朱曉磊 朱自江 龐瑤 王文昊 脫廣鑫

胸腺瘤來(lái)源于胸腺上皮細(xì)胞，是常見(jiàn)的前縱隔腫瘤，約占縱隔腫瘤的15%～20%[1,2]，而惡性胸腺瘤不僅有較高的侵襲性，還有明顯的轉(zhuǎn)移傾向，當(dāng)發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)有局部侵犯、淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，且缺乏隨機(jī)分組的前瞻性臨床試驗(yàn)研究，因此臨床經(jīng)驗(yàn)獲取有限[3,4]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于胸腺瘤預(yù)后的研究主要集中在其病理分型、臨床分期、治療方案等方面。胸腺瘤尚無(wú)國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床上一般采用胸腺瘤Masaoka分期和TNM(tumor node metastasis)分期[5-7]。胸腺瘤生長(zhǎng)緩慢，臨床表現(xiàn)復(fù)雜、位置多變、組織成分繁多且無(wú)統(tǒng)一的組織學(xué)分類(lèi)，多采用手術(shù)、放化療為主的治療手段[8-10]，而患者的預(yù)后因素也一直存在爭(zhēng)議。放療作為一種局部治療的方法能提高局部腫瘤的控制率，隨著放療技術(shù)的發(fā)展，精準(zhǔn)放療(accurate radiotherapy，ART)對(duì)長(zhǎng)期生存的影響還需進(jìn)一步研究。因此，為進(jìn)一步分析胸腺瘤，尤其是惡性胸腺瘤的治療及預(yù)后影響因素，本研究回顧性分析了甘肅省人民醫(yī)院胸外科收治的55例胸腺瘤患者的臨床資料，總結(jié)了患者的臨床特征、治療措施，旨在對(duì)胸腺瘤的治療及其預(yù)后因素進(jìn)行分析、討論，為臨床診療提供參考。

資料與方法

一、 一般資料

收集2004年1月—2017年1月在甘肅省人民醫(yī)院胸外科接受治療的胸腺瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理證實(shí)為胸腺瘤；Masaoka分期為Ⅰ～Ⅳ期；排除標(biāo)準(zhǔn)：胸腺繼發(fā)的惡性腫瘤，如由肺、支氣管、食管或其他縱隔的原發(fā)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸腺。最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的病例53例，其中男性33例，女性20例；年齡23～67歲，平均年齡46.5歲。所有患者病程長(zhǎng)短不一，其中合并重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)14例(26.4%)，未合并MG 39例；23例伴有咳嗽、胸悶、氣短等癥狀，13例體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，1例合并甲狀腺功能亢進(jìn)，1例伴有單純紅細(xì)胞減少癥；均無(wú)家族史?？偨Y(jié)患者的臨床資料，包括性別、年齡、病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、手術(shù)方式、腫瘤直徑、腫瘤切除范圍、Masaoka分期、WHO組織學(xué)分類(lèi)及術(shù)后輔助治療等。

二、 影像學(xué)診斷

對(duì)懷疑為胸腺瘤的患者常規(guī)行CT檢查。非侵襲性胸腺瘤：腫瘤直徑一般較小、形態(tài)規(guī)則、邊緣光滑、腫瘤密度較均勻、強(qiáng)化幅度>20 Hu、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象；侵襲性胸腺瘤：腫塊較大、形態(tài)不規(guī)則、邊界不清、內(nèi)部密度不均勻、強(qiáng)化幅度<20 Hu、可有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象[11, 12]。本研究中10非侵襲性胸腺瘤和14例侵襲性胸腺瘤的CT影像表現(xiàn)與上述描述相符。

三、 治療

1. 手術(shù)：胸腺瘤手術(shù)包括完全性切除R0、不完全切除R1和R2等。53例胸腺瘤患者中，接受R0切除的23例，R1切除的16例，R2切除的14例。

2. 放療：包括常規(guī)放療(conventional radiotherapy，CRT)和ART，其中接受CRT 13例，ART 17例。常規(guī)分割劑量1.8～2.0 Gy，中位放療劑量50 Gy(36～75Gy)。CRT放療前后對(duì)穿野7例，前交叉野3例，前后交叉加T形野3例，照射范圍為瘤床外擴(kuò)1～3 cm，其中3例因有胸水或心包積液進(jìn)行全心包全縱隔照射。

3. 化療：23例患者接受鉑類(lèi)方案化療，化療周期≥4周者12例，<4周者11例。

4. 綜合治療：主要包括術(shù)后輔助放化療，其中30例患者接受術(shù)后輔助放化療，其中術(shù)后輔助放化療者22例，單純放療者1例，單純化療者7例。

四、 觀察指標(biāo)

包括患者一般情況(年齡、性別)、臨床表現(xiàn)、外科治療(手術(shù)方式、并發(fā)癥)、腫瘤特征(病理、大小、分級(jí)、分期)、術(shù)后放化療及生存情況。

五、 隨訪(fǎng)

采用門(mén)診、電話(huà)、QQ等方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間為1～125個(gè)月。隨訪(fǎng)截止日期為2017年1月，全組獲得隨訪(fǎng)53例，隨訪(fǎng)率為96.3%。

六、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，并行Log rank檢驗(yàn)；多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 預(yù)后單因素分析

全組患者的中位生存時(shí)間為75.3個(gè)月，1、3、5、10年生存率分別為71.1%、56.7%、39.3%和23.3%。應(yīng)用Kaplan-Meier法分析性別、年齡、有無(wú)臨床癥狀、腫瘤直徑、切除方式、WHO分型、Masaoka分期和術(shù)后放化療9個(gè)單因素對(duì)患者遠(yuǎn)期生存率的影響，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：臨床癥狀、腫瘤直徑、切除方式、WHO分型、Masaoka分期以及是否放化療對(duì)患者預(yù)后均有顯著影響(P<0.05)(表1、圖1)。

表1 影響惡性胸腺瘤患者預(yù)后的單因素分析

二、 預(yù)后多因素生存素分析

經(jīng)Kaplan-Meier法分析所得P<0.05的預(yù)后因素均納入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，并行進(jìn)一步檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，腫瘤切除方式(HR=5.15，95%CI：1.573～16.883，P<0.05)、腫瘤直徑(HR=5.53，95%CI：1.879～11.797，P<0.05)WHO分型(HR=13.23，95%CI：3.015～29.230，P<0.05)、Masaoka分期(HR=5.18，95%CI：1.597～13.737，P<0.05)以及放化療(HR=12.14，95%CI：2.979～49.503，P<0.05)是影響胸腺瘤患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立因素(表2)。

圖1 53例胸腺瘤患者術(shù)后預(yù)后單因素分析。A.有無(wú)臨床癥狀；B.腫瘤直徑；C.切除方式；D.WHO分型；E. Masaoka分期；F.術(shù)后放化療

表2影響惡性胸腺瘤患者預(yù)后的多因素分析

因素β值Wald值HR95%CIP值切除方式1.6397.2605.153(1.57^16.88)0.007有無(wú)癥狀1.3613.1231.263(0.71^3.51)0.254腫瘤直徑1.7938.6035.532(1.87^11.79)0.003WHO組織學(xué)分類(lèi)2.97514.25313.234(3.01^29.23) <0.001Masaoka分期 1.64510.8525.185(1.95^13.73) <0.001 放化療2.49612.00512.144(2.97^49.50)0.005

注：模型檢驗(yàn)χ2=57.872，P<0.001

討 論

胸腺瘤占縱隔腫瘤的15%～20%[1,2]，近年來(lái)其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，影像和診斷技術(shù)的進(jìn)步是胸腺腫瘤發(fā)病率升高的原因之一。胸腺瘤組織學(xué)分型多年來(lái)一直存在爭(zhēng)議，傳統(tǒng)胸腺瘤分型采用L/B分型，而因其分型對(duì)判斷胸腺瘤的良、惡性、預(yù)后以及治療無(wú)較大的價(jià)值，所有沒(méi)有被廣泛采用[13]。目前，采用的是2004年WHO修訂的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[14]，將胸腺癌命名為C型胸腺瘤，再根據(jù)組織學(xué)類(lèi)型分別命名為A、AB、B1、B2、B3和C型，本研究就以此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類(lèi)。本組病理研究顯示，WHO組織學(xué)分型對(duì)胸腺瘤患者預(yù)后有比較顯著的影響，且多因素生存分析也顯示它是獨(dú)立的預(yù)后因素。本研究顯示A型患者3、5年的生存率達(dá)90%以上，AB型也在80%左右；B1、B2、B3型的3年生存率均在80%左右，5年生存率在50%左右；而C型的3年和5年生存率僅為55.5%和22.2%，結(jié)果與大多數(shù)研究[15]一致。故WHO分型能反映胸腺的良惡性并指導(dǎo)治療以及預(yù)后的規(guī)律。目前，使用最廣泛的胸腺瘤臨床分期方法是國(guó)際胸腺腫瘤協(xié)作組織(International Thymic Malignancy Interest，ITMIG)推薦的胸腺瘤Masaoka病理分期[16]。本組病例單因素分析得出不同分期之間生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，且多因素生存分析也證明Masaoka分期是胸腺瘤預(yù)后的獨(dú)立因素(P<0.001)，所以Masaoka分期對(duì)胸腺瘤治療和預(yù)后推測(cè)有非常顯著的意義[17]。

對(duì)于胸腺瘤的治療，國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)為腫瘤切除的徹底性是影響患者預(yù)后的一個(gè)重要因素，認(rèn)為完全切除預(yù)后效果明顯優(yōu)于不完全切除[18, 19]。本組分析顯示R0切除式患者5年生存率為91.3%，而R2切除式患者5年生存率僅為28.5%，結(jié)果與多數(shù)研究者一致；但不完全切除術(shù)能否延遲晚期惡性胸腺瘤患者的生存時(shí)間目前還存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究[20, 21]顯示，放射性治療可能對(duì)胸腺瘤患者預(yù)后帶來(lái)好處，尤其是不完全切除的胸腺瘤患者。近期一項(xiàng)Meta分析[22]顯示Ⅱ/Ⅲ期胸腺瘤患者術(shù)后放療和未放療的復(fù)發(fā)率分別為11.5%和12.4%，該研究認(rèn)為術(shù)后放療尤其是ART對(duì)胸腺瘤患者術(shù)后生存是有益處的，但該Meta分析納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，結(jié)果還需進(jìn)一步探討?；熥鳛槿碇委熥畛Ｓ玫姆椒ǎ叵倭龅幕熞话阋糟K類(lèi)為基礎(chǔ)化療方案[11, 12]。然而，由于缺少大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，單純化療能否使胸腺瘤患者獲益還沒(méi)明確定論。本組病例有30例患者接受了以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的放療方案，其5年生存率為40%。

綜上所述，對(duì)于胸腺瘤患者，腫瘤直徑、腫瘤切除方式、WHO分型、Masaoka以及術(shù)后放化療是影響其預(yù)后的獨(dú)立因素。在治療方面還是以手術(shù)治療為主，完全切除的預(yù)后效果明顯優(yōu)于不完全切除。然而，放化療對(duì)其預(yù)后有無(wú)影響因缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究還沒(méi)明確結(jié)論。由于本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，故存在一些不足之處，研究存在一定的片面性，因此需要大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步研究認(rèn)證。

參 考 文 獻(xiàn)

1 Maury J M, Girard N, Tabutin M, et al. Intra-Thoracic Chemo-Hyperthermia for pleural recurrence of thymoma[J]. Lung Cancer, 2017, 108: 1-6.

2 Jansen A, van Deuren M, Miller J, et al. Prognosis of Good syndrome: mortality and morbidity of thymoma associated immunodeficiency in perspective[J]. Clin Immunol, 2016, 171: 12-17.

3 Vachlas K, Zisis C, Rontogianni D, et al. Thymoma and myasthenia gravis: clinical aspects and prognosis[J]. Asian Cardiovasc Thorac Ann , 2012, 20(1): 48-52.

4 Yan TD, Black D, Bannon PG, et al. Systematic review and meta-analysis of randomized and nonrandomized trials on safety and efficacy of video-assisted thoracic surgery lobectomy for early-stage non-small-cell lung cancer.[J]. J Clin Oncol,2009, 27(15):2553-2562.

5 Okumura M, Utsumi T. Treatment strategy for thymoma and thymic carcinoma[J]. Kyobu Geka,2011, 64(8 Suppl): 719-724.

6 Basse C, du Vignaux C M, Girard N. Postoperative radiotherapy in completely resected stage Ⅱ and Ⅲ thymoma: how to translate the potential survival benefit in the setting of the future adoption of the IASLC-ITMIG TNM-based staging system[J]. J Thorac Oncol, 2017, 12(1): e8-e9.

7 Fukui T, Yokoi K. New TNM staging system for thymic malignancies[J]. Gan To Kagaku Ryoho, 2016, 43(5): 518-522..

8 Singh G, Rumende CM, Amin Z. Thymoma: diagnosis and treatment[J]. Acta Med Indones, 2011, 43(1): 74-78.

9 Rimner A, Yao X, Huang J, et al. Postoperative radiation therapy is associated with longer overall survival in completely resected stage Ⅱ and Ⅲ thymoma—an analysis of the International Thymic Malignancies Interest Group retrospective database[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(10): 1785-1792.

10 Shinya T, Tanaka T, Soh J, et al. Diagnostic value of dual-time-point F-18 FDG PET/CT and chest CT for the prediction of thymic epithelial neoplasms[J].Acta Med Okayama, 2017, 71(2): 105-112.

11 Gubens MA. Treatment updates in advanced thymoma and thymic carcinoma[J]. Curr Treat Options Oncol, 2012, 13(4): 527-534.

12 Wei ML, Gu L, Kang D, et al. Chemotherapy for thymic carcinoma and advanced thymoma in adults[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 8(8):1-7.

13 Detterbeck FC, Stratton K, Giroux D, et al. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposal for an evidence-based stage classification system for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors[J]. J Thorac Oncol,2014, 9(9): S65-S72

14 Kamel M, Narula N, Port JL, et al. PS01. 26: Prognostic value of the new WHO thymoma classification: single institution cross validation study[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(11): S284-S285.

15 Zhang Z, Cui Y, Jia R, et al. Myasthenia gravis in patients with thymoma affects survival rate following extended thymectomy[J]. Oncol Lett, 2016, 11(6): 4177-4182.

16 Tseng YL, Chang JM, Lai WW, et al. Behind and beyond the Masaoka staging: a 25-year follow-up study of tumor recurrence in cCompletely resected thymic epithelial tumors in a single institution[J]. Medicine, 2015, 94(52):3542-3547.

17 Lee GD, Kim HR, Choi SH, et al. Prognostic stratification of thymic epithelial tumors based on both Masaoka-Koga stage and WHO classification systems[J]. J Thorac Dis, 2016, 8(5): 901-908.

18 Di Crescenzo VG, Napolitano F, Panico C, et al. Surgical approach in thymectomy: Our experience and review of the literature[J].Int J Surg Case Rep, 2017, 39: 19-24

19 Banna GL, Sheel A, Sheel V, et al. Treatment and prognostic factors of patients with thymic epithelial tumors at first recurrence or progression[J]. Future Oncol, 2017, 13(27): 2429-2439.

20 Lombe DC, Jeremic B. A review of the place and role of radiotherapy in thymoma[J]. Clin Lung Cancer, 2015, 16(6): 406-412.

21. Giannopoulou A, Gkiozos I, Harrington KJ, et al. Thymoma and radiation therapy: a systematic review of medical treatment[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2013, 13(6): 759-766.

22 Ma J, Sun X, Huang L, et al. Postoperative radiotherapy and tumor recurrence after complete resection of stage Ⅱ/Ⅲ thymic tumor: a meta-analysis of cohort studies[J]. Onco Targets Ther, 2016, 9: 4517-4526.