的近端腎小管病變被認為是直接腎毒性和線粒體毒性所致。其腎毒性主要與人近端腎小管的有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1（Hoat-1）對藥物的富集作用和多藥耐藥相關(guān)蛋白2（Mrp2）排泄藥物受阻有關(guān)。Hoat-1對核苷酸類似物有較強的親和力，可主動攝取阿德福韋酯，使其在近端腎小管有較高濃度。Mrp2為定位于近端腎小管頂膜側(cè)的依賴于ATP的藥物外排泵，主要介導(dǎo)阿德福韋酯的主動分泌排出體外，藥物相互競爭作用可以減少阿德福韋酯的排出，使近端腎小管內(nèi)藥物濃度升高，增加腎毒性[6]。阿德福韋酯所致尿磷排泄增多存在劑量依賴性、時間依賴性及可逆性，停藥后腎小管重吸收功能可逐漸恢復(fù)，預(yù)后良好[7]。該患者因慢性乙型病毒性肝炎長期服用阿德福韋酯10余年，4年前出現(xiàn)腎功能減退，血糖正常，尿糖增加，雖血鈣、血鉀在正常范圍，但血尿酸、血磷均明顯降低，實際尿中排磷、排尿酸增加，全程氨基酸尿，均提示腎小管功能異常，因此由口服該藥導(dǎo)致的繼發(fā)性范可尼綜合征診斷明確，結(jié)合患者的影像學(xué)及臨床表現(xiàn)支持低磷骨軟化診斷。該患者在停服阿德福韋酯并補充磷酸鹽合劑后，骨痛、乏力癥狀均緩解，實驗室化驗指標改善，治療效果明顯，進一步驗證了范可尼綜合征的診斷。

阿德福韋酯相關(guān)性范可尼綜合征、低磷骨軟化的治療原則目前尚未完全統(tǒng)一，多采取停用阿德福韋酯，換用其它藥物控制慢性乙型病毒性肝炎，同時補充中性磷、鈣、維生素D，以及糾正鈣磷代謝紊亂。李世軍和章海濤推薦嚴重低血磷的患者應(yīng)予補磷治療[8]。

總之，阿德福韋酯相關(guān)性范可尼綜合征、低磷骨軟化在臨床上不容忽視，若能早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，腎小管功能損害多可恢復(fù)。建議臨床上患者在服用此藥物期間，注意定期進行尿常規(guī)、腎功能、鈣磷等相關(guān)檢查以監(jiān)測[9]。而此類患者出現(xiàn)骨痛、腰背痛、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、肢體乏力等癥狀，要注意與AS、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛、多發(fā)性肌炎、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥等多種自身免疫性疾病及其它疾病如腫瘤等進行鑒別，值得臨床醫(yī)師引起重視。

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