2018年7月22日～26日 中國·哈爾濱

認(rèn)知藥研究的新突破

張均田 楚世峰 王曉英

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】認(rèn)知藥物分為兩大類，一類是認(rèn)知障礙改善藥，另一類是能提高正常人和動物認(rèn)知功能的藥物。這類藥物至少要滿足三個標(biāo)準(zhǔn)：①能使健康人和正常動物的認(rèn)知功能進一步提高，②長期應(yīng)用無毒性和嚴(yán)重副作用，③生理性作用機制已得到闡明。此外，如果藥物純度高、結(jié)構(gòu)清楚則更為理想。國際上把這類藥稱之為“聰明藥”（smart drug）。世界各國認(rèn)知工作者千方百計尋找聰明藥，迄今為止均未成功。我們從中醫(yī)補益藥人參研究入手，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1符合聰明藥的所有標(biāo)準(zhǔn)。我已在去年9月英國的一次國際會議和國內(nèi)幾個刊物上發(fā)表了這一研究結(jié)果。

我們按照國際上認(rèn)知評價的兩項指標(biāo)考察了它的藥效學(xué)。①給斷乳小鼠喂Rg1四周，step down和step through試驗均證明記憶獲得有顯著提高。同時，腦重、腦皮層厚度和海馬突觸密度顯著增加。②采用正常成年大鼠，Rg1在麻醉和清醒自由活動大鼠均證明了增強基礎(chǔ)突觸傳遞，誘導(dǎo)LTP并伴有苔蘚纖維發(fā)芽數(shù)增加和GAP-43（軸突生長蛋白）表達增加。已知苔蘚纖維的突觸可產(chǎn)生非NMDA受體依賴的LTP，軸突生長蛋白可促進生長、延伸以及樹突和樹突棘 （spine）的增加。

Rg1不但能提高正常動物的認(rèn)知功能，也能改善認(rèn)知障礙。如Tab.1所示，Rg1 5～10 mg·kg-1對十種認(rèn)知障礙模型均有改善作用。

臨床觀察到Rg1或含有Rg1的人參、西洋參提取物可提高健康志愿者的認(rèn)知功能和改善病人的認(rèn)知障礙。Rg1兼具兩種藥物功能應(yīng)如何解釋，是否有共有機制？這是本研究中的重中之重。如能找出兩項功能的共有機制，就如同撥開云霧見青天。經(jīng)深入研究，Rg1具有以下的多靶點作用機制：

1.在神經(jīng)遞質(zhì)中，促智功效最為肯定明確的是ACh和DA。近十幾年來的研究，科學(xué)家十分推崇DA，認(rèn)為它對認(rèn)知過程有多重作用，除改善記憶、提高突觸可塑性，還能促進思維，在決策和減少耗能中起重要作用。研究證明，Rg1可顯著提高腦皮層和海馬中的ACh和DA含量。這無論是在正常腦還是癡呆腦中均有助于認(rèn)知功能提高。

Tab.1 人參皂苷Rg1對多種記憶障礙模型的改善作用

2.LTP被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，在麻醉和清醒自由活動大鼠，Rg1均能增強基礎(chǔ)突觸傳遞，誘導(dǎo)LTP。機制研究表明NOS的選擇性抑制劑7-NI可抑制Rg1引起的LTP，而NOS的前體Arg又可逆轉(zhuǎn)7-NI的作用，明確地告訴我們：nNOS是突觸可塑性形成的主要調(diào)控因子。NO在調(diào)控記憶和突觸可塑性中的重要作用，已是盡人皆知，在此無需多說。

3.給正常大鼠或應(yīng)激大鼠Rg1后血中睪丸酮水平顯著提高，睪丸酮通過五種途徑加強認(rèn)知功能。

① 睪丸酮自身有增加基礎(chǔ)突觸傳遞誘導(dǎo)LTP的作用。

② 睪丸酮作用于下丘腦，提高DA的合成與釋放，然后DA轉(zhuǎn)運用至海馬腦皮層等腦區(qū)發(fā)揮促智功效。

③ 睪丸酮激活NOS釋放NO起促智作用。

④ Rg1可降低應(yīng)激所致的PHA軸的興奮性，從而抑制糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid）的大量釋放，避免記憶的破壞。

⑤ 在急性應(yīng)激和慢性不可預(yù)知的應(yīng)激試驗中Rg1有顯著的抗抑郁作用，并對抑郁伴有的睡眠障礙、認(rèn)知障礙、性功能障礙、突觸障礙等有改善作用。迄今為止，文獻中尚無任何一種藥物或化合物有像Rg1那樣的作用特點。

4.人體在生理情況下存在多種學(xué)習(xí)記憶信號傳導(dǎo)途徑，其中，CaMKⅡ-ERK信號通路被稱為“記憶的開關(guān)”（memory switch），我們研究證明Rg1在正常大鼠激活的學(xué)習(xí)記憶信號通路正是CaMKⅡ-ERK信號通路。首先，Rg1提高細胞內(nèi)鈣水平激活CaMKⅡ，高峰出現(xiàn)在給藥后2分鐘，隨后磷酸化ERK，高峰出現(xiàn)在4分鐘，8分鐘開始啟動CREB磷酸化過程。磷酸化的CREB轉(zhuǎn)錄和表達的基因產(chǎn)物被鑒定為FOS蛋白，BDNF和NT-3。這些基因產(chǎn)物可引起記憶和突觸可塑性的形成與鞏固。人體內(nèi)每一種生理事件和病理事件都有各自的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，藥物也能產(chǎn)生一種或多種信號通路，也許還能使偏離生理情況的“歧途”回歸正常途徑。

5.Rg1在正常動物（沙土鼠）能夠上調(diào)海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生（neurogenesis）和正常大鼠的突觸新生（synaptogenesis）能力。那么，Rg1促神經(jīng)發(fā)生和突觸新生的意義何在？先看CNS疾病，CNS疾4病不下千百種，原因各異，但它們有一個共同的病理改變是神經(jīng)元丟失，丟失到一定程度就會出現(xiàn)疾病。再談?wù)J知障礙，認(rèn)知障礙會不斷發(fā)展，由輕度認(rèn)知障礙發(fā)展到中度再到重度認(rèn)知障礙，最后陷入癡呆（認(rèn)知障礙的極限）。關(guān)于認(rèn)知障礙和癡呆的病因及發(fā)病機制，過去幾十年的研究重點都放在老年斑，神經(jīng)纖維纏結(jié)。其實，在癡呆發(fā)病前10～15年，認(rèn)知功能正?；蛑挥休p微障礙，美國用合成的Aβ1-42制成疫苗，可清除老年斑，減少Aβ腦內(nèi)沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)，但無改善認(rèn)知障礙的作用，甚至認(rèn)知障礙繼續(xù)發(fā)展，惡化。經(jīng)多方探索，所有類型的癡呆、PD、神經(jīng)錯亂和抑郁癥等均有突觸丟失。于是突觸丟失才是癡呆發(fā)病的主要原因得到廣泛支持，甚至有美國科學(xué)家提出“突觸丟失=癡呆”。上述神經(jīng)元的突觸丟失，該如何治療呢？從理論上講，促進神經(jīng)發(fā)生和突觸新生，長出新的神經(jīng)元和新的突觸以取代損傷或已死亡的神經(jīng)元和突觸是最明智的策略之一。

從上述研究可得出以下幾條看法或結(jié)論：

1.多靶點藥物分成三類：一類，多藥組成的多靶點藥物。二類，多成分組成的多靶點藥物。三類，單一成分具有多靶點的藥物。人參皂苷Rg1對認(rèn)知過程現(xiàn)多靶點作用，屬于第三類多靶點藥，價值較大。

2.Rg1的多方面作用機制都是正常動物生理情況下取得的。

3.Rg1的主要靶點是NMDA受體和NOS，對它們進行激活，可改善學(xué)習(xí)記憶，提高突觸可塑性，也是神經(jīng)發(fā)生和突觸新生的主要機制。性激素包括雌激素和雄激素的促智作用明顯，應(yīng)予更加關(guān)注和重視。

4.當(dāng)前國際上研究和開發(fā)聰明藥遇到困難，Rg1為開發(fā)聰明藥提供了成功的范例，值得借鑒。

5.生理性多靶點作用機制是解釋認(rèn)知障礙，改善和提高正常人和動物認(rèn)知功能基本機制，推測，天然產(chǎn)物和傳統(tǒng)藥物比合成藥可能有更高的篩選命中率。

6.口服和腦內(nèi)注射的生物活性測定，結(jié)合藥代動力學(xué)研究，否定了日本學(xué)者Kobashi有關(guān)人參皂苷是前藥的理論，我們提出了人參皂苷原型及其代謝產(chǎn)物都有生物活性的“共享學(xué)說”。

下面再談兩個問題：

一、 原始創(chuàng)新的過程與體會

1.什么是靈感思維？

科研工作要抓問題的關(guān)鍵，取得突破，我給學(xué)生講課時喜歡舉這樣一個例子：猴子生性喜吃香蕉，把香蕉吊在半空中，地面有把椅子，一根竹竿等物件，猴子能跳，可怎么往上跳，就是夠不著香蕉，拿竹竿還是不夠高，夠不著，突然想到了椅子，爬上椅子，手持竹竿，把香蕉取了下來，這叫“頓悟”，也即靈感思維。文學(xué)家的“神來之筆”，軍事指揮家的“出奇制勝”，思維戰(zhàn)略家的“豁然開朗”，發(fā)明家的“茅塞頓開”等等都說明靈感這一特點，靈感來源于信息的誘導(dǎo)，經(jīng)驗的積累，興趣和事業(yè)心的催化。

2.怎樣進行原始創(chuàng)新？

研究工作不能安于常規(guī)，禁錮于舊框。盡管你日夜加班，也難有所創(chuàng)新。原始創(chuàng)新是有“敢為天下先”的情懷，勇于實踐，反復(fù)探索，不斷積累知識、經(jīng)驗和靈感，有所感悟、啟示、聯(lián)想，不斷思索、消化、升華，實現(xiàn)前人沒有實現(xiàn)的夢想，發(fā)現(xiàn)前人沒有捕捉到的信息，提出前人未曾有過的觀點、學(xué)說或理論，這就是我理解的原始創(chuàng)新。

現(xiàn)在我就談?wù)?，為了探索和開發(fā)聰明藥，我和我的同事們過作哪些探索，取得了什么樣的研究結(jié)果和突破。

① 認(rèn)知功能和性功能是人的兩大本能，它們之間有怎樣的聯(lián)系，是否有相同的作用機制。

② Rg1既能提高正常動物和正常人的認(rèn)知水平，又能改善認(rèn)知障礙，它們的共同的生理性機制是什么？

③ 為什么有人聰明，有人愚笨，我們對“聰明腦袋什么樣”進行了探索，希望有所啟示。

④ 西方國家?guī)资陙韺ふ衣斆魉幯芯渴?，對其不成功的原因進行了分析。

通過以上四方面的探索，分析和總結(jié)，聰明藥是怎樣性質(zhì)的一種藥物，應(yīng)該具備哪些標(biāo)準(zhǔn)，已了然于胸。認(rèn)知過程有哪些靶點，應(yīng)激活哪些重要靶點，形成的作用機制。技能提高正常動物和健康人的認(rèn)知水平，不能改善認(rèn)知障礙，已有清晰的了解。

Rg1的研究中參考了中醫(yī)學(xué)的觀點和智慧，融入了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的先進理論和技術(shù)，研究結(jié)果與預(yù)想的高度吻合，這樣，身兼兩種認(rèn)知功能，作用神奇，機制獨特的新型認(rèn)知化合物誕生了。

二、 開發(fā)聰明藥的重要意義

1.認(rèn)知障礙和神經(jīng)退行性疾病逐年增高，給病人、家庭和社會帶來沉重負擔(dān)，但病人總量畢竟只占世界總?cè)丝诘纳贁?shù)，人類的大多數(shù)認(rèn)知功能是正常的或基本正常（如亞健康人群），所以發(fā)明和生產(chǎn)聰明藥是為人類大多數(shù)服務(wù)。

2.人類的智能無比巨大，但就人類的每一份子來看，只利用了大腦潛能的十分之一二，也即十分之八、九未被利用，存在智力極大提升的空間，這為發(fā)展聰明藥提供了理論依據(jù)。

3.人類的極大多數(shù)認(rèn)知功能正常，但他們也需提高智能和預(yù)防智能下降，因為人的智能隨時有波動、有下降的趨勢，造成認(rèn)知能力下降的原因 多，應(yīng)激、大氣污染、外傷或重力撞擊頭部、不運動或劇烈運動、思慮過度、情感障礙（抑郁、焦慮）、營養(yǎng)過度，甚至包括服用vitc過量，損害認(rèn)知的藥物等等，聰明藥既能提高正常人和認(rèn)知障礙病人的記憶，也能預(yù)防智力的下降。

廣泛查閱國內(nèi)外文獻，至今尚無任何報道已開發(fā)成功聰明藥。當(dāng)然，更無既能提高正常動物和正常人的認(rèn)知功能又能改善認(rèn)知障礙的藥物，表明人參皂苷Rg1的研究成果是認(rèn)知藥研究的重要突破，為聰明藥的開發(fā)提供了成功的范例，它將對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展起到促進作用，也是對中醫(yī)藥的很好繼承和重要發(fā)展。

通訊作者：張均田，E-mail：zhangjt@imm.ac.cn

Ginseng and Ginsenoside as Soldiers Fight for Human Diseases

GAO Yan

Department of Neuroendocrine Pharmacology，School of Pharmacy，China Medical University，Shenyang，110122，China.

【ABSTRACT】Ginseng has been used as reinforcing drugs or for traditional Chinese medicine for aging，inflammation，stress，diabetes mellitus，liver diseases，and cancer.During these years，numerous animal experiments and human studies have been conducted to investigate the efficacy and safety of various types of ginseng components.Of notes，the anti-human disease effects of ginseng and ginsenosides are already reviewed and summarized.

In mammals，the master regulator of antioxidant defense is the Nrf2 pathway.Keap1/Nrf2/ARE is a really important cellular mechanism to control oxidative stress，which can induce many cytoprotective genes like HO-1 and NQO1.Inflammasomes are cytosolic multi-protein complexes that form in response to infectious or injurious challenges.Inflammasomes control the activity of caspase-1，which is essentialfor the maturation and release of IL-1β family cytokines.The NLRP1，IPAF and AIM2 inflammasomes recognize specific substances，while the NLRP3 inflammasome responds to many structurally and chemically diverse triggers.The role of gut microbiota in health and disease is becoming increasingly recognized.The microbiota，gut，and brain communicate through the microbiota-gut-brain axis in a bidirectional way which involves the autonomic nervous system between brain and gastrointestinal system.Visceral information is continuously fed into subcortical regions of brain including limbic system and the autonomic and neuroendocrine centers.This review critically evaluates the signaling pathways attenuated by ginseng and ginsenosides in various tissues with emphasis on liver diseases，neurodegenerative disorders，and diabetes mellitus.

【KEY WORDS】ginseng；ginsenoside；NLRP3/Nrf2；gut microbiota；human diseases

Corresponding author：GAO Yan，E-mail：gaoyantalentback@126.com

Establishment of a Valuable Mimic of Alzheimer's Disease in Rat Animal Model by Intracerebroventricular Injection of Composited Amyloid Beta Protein

SHANG Ya-zhen，WU Xiao-guang，CHENG Jian-jun，ZHANG Hui

Hebei Province Key Research Office of Traditional Chinese Medicine Against Dementia/Institute of Traditional Chinese Medicine，Chengde Medical College/Hebei Province Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Research and Development，Chengde，067000，China

【ABSTRACT】Alzheimer's disease （AD） is an irreversible，progressive brain disease that slowly destroys memory and is accompanied by neuron loss and structure change.With the increase of AD patients worldwide，the pathology and treatment of the disease has become a focus in the International Pharmaceutical Industry.Thus，the establishment of the animal model to mimic AD in the laboratory is of great importance.

In the present video，we describe a detailed protocol for establishing a mimic of AD in a rat animal model though intracerebroventricular injection of amyloid beta protein 25～35 （Aβ25～35） combined with aluminum trichloride （AlCl3） and anterodorsal thalamic nucleus injection of recombinant human transforming growth factor-β1 （RHTGF-β1） to rats.The related markers of AD were measured，including：spatial memory，neuronal structure and substructure，neuronal Aβ，and neurofibrillary tangles（NFT） production.This rat model demonstrates spatial memory impairment，neuronal structure and substructure pathological changes，neuron intracellular Aβ burden，and NFT aggregation，and provides a close mimic of the neuronal structure and function disorder to that of clinical AD patients.Thus，the presented AD rat model provides a valuablein vivotool for exploring neuronal function，neuronal pathology，and drug screening of AD.

The aim of the present study was to investigate the effects ofScutellaria barbataflavonoids （SBF）on memory impairment and neuronal injury induced by amyloid beta protein 25～35 in combination with aluminum trichloride （AlCl3） and recombinant human transforming growth factor-β1 （RHTGF-β1）（composited Aβ） in rats.Methods：The composited Aβ-treated model of Alzheimer's disease （AD）-like memory impairment and neuronal injury was established in male rats by right intracerebroventricular injection of composited Aβ，and the effects of SBF were assessed using this rat model.Spatial learningand memory of rats were assessed in the Morris water maze，and neuronal injury was assessed by light and electron microscopy with hematoxylin-eosin or uranyl acetate and lead nitrate-sodium citrate staining，respectively.Results：In the Morris water maze，memory impairment was observed in 94.7%of the composited Aβ-treated rats.The composited Aβ-treated rats took longer than sham-operated rats to find the hidden platform during position navigation and reversal trials.They also spent less time swimming in the target quadrant in probe trials.Optical and electron microscopic observations found significant neuropathological changes including neuron loss or pyknosis in hippocampus，typical colliquative necrosis in cerebral cortex，mitochondrial swelling and cristae fragmentation and a large number of lipofuscin deposits in the cytoplasm.Treatment with SBF （35～140 mg·kg-1） reduced the memory impairment and neuronal injury induced by composited Aβ.Conclusion：The results demonstrated that SBF-mediated improvement of composited Aβ-induced memory impairment and neuronal injury in rats provides an appropriate rationale for evaluating SBF as a promising agent for treatment of AD.

Acknowledgement：The project was supported by the Hebei Provincial Natural Science Foundation （No.C2009001007，H2014406048），the Hebei Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine （No.05027），and the Key Subject Construction Project of Hebei Provincial College，China

Corresponding author：Shang Ya-zhen，E-mail：shangyz1018@sina.com

NLRP3 Inflammasome Activation in the Thymus of MPTP-Induced Parkinsonian Mouse Model

WEN Lua，WANG Shuoa，YUAN Yu-hea

a.State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines，Institute of Materia Medica&Neuroscience Center，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing，100050，China

b.College of Pharmacy，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，410208，China

【ABSTRACT】Purpose：Ample evidence shows that Parkinson's disease （PD） is more than simply a central nervous system （CNS） disorder：the immune system appears to participate in PD pathogenesis.Extracellular misfolded α-synuclein （α-syn） may trigger an inflammatory response in the brain.Abnormal immune responses are involved in the development of PD，but little is known about the relationship between the thymus malfunction and the pathogenesis of PD.The present study investigated 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine （MPTP）-induced impairment in thymus and explored possible mechanisms involved in PD pathogenesis.Methods：After subcutaneous injection of MPTP （25 mg·kg-1） every 4 days for 40-days.Mice were anesthetized with chloral （400 mg·kg-1，i.p.）.The thymus gland was rapidly dissectedstored at -80℃ for biochemical analysis.In addition，mice were perfused with 4% paraformaldehyde （PFA） dissolved in PBS.After perfusion，tissues were collected for histological analysis，including histopathology and immunohistochemistry （IHC），transmission electron microscopy （TEM），western blotting（WB） and enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）.Reuslts：After subcutaneous injection of MPTP （25 mg·kg-1） every 4 days for 40-days，immune responses became unbalanced，with increased IL-1β concentrations.On histopathology，mice treated with MPTP displayed pathological involution and damaged ultrastructure of the thymus.Both the PD-related oligomericα-synuclein and oxidative stress related nitrated-α-synuclein （Tyr125，Tyr133） in mice treated with MPTP were elevated.Correspondingly，oxidative stress damage was detected in the form of increased 8-hydroxyguanosine staining.Moreover，MPTP significantly increased expression of caspase-8，NF-κB，NLPR3，and caspase-1 in the thymus.Discussion：These results suggested that MPTP was toxic to mouse thymus via a mechanism involving the NF-κB and NLRP3 inflammasome pathway.These results suggested that environmental factors may lead to pathological changes in the thymus that are similar to those in the central nervous system.A disordered thymus might take part in the development of PD，and its enhanced immune response might promote the degenerative changes in the brain.

Correspondence author：YUAN Yu-he，E-mail：yuanyuhe@imm.ac.cn

A Decade of Exploration on CMM Quantitative Spectrelementology

YANG Yan-tao1.2.5，HE Hong1.3，HU Chao1.3，DENG Kai-wen4，ZHOU Yi-qun1.5，LIU Weng-long1.2.5，SHI Ji-lian1.2.3，He Fu-yuan1.2.5

1.Department of Pharmaceutics，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，410208，China

2.Hunan Key Laboratory of Druggability and Preparation Modification for Traditional Chinese Medicine，Changsha，410208，China

3.Preparation and Evaluation Laboratory of Piece and Pharmaceutical of TCM，Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha，410208，China

4.The First Affinity Hospital，Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha，410208，China

5.Supramolecular Mechanism and Mathematic-Physics Chracterization Team for Chinese Materia Medica，Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha，410208，China

【ABSTRACT】CMM quantitative spectrelementology is a research method based on the information between chromatographic fingerprint and Chinese materia medica （CMM） theory.It has become a usual tool to character quantitatively researches of Chinese medicine theory.And it mainly includes spectrometerolgy，spectroefficacy，spectrokinetics and spectrodynamics，which are skeleton coupled quantitatively total quantum statistical moment standard （similarity） analysis with constituent's composition，efficacy，pharmacokinetics and pharmacodynamics respectively.Otherwise，it also could build the macro quality of CMM coupled with biologic entropy of information，apparent equilibrium constants and biological enthalpy；to still build CMM extraction，diffusion and release spectrelementologic system coupled with kinetics，dissolution kinetics and release kinetics of CMM；as well as to build network spectrelementologic system coupled with network pharmacology in recent years and to build CMM “molecular society” spectrelementologic system coupled with molecular imprinting index of supramolecular “imprinted template” in the current.With the continuous advancement of the theory of TCM and the development of the fingerprint technology as a method for the characterization of multiple component variable and analysis procedures，the basic theory of the CMM quantitative spectrelementology will be a “new normal”.However，owing to CMM quantitative spectrelementologic mathematical knowledge is difficult to be understood by readers.the author overview Professor He Fuyuan's modeling idea，mathematical model and parameter calculation procedures and application examples of CMM quantitative spectrelementology to better let readers understand their concept and use well it.

【KEY WORDS】chinese materia medica；quantitative spectrelementology；spectrodynamics；spectrometer；spectrokinetics；spectrodynamokinetics；chromatographic fingerprint；CMM extraction spectrokinetics；macro quality of CMM；superamolecule；network spectrelementology

Acknowledgement：The National Natural Science Fund （No.81573691，No.81703824），National Doctoral Fund（No.20124323110002）；Hunan province Key Laboratory construction projection （No.2016TP1017）

Corresponding author：He Fu-yuan，Professor of Hunan University of Chinese Medicine，doctoral tutor，mainly has engaged in the research of pharmacology，pharmaceutics，supramolecules and mathematical characterization of TCM；E-mail：pharmsharking@tom.com

Antidepressant-Like Effects of Ginseng and Ginsenosides in Central Nervous System

ZENG Ting1，WANG Zhen-zhen2，CHEN Nai-hong1，2

1.College of Pharmacy，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，410208，China

2.State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines，Institute of Materia Medica &Neuroscience Center，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing，100050，China

【ABSTRACT】Depression is a devastating mental disorder and major depressive disorder afflicts 16% of the global population in their lives.Currently available classical antidepressants require a minimum of 2～4 weeks of continuous treatment to elicit therapeutic relief in depressed patients and are associated with high rates of non-responsiveness and various side effects.Therefore，more safe and effective antidepressant therapies are needed.Here，we review recent advances in understanding the molecular mechanisms underlying the efficacy of traditional chinese medicine-ginseng and ginsenosides in ameliorating the symptoms of depression in humans and animal models.For instance，Panax ginseng exhibited an antidepressant-like effect through the BDNF/TrkB and Sirt 1/NF-κB signaling pathways.The anti-depression efficacy of ginseng total saponins may be largely attributable to its peripheral anti-inflammatory activity，interfering with hippocampal GSK-3β-CREB signaling pathway，reversing decrease of some plasticity-related proteins，and modulating 5-HT and 5-HT2AR expressions after depression.P.ginsengextract exerts antidepressant-like effect of CRS-induced depression by antineuroinflammatory and antioxidant （nuclear factor erythroid 2 related factor 2/heme oxygenase-1 activation） activities by inhibiting the HPA axis mechanism.Wild ginseng extract and intestinal metabolite of ginseng，20（S）-protopanaxadiol modulates depression-like behavior by regulating the expression of hypothalamic corticotrophin-releasing factor，Neuropeptide Y，glucocorticoid receptor，BDNF and neurofilament-L in hippocampus.Ginsenoside Rg1 displayed antidepressant activity through alleviating CORT-induced gap junction dysfunction，modulating the HPA and the HPG axis，activating the BDNF signaling pathway，upregulating hippocampal neurogenesis，and increasing protein kinase A （PKA） and cAMP-CREB phosphorylation levels.Ginsenoside Rg3 exerted antidepressant effect by regulating noradrenaline，adrenocorticotropic hormone，and corticosterone levels，promoting the hippocampal BDNF signaling pathway，and immune activation.Ginsenoside Rg5 has antidepressant activities via the activation of hippocampal BDNF system.Ginsenoside Re inhibited the stress-induced behavioral deficits by modulating the central noradrenergic system.5-HT（2A）receptors may play animportant role in mediating the antidepressant-like effect of ginsenoside Rb1.BDNF and the monoamine neurotransmitters 5-HT，DA，and NE are involved in Rb3's antidepressant-like effects.Thus，ginseng and ginsenosides are potentially more safe and effective candidates for easing stress and can therefore improve the symptoms of depression.

Corresponding author：CHEN Nai-hong，E-mail：chennh@imm.ac.cn

Effects of Thin Recipe of Buyang Huanwu Decoction on Cdk 5 and Apoptotic Factors in An Oxidative Stress Cell Model

FANG Liu1，CHU Shi-feng2，YUN Xiang3，LIU Shao-long2，Wang Yu-hong3，CAI Guang-xian3，CHEN Nai-hong2

1.Pharmacy School，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，410208，China

2.State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines，Beijing Key Laboratory of New Drug Mechanisms and Pharmacological Evaluation Study，Department of Pharmacology，Institute of Materia Medica，and neuroscience center，Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College，Beijing，100050，China

3.National Key Laboratory Co-built by Departments of Herbal Powder and New Drugs of Hunan Province，Traditional Chinese Medicine Powder Technology and Equipment of National and Local Joint Engineering Laboratory，Changsha，410208，China

【ABSTRACT】Objective：To explore the neuroprotective mechanism ofthin recipe of Buyang Huanwu Decoction（補陽還五湯精簡方） on Cdk5 and apoptotic factors in an oxidative stress cell model.Methods：We established a PC12 cell model of oxidative stress damage using hydrogen peroxide（H2O2） at the concentration of 0.3 mmol·L-1co-cultured for 2h；PC12 cells were divided into four groups such as normal control，model，Buyang huanwu decoction and its thin recipe groups.MTT assays were performed to determine cells survival rates.Subsequently，we evaluated the content of extracellular L-LDH and intracellular GSH by Elisa，the extracellular ROS levels by FCM.In addition，the expression of Cdk5 and Tau were further analyzed to facilitate understanding of the neuroprotective mechanism by immunofluence，the mRNA levels of apoptotic factors such as Caspase 3 and the ratio of Bax/Bcl-2mRNA were determined by RT-PCR.Results：The thin recipe of Buyang huanwu decoction improved cells survival rates at the concentration of 1.0 mg·mL-1（P＜0.01），also increased the GSH activity and decreased L-LDH、ROS levels compared with model cells（P＜0.05）.Furthermore，we have observed lower expression of Cdk5 and Tau，as well as less mRNA of Caspase 3 and the ratio of Bax/Bcl-2 in the thin recipe of Buyang huanwu decoction groups than model groups（P＜0.05）.Conclusions：The neuroprotective effects of the thin recipe of Buyang huanwu decoctiona mediatedby Cdk5 signal pathwayto inhibitneuronal apoptosis after oxidative stress damage of PC12 cells，which demonstrated the reasonability and effectiveness of this new recipe simplified from Buyang huanwu decoction.

【KEY WORDS】thin recipe of Buyang Huanwu Decoction；oxidative stress cell model；Cdk5；Tau；Caspase3；Bax/Bcl-2

Revealing the Inhibitory Effect of Ginseng on Mitochondrial Respiration through Synaptosomal Proteomics

KONG De-zhi，LI Yun-shan，ZHANG Sai-hang，REN Lei-ming，ZHANG Wei

Institute of Chinese Integrative Medicine，Hebei Medical University，Shijiazhuang，China

【ABSTRACT】Ginseng，the active ingredients of which are ginsenosides，is the most popular herbal medicine and has potential merit in the treatment of cerebral disorders.To better understand the function of Ginseng in the cerebral system，we examined changes in the protein expression profiles of synaptosomes extracted from the cerebral cortical and hippocampal tissues of rats administered a high or low dose of Ginseng for two weeks.More than five thousand proteins belonging to synaptosomes were simultaneously identified and quantitated by an approach combining tandem mass tags with twodimensional liquid chromatography-mass spectrometry （LC-MS）.Regarding differentially expressed proteins，down-regulated proteins were much more highly induced than up-regulators in the cerebral cortical and hippocampal synaptosomes，regardless of the dose of Ginseng.Bioinformatic analysis indicated the majority of the altered proteins to be located in the mitochondria，directly or indirectly affecting mitochondrial oxidative respiration.Further functional experiments using the substrateuncoupler inhibitor titration approach （SUIT） confirmed that three representative ginsenosides were able to inhibit oxidative phosphorylation in mitochondria.Our results demonstrate that Ginseng can regulate the function of mitochondria and alter the energy metabolism of cells，which may be useful for the treatment of central nervous disorders.

Corresponding author：ZHANG Hui，E-mail：weizhang@hebmu.edu.cn

黃精抗缺血性腦卒中的藥理研究進展

艾啟迪1楚世峰2陳乃宏2

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙，410208，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】黃精為百合科植物滇黃精（Polygonatum kingianumColl.et Hemsl.）、黃精（Polygonatum sibiricumRed.）或多花黃精 （Polygonatum cyrtonemaHua）的干燥根莖。按形狀不同，習(xí)稱“大黃精”、“雞頭黃精”、“姜形黃精”。具有補氣養(yǎng)陰，健脾，潤肺，益腎之功效，在傳統(tǒng)中藥中作為一種補益類藥品而被廣泛應(yīng)用。黃精的主要活性成分為黃精多糖和甾體皂苷，其對心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有廣泛藥理活性。缺血性腦卒中約占腦卒中發(fā)病總數(shù)的70%，是我國第一致死性疾病，具有高致死率、高復(fù)發(fā)率和高經(jīng)濟負擔(dān)的特點。近些年的研究表明，黃精多糖具有顯著緩解腦缺血再灌注損傷的作用，其治療機制復(fù)雜，可能涉及抗氧化、降血糖、降血脂等作用?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻對近10年以來有關(guān)黃精有效成分抗腦缺血的藥理學(xué)研究進行綜合分析，本文旨在對黃精及其主要活性成分黃精多糖的抗腦缺血再灌注損傷藥理作用及分子機制進行綜述，從基礎(chǔ)研究及臨床實踐兩個方面進行探討，為進一步開發(fā)利用黃精類藥物作為抗腦缺血藥物并指導(dǎo)其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

通訊作者：陳乃宏，E-mail：chennh@imm.ac.cn

蝎鎮(zhèn)痛活性肽Syb-prⅡ?qū)θ嫔窠?jīng)痛的鎮(zhèn)痛作用研究

班夢祺 曹 義 曾 誠 李雪浩 宋永波 張景海 吳春福 李春莉

沈陽藥科大學(xué)藥理教研室，沈陽，110016，中國

【摘要】目的：三叉神經(jīng)痛臨床上常規(guī)治療手段除藥物鎮(zhèn)痛外，少有治療效果理想的干預(yù)手段。前期的研究證實了蝎活性多肽Syb-prⅡ?qū)︹c離子電壓門控鈉離子通道（VGSCs）有明顯的影響，且同時在一些炎性痛模型研究中表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛抗炎作用。因此，本實驗對蝎毒重組多肽Syb-prⅡ?qū)θ嫔窠?jīng)痛的鎮(zhèn)痛作用及可能的作用機制進行了研究。方法：本實驗選用大鼠三叉神經(jīng)口面部慢性縮窄環(huán)扎手術(shù)（IoN-CCI）模型，考察了Syb-prⅡ?qū)δＰ痛笫髾C械痛，熱痛以及自發(fā)性痛的作用，同時應(yīng)用較新穎的嚙齒動物步態(tài)分析系統(tǒng)考察了Syb-prⅡ?qū)Υ笫蟮倪\動協(xié)調(diào)能力是否有影響；采用Western blotting及免疫熒光等分子生物學(xué)及免疫學(xué)手段對離子通道及相關(guān)通路的表達進行了考察。結(jié)果：實驗結(jié)果表明，4 mg·kg-1的Syb-prⅡ能夠有效的緩解模型大鼠的機械觸摸疼痛和熱痛過敏，同時降低三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)元上的MAPKs磷酸化水平和Nav1.8的蛋白表達水平。此外，通過步態(tài)分析系統(tǒng)，對大鼠各個關(guān)節(jié)和肌肉的控制能力考察結(jié)果表明，4 mg·kg-1的Syb-prⅡ未對大鼠的運動協(xié)調(diào)能力產(chǎn)生影響。結(jié)論：Syb-prⅡ?qū)Υ笫蟮倪\動能力沒有明顯影響，不會造成藥源性共濟失調(diào)。其對三叉神經(jīng)病理性疼痛的作用可能是通過調(diào)節(jié)MAPKs通路磷酸化降低三叉神經(jīng)感受神經(jīng)元上Navl.8蛋白的表達，繼而降低三叉神經(jīng)痛大鼠手術(shù)側(cè)口面部的機械痛閾值、熱痛敏感性以及自發(fā)性疼痛，發(fā)揮較強的鎮(zhèn)痛作用。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)病理性疼痛；共濟失調(diào)；Navl.8；MAPKs

基金項目：遼寧省自然科學(xué)基金項目（No.2015020744），遼寧省教育廳項目（No.20160163L21），沈陽市科學(xué)技術(shù)計劃項目（No.F-16-205-1-32）

通訊作者：李春莉，E-mail：lichunli_2012@126.com

黃芩莖葉黃酮干預(yù)岡田酸引起的大鼠皮層多個tau蛋白磷酸化位點的作用研究

高 楊 馬 帥 商亞珍

河北省中醫(yī)藥抗癡呆重點研究室，河北省中藥研究與開發(fā)重點實驗室，承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，承德，067000，中國

【摘要】目的：探討黃芩莖葉黃酮（SSF）對岡田酸（OA）引起的大鼠皮層tau蛋白多位點磷酸化的干預(yù)作用。方法：60只雄性健康SD大鼠，腹腔注射10%水合氯醛 （300 mg·kg-1） 麻醉，常規(guī)消毒，并置于大鼠腦立體定位儀上仰臥位固定，顱頂正中矢狀切開，暴露硬腦膜并標(biāo)記前囟點。前囟點為坐標(biāo)原點，于其后0.8 mm、中線右側(cè)旁開1.3 mm確認(rèn)入針點，鉆一直徑為0.2 mm孔，進針點垂直插入帶內(nèi)芯的穿刺套管，插入3.5 mm緩慢旋出導(dǎo)管內(nèi)芯直至見腦脊液溢出后將其置回。以牙托粉固定穿刺套管，縫合頭部皮膚并消毒，分兩次注入200 ng·kg-1OA（10% DMSO生理鹽水溶解配制），間隔3 d。按同樣方法注入等體積的10% DMSO生理鹽水對照液制備假手術(shù)組。末次注射后分籠恢復(fù)飼養(yǎng)21 d，以Morris水迷宮進行記憶障礙模型篩選，模型成功大鼠連續(xù)灌胃SSF 25、50和100 mg·kg-136 d，Western blotting檢測皮層中p-tau（Thr181）/p-tau（Thr205）/p-tau（Thr212）/p-tau（Thr217）/p-tau（Ser235） 的蛋白表達水平。結(jié)果：腦室注射OA可使大鼠皮層中p-tau（Thr181） / p-tau（Thr205） / p-tau（Thr212） / p-tau（Thr217） / p-tau（Ser235） 蛋白表達水平明顯增加（P＜0.01，P＜0.05）。與假手術(shù)組比較，模型組p-tau（Thr181）、p-tau（Thr205）、p-tau（Thr212）、p-tau（Thr217）、p-tau（Ser235）蛋白表達分別增加了27.48%（P＜0.01）、36.85%（P＜0.01）、44.43%（P＜0.01）、1.91%、535.10%（P＜0.01）。三劑量SSF可不同程度地逆轉(zhuǎn)OA所致大鼠皮層中上述幾個磷酸化tau蛋白表達的增加。與模型組比較，三劑量SSF使p-tau（Thr181）蛋白水平分別上升了15.43%（25 mg·kg-1，P＜0.01），下降了19.92%（50 mg·kg-1，P＜0.01）和7.84%（100 mg·kg-1，P＜0.05）；使p-tau（Thr205）蛋白水平分別下降了63.85%（25 mg·kg-1，P＜0.01）、64.82%（50 mg·kg-1，P＜0.01）和61.35%（100 mg·kg-1，P＜0.01）；使p-tau（Thr212）蛋白水平分別下降了64.49%（25 mg·kg-1，P＜0.01）、66.14%（50 mg·kg-1，P＜0.01）和51.62%（100 mg·kg-1，P＜0.01）；使p-tau（Thr217） 蛋白水平分別下降了100%（25 mg·kg-1，P＜0.01）、11.05%（50 mg·kg-1，P＜0.01）和35.34%（100 mg·kg-1，P＜0.01），使p-tau（Ser235）蛋白水平分別下降了24.14%（25 mg·kg-1，P＜0.01）、46.25%（50 mg·kg-1，P＜0.01）和100%（100 mg·kg-1，P＜0.01）。結(jié)論：腦室注射OA可引起大鼠皮層中tau蛋白Thr181、Thr205、Thr212、Thr217、Ser235位點磷酸化增加，SSF可不同程度的逆轉(zhuǎn)OA所致上述位點tau蛋白過度磷酸化，結(jié)合本實驗室以往的研究SSF能夠改善腦室注射OA所致記憶障礙和減少OA引起的腦內(nèi)NFT生成，表明SSF改善記憶障礙和抑制腦內(nèi)NFT增多可能與SSF抑制tau蛋白Thr181、Thr205、Thr212、Thr217和Ser235位點磷酸化有關(guān)，提示SBF抑制tau蛋白磷酸化減少腦內(nèi)NFT沉積可能是有利于AD的治療。

基金項目：河北省高等學(xué)校重點學(xué)科資助項目，河北省百名優(yōu)秀創(chuàng)新人才支持計劃項目（首屆），河北省教育廳重點資助項目（No.ZD20131022）

通訊作者：商亞珍，E-mail：shangyz1018@sina.com

中藥及其有效成分在治療阿爾茨海默病作用靶點中的研究進展

侯文書 張 力

河北北方學(xué)院藥學(xué)系，張家口，075000，中國

【摘要】阿爾茨海默病是神經(jīng)退行性疾病中常見的病癥之一，隨著世界老齡化時代的到來，它成為人類健康的重要威脅，也是繼心臟病、腫瘤后的又一大健康殺手，由于它的病因不清，發(fā)病機制復(fù)雜，使該疾病的藥物開發(fā)舉步維艱。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中藥及其有效成分治療阿爾茨海默病的優(yōu)勢和潛力顯著，但是作用的靶點尚未完全闡明。近些年來，研究者不斷深入探究中藥及其有效成分的作用靶點，發(fā)現(xiàn)可通過抑制β-淀粉樣蛋白的聚集和沉淀；防止tau蛋白的異常過度磷酸化；改善線粒體功能障礙，抑制神經(jīng)元凋亡；抑制過度增殖活化的小膠質(zhì)細胞及減少白細胞介素-1和腫瘤壞死因子-α的含量；減少氧化應(yīng)激損傷障礙；調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)相關(guān)靶點；抑制谷氨酸受體的過度激活，減少谷氨酸引起的神經(jīng)元毒性等方面預(yù)防和治療阿爾茨海默病，使中藥治療更有針對性，同時也為中藥治療其他神經(jīng)退行性疾病提供參考價值和依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】中藥；中藥有效成分；阿爾茨海默??；藥物靶點

通訊作者：張力，男，教授，碩士生導(dǎo)師；研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)；E-mail：hbnulzhang@126.com

情志應(yīng)激誘導(dǎo)HSV-1易感的分子機制研究

李 文 羅 卓 王小花 劉麗芳 李怡芳 栗原博 何蓉蓉

暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣州，510632，中國

【摘要】目的：心理和生理應(yīng)激能增加機體對Ⅰ型皰疹病毒（herpes simplex virus-1，HSV-1）的易感性，但是具體的機制不明。有文獻報道，細胞自噬能促進HSV-1的感染復(fù)制。然而，有關(guān)自噬促進HSV-1易感的具體分子機制尚未闡明。本研究機制的闡明將有助于揭示應(yīng)激負荷條件下HSV-1 易感的發(fā)病規(guī)律及過程；為治療HSV-1的藥物藥效評價提供新的理論依據(jù)；同時，為篩選臨床治療HSV-1的新型（防治）藥物提供很好的靶標(biāo)和策略。方法：本研究通過采用拘束應(yīng)激模擬情志應(yīng)激狀態(tài)。小鼠經(jīng)鼻感染HSV-1。動物分為對照組、拘束應(yīng)激組、HSV-1組、拘束應(yīng)激+HSV-1組和RU486+拘束應(yīng)激+HSV-1組。通過對小鼠進行HSE臨床打分、小鼠死亡率統(tǒng)計和腦內(nèi)HSV-1滴度檢測，證明小鼠模型構(gòu)建成功。同時，采用免疫組化和免疫熒光染色，檢測小鼠腦組織中HSV-1相關(guān)蛋白和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFPA）的表達。采用CORT（應(yīng)激激素）藥物處理，建立HSV-1體外易感的細胞模型。細胞分為對照組、CORT組、HSV-1組和CORT+HSV-1組。通過siRNA干擾技術(shù)、蛋白質(zhì)免疫印跡檢測病毒相關(guān)蛋白和自噬相關(guān)蛋白的表達，空斑實驗檢測HSV-1滴度，電鏡結(jié)果觀察細胞自噬現(xiàn)象和HSV-1病毒粒子。結(jié)果：①拘束應(yīng)激可導(dǎo)致HSV-1 encephalitis易感。② 應(yīng)激導(dǎo)致HSV-1易感的過程中伴隨細胞自噬的激活。③ CORT誘導(dǎo)的自噬異于Rapamycin或FBS deprivation 誘導(dǎo)的自噬。④ CORT誘導(dǎo)的自噬并非清除HSV-1，而是促進HSV-1的感染。討論：細胞自噬的激活可能是應(yīng)激負荷條件下HSV-1 易感的原因；但是，自噬促進HSV-1易感過程中是否存在某些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)基因，通過調(diào)節(jié)自噬的活性參與HSV-1的易感還有待深入研究。

通訊作者：何蓉蓉，E-mail：rongronghe@jnu.edu.cn

基于線粒體nad7基因的內(nèi)含子序列3對俄羅斯野山參的分子鑒定

李桂生

吉林長白綠葉人參產(chǎn)業(yè)有限公司，264005，煙臺，中國

【摘要】目的：俄羅斯野山參藥用價值較高且價格昂貴，因此人參的栽培品種在市場上常被用作俄羅斯野山參的混偽品。針對傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)和化學(xué)鑒定法的不足，本研究旨在建立一種簡單可靠的區(qū)分俄羅斯野山參和栽培人參的DNA分子標(biāo)記方法，為俄羅斯野山參的鑒別提供客觀標(biāo)準(zhǔn)。方法：對俄羅斯野山參、中國和韓國主要栽培人參品種的線粒體NADH脫氫酶亞基7（nad7）基因的內(nèi)含子序列進行擴增，利用多重序列比對檢測俄羅斯野山參的變異位點。通過人為引入錯配堿基的方式設(shè)計俄羅斯野山參的特異性引物，并利用等位基因特異性PCR對俄羅斯野山參進行區(qū)分和鑒定。結(jié)果：在nad7第3個內(nèi)含子中檢測到了俄羅斯野山參的SNP位點?；谠揝NP位點，通過在3′末端起第3個堿基處用T取代G設(shè)計了俄羅斯野山參的特異性引物。等位基因特異PCR結(jié)果顯示，人參樣品均產(chǎn)生了由通用引物擴增出992 bp的條帶，而只有俄羅斯野山參擴增出了721 bp的特異性條帶。利用實時等位基因特異PCR的終點分析方法可以簡單地將俄羅斯野山參樣品與人參栽培品種區(qū)分開來。討論：本研究建立的等位基因特異性PCR檢測方法具有簡單、準(zhǔn)確的特點，并且不受外部環(huán)境條件及樣品生長發(fā)育階段的影響，能有效地對俄羅斯野山參和栽培人參樣品進行區(qū)分。因此，本方法可作為俄羅斯野山參鑒定的DNA分子手段，并可作為傳統(tǒng)鑒定方法的有效補充。

通訊作者：李桂生，E-mail：guisheng@luyetz.com

人參皂苷Rg1在帕金森病中的研究進展

劉家岐1，2楚世峰1，2張大永1，2

1.中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，南京，211198，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京，10050，中國

【摘要】帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種慢性進行性神經(jīng)退行性疾病，它的發(fā)病率隨著人口老齡化而增加。其主要神經(jīng)病理學(xué)改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性變性缺失。人參皂苷Rg1是從我國傳統(tǒng)名貴中藥人參中提取的含有兩分子糖的三醇型皂苷，目前國內(nèi)外許多實驗結(jié)果證實了Rg1可以改善學(xué)習(xí)記憶能力，并且具有延緩衰老與抗凋亡的作用，這提示人參皂苷Rg1有助于帕金森病的治療，在防治帕金森病方面有廣闊的應(yīng)用前景。將目前已發(fā)表的文獻整理，可以發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可以通過多個環(huán)節(jié)發(fā)揮其對PD的治療作用。①人參皂苷Rg1可以通過提高氧自由基清除能力來對抗氧化損傷，也可以通過阻斷JNK信號通路，提高黑質(zhì)區(qū)域谷胱甘肽過氧化物酶（GSH）的濃度及超氧化物歧化酶（SOD）活力來發(fā)揮抗氧化作用，進而發(fā)揮其抗衰老作用來防治PD。②人參皂苷Rg1可以降低腦細胞鐵的攝取，減輕腦內(nèi)鐵離子超負荷及鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激來防治PD。③人參皂苷Rg1可以下調(diào)腦組織中與衰老相關(guān)的促炎因子來阻止炎性衰老，也可通過抑制小膠質(zhì)細胞的炎性反應(yīng)來發(fā)揮對中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的保護作用來發(fā)揮其對PD的治療作用。④人參皂苷 Rg1 可以對神經(jīng)細胞DNA產(chǎn)生保護作用，防止DNA的斷裂，也可以改善凋亡細胞膜流動性的降低，發(fā)揮抗凋亡作用來延緩衰老，從而有助于PD的治療。⑤人參皂苷Rg1可以促進神經(jīng)干細胞 （NSCs） 的增殖和遷移，使其定向增殖、分化為多巴胺能神經(jīng)元來發(fā)揮治療PD的作用。該文針對以上整理的Rg1在帕金森病中的研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】帕金森?。蝗藚⒃碥誖g1；研究進展；抗氧化；抗凋亡；抗炎

通訊作者：張大永，E-mail：zhangdayong@cpu.edu.cn

人參皂苷抗炎分子機制的研究進展

劉 博1俞 婷1陳乃宏1，2

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，410208，長沙，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，100050，北京，中國

【摘要】本文綜述人參皂苷抗炎作用及其分子機制的研究進展，著重介紹人參皂苷在炎癥性疾病中的機制。1.抗氧化作用：人參皂苷Rb3是西洋參莖葉皂苷血漿中的主要成分之一，Rb3對氧化應(yīng)激的保護作用能夠提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）含量，提高NOS、NO、ET-1和iNOS mRNA的表達水平，同時降低eNOS mRNA表達和Akt磷酸化水平。2.對炎癥因子和炎癥信號通路的影響：①對NF-κB信號通路的影響。人參皂苷Re通過LPS與巨噬細胞上的TLR4受體的結(jié)合，激活其轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，表明人參皂苷Re可通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路來抑制炎癥如全身炎癥和結(jié)腸炎。②對MAPK信號通路的影響。人參皂苷Rh1的抑制作用可以通過減少MAPK信號傳導(dǎo)，對單核細胞功能具有潛在的抑制作用。Rg1對剪切應(yīng)激（SS）誘導(dǎo)的ERK、p38和JNK磷酸化水平的抑制作用與特定化學(xué)抑制劑對MAPK途徑激活的抑制作用類似。3.對腸道菌群的影響：人參皂苷通過腸道微生物群被代謝成去糖基化的人參皂苷，例如人參皂苷Ra、Rb1、Rb2和Rc主要通過人腸道微生物群代謝為人參皂苷Rd，然后被吸收到血液中。Rb1通過腸道微生物群代謝為生物活性化合物，從而緩解炎癥。

補陽還五湯對腦出血大鼠PI3K/AKT信號通路及AQP4水通道蛋白表達的影響

吳曉光

承德醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所/河北省承德市中醫(yī)藥重點實驗室，承德，067000，中國

【摘要】目的：腦出血是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在危急情況下迅速發(fā)作，發(fā)病率和死亡率高，往往造成各種嚴(yán)重并發(fā)癥。而細胞毒性水腫是其主要并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。大腦組織PI3K/AKT信號通路在降低腦屏障通透性的前提下，能夠調(diào)節(jié)細胞凋亡的調(diào)控或相應(yīng)基因的水腫改變，達到保護大腦的目的。水通道蛋白AQP4作為腦脊液和血管之間的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在水調(diào)節(jié)和運輸過程中，在維持腦水平衡中起著至關(guān)重要的作用。探討補陽還五湯對腦出血大鼠PI3K/AKT信號通路和水通道蛋白AQP4的影響，明確其機制，為腦出血治療提供明確的方向和目標(biāo)。方法：SD 大鼠隨機分為六組：模型組、假手術(shù)組、補陽還五湯低、中、高劑量組、銀杏葉提取物組，用羅森博格法復(fù)制腦出血大鼠模型。通過免疫熒光標(biāo)記方法檢PI3K/AKT蛋白和水通道蛋白AQP4的表達，用分光光度法測定腦組織中的埃文斯藍含量以檢測血腦屏障通透性的改變。用濕法和干重方法檢測腦組織含水量。結(jié)果：與模型組比較，補陽還五湯組，銀杏葉提取物組PI3K和AKT 蛋白表達顯著增加，水通道蛋白AQP4在星形膠質(zhì)細胞端部膜集中表達顯著增加，腦組織中EB含量和含水量顯著降低。結(jié)論：補陽還五湯對腦出血的保護機制可能是由于它能激活PI3K/AKT信號通路，調(diào)節(jié)水通道蛋白AQP4的表達，降低血腦屏障通透性和腦水腫。討論：PI3K /AKT信號通路作為細胞生存的信號傳導(dǎo)通路之一，起著重要的作用。在PI3K/AKT信號通路被激活后，它可以調(diào)節(jié)其他下游靶蛋白的凋亡，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，激活或抑制其表達。在建立大鼠腦出血模型的基礎(chǔ)上，采用補陽還五湯口服，發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT 蛋白表達在該組中明顯增加，使起到保護腦組織作用的水通道蛋白AQP4表達，從而減少腦水腫，保護腦功能。

通訊作者：吳曉光，E-mail：52753549@qq.com

腦缺血再灌注損傷機制中星形膠質(zhì)細胞和線粒體相關(guān)研究進展

李江曼 李 煒

河北北方學(xué)院藥學(xué)系，張家口，075000，中國

【摘要】缺血性腦卒中發(fā)病機制復(fù)雜，多種機制相互作用，且存在血流重建后的腦缺血再灌注損傷。其中，炎癥反應(yīng)是最主要的分子機制，而星形膠質(zhì)細胞在由缺血損傷轉(zhuǎn)向炎癥損傷過程中起著重要作用。最初認(rèn)為星形膠質(zhì)細胞是神經(jīng)元的輔助性細胞，起支持和營養(yǎng)作用，但后來發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞還在神經(jīng)調(diào)節(jié)、突觸傳遞、協(xié)助谷氨酸轉(zhuǎn)運等發(fā)揮重要作用，還能產(chǎn)生神經(jīng)生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)營養(yǎng)素等多種因子。腦缺血患者星形膠質(zhì)細胞增殖、肥大，特異性分子生物學(xué)標(biāo)記物膠原纖維酸性蛋白（GFAP）表達明顯升高。活化的星形膠質(zhì)細胞，變?yōu)榉磻?yīng)型，耐受力較強，可通過多種途徑保護神經(jīng)元。但也可通過產(chǎn)生興奮性氨基酸、釋放炎癥介質(zhì)、降低縫隙連接等損傷神經(jīng)元。而且線粒體在這些途徑中發(fā)揮重要作用，如由線粒體膜電位變化引起的活性氧（ROS）的產(chǎn)生、線粒體介導(dǎo)的鈣超載、由線粒體中細胞色素c （Cyt c）釋放引起的細胞凋亡等。因此，星形膠質(zhì)細胞對腦缺血再灌注損傷表現(xiàn)出損傷或保護的雙重作用，這也有可能成為減輕損傷的調(diào)控靶點?！娟P(guān)鍵詞】腦缺血再灌注損傷；星形膠質(zhì)細胞；線粒體

作者簡介：李江曼，女，碩士研究生；研究方向：藥理學(xué)；E-mail：582390339@qq.com

通訊作者：李煒，女，副教授，碩士生導(dǎo)師；研究方向：藥理學(xué)；E-mail：leewei318@163.com

基于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2的人參總皂苷多系統(tǒng)保護作用研究

江一川 李 敏 于曉風(fēng) 徐華麗 睢大筼

吉林大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室，長春，130021，中國

【摘要】目的：研究人參皂苷的多系統(tǒng)保護作用是否基于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2。方法：①觀察人參總皂苷（GTS）對自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）心肌肥厚的抑制作用是否與激活 ACE2/Ang1-7/Mas 軸相關(guān)；②構(gòu)建ACE2 KO小鼠，皮下緩釋 AngⅡ建立心肌肥厚模型，對比GTS心臟保護作用在KO小鼠和WT小鼠的異同；③通過自發(fā)Ⅱ型糖尿病db/db小鼠，觀察GTS對糖尿病腎病及脂肪肝的改善作用與激活A(yù)CE2的相關(guān)性。結(jié)果：①GTS能抑制SHR的心肌肥厚，其心臟保護作用主要源于上調(diào)ACE2表達，增加AngⅡ降解，從而抑制了ACE/AngⅡ/AT1軸導(dǎo)致的心肌組織中的炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化；②GTS通過上調(diào)了ACE2的表達，增加AngⅡ的降解，抑制 AngⅡ誘導(dǎo)的WT小鼠心肌肥厚及腎臟損傷，但不能抑制AngⅡ誘導(dǎo)的KO小鼠心肌肥厚及腎臟損傷，提示其心臟及腎臟保護作用依賴于對ACE2的調(diào)控，通過下調(diào)心肌組織中AngⅡ水平抑制心肌組織炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化；③GTS在改善db/db 小鼠糖尿病腎病及脂肪肝同時，伴有對腎臟組織中ACE2 表達水平的上調(diào)和 AngⅡ水平的下調(diào)，以及對炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化的抑制。以上研究表明：GTS 在三種不同致病因素下，對循環(huán)系統(tǒng)（心）、泌尿系統(tǒng)（腎）、 消化系統(tǒng)（肝） 均有著顯著的保護作用。上調(diào)組織中ACE2表達水平，增加 AngⅡ降解，抑制組織中的炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化，是其發(fā)揮多系統(tǒng)保護作用的重要機制之一。討論：RAS是機體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，主要由ACE/AngⅡ/AT1和ACE2/Ang1-7/Mas兩個軸組成。前者主要生理功能有收縮血管平滑肌、促進醛固酮和加壓素釋放、增加腎小管水鈉重吸收、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、促進細胞生長和遷移。其異常激活可造成機體血壓升高，在組織器官中促進炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化等病理損傷。ACE2即可降解AngⅡ，直接抑制AT1的激活，也可通過降解產(chǎn)物Ang1-7激活Mas，拮抗AT1的作用。這兩個軸在體內(nèi)互相制約，維持著RAS的動態(tài)平衡。人參是重要的補益藥之一，以人參皂苷類物質(zhì)為主要成分的中成藥，被廣泛用于多種慢性疾病的輔助治療，如高血壓、糖尿病、高脂血癥和腫瘤等，都是全身性、累及多個系統(tǒng)的疾病，人參皂苷在輔助治療的過程中發(fā)揮了多系統(tǒng)的保護作用，與ACE2/Ang1-7/Mas軸的作用存在諸多的相似之處。我們推測激活A(yù)CE2/Ang1-7/Mas軸可能是人參皂苷發(fā)揮多系統(tǒng)保護作用的重要機制之一。

通訊作者：雎大筼：suidy@jlu.edu.cn

HMGB1在肺纖維化進程中的作用及玉屏風(fēng)散的調(diào)控機制

高 建

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，大連，116027，中國

【摘要】目的：肺纖維化是一種慢性肺部間質(zhì)性疾病，但其發(fā)病機制不明，缺少有效治療藥物。本研究擬觀察玉屏風(fēng)散對博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化模型的保護作用，并探討HMGB1調(diào)節(jié)肺纖維化中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和成纖維細胞分化的作用機制。方法：在體內(nèi)實驗SD大鼠隨機分為對照組、模型組、潑尼松治療組和玉屏風(fēng)干預(yù)組，于給藥7、14、28 d后處死，采用HE和Masson染色觀察肺組織病理學(xué)變化，免疫組化及Western blot方法觀察相關(guān)蛋白的表達變化情況。體外實驗在肺泡上皮細胞和成纖維細胞上給予細胞TGF-β1和重組HMGB1刺激，并采用siRNA干擾技術(shù)，Western blot觀察標(biāo)志蛋白的表達變化。結(jié)果：模型組中大鼠肺組織中的HMGB1蛋白表達水平明顯升高，而在體外實驗上重組HMGB1能促進上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，且沉默HMGB1可以減輕TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細胞分化；而在玉屏風(fēng)散干預(yù)的大鼠肺纖維化癥狀減輕并伴隨HMGB1的表達降低。結(jié)論：HMGB1可以通過調(diào)節(jié)上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化和成纖維細胞分化加重肺纖維化過程，而玉屏風(fēng)散對肺纖維化具有一定的治療作用，且可能是通過HMGB1發(fā)揮保護作用。為臨床防治肺纖維化提供潛在的靶點，也為中醫(yī)藥治療肺纖維化提供一定的理論基礎(chǔ)。結(jié)論：HMGB1可通過調(diào)節(jié)上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化和成纖維細胞分化加重肺纖維化過程，而玉屏風(fēng)散對肺纖維化具有一定的防治作用，且其可能是通過調(diào)節(jié)HMGB1發(fā)揮保護作用。以上研究為臨床防治肺纖維化提供潛在的新靶點，也為中醫(yī)藥防治肺纖維化提供實驗依據(jù)和新思路。

通訊作者：高建，E-mail：gaojianayfy@163.com

肉蓯蓉認(rèn)知改善作用的研究

董一筱1，2張 釗2

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津，030619，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所神經(jīng)科學(xué)中心，天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，北京，100050，中國

【摘要】補益藥主要指具有補氣、補血、補陰、補陽等功能的中藥，其偏性能夠調(diào)整人體的氣血、均衡陰陽、補益不足，一般用于人體各類虛癥的治療，能增強久病后身體虛弱的人的體質(zhì)，促進機體康復(fù)，同時也具有抗衰老，提高免疫力、改善認(rèn)知功能等作用。最近幾年，肉蓯蓉由于其獨特的保健及治療功效，引起人們越來越多的關(guān)注和研究。肉蓯蓉 （Cistanche deserticolaY.C.Ma）也叫金筍、大蕓、地精。是列當(dāng)科（orobanchaceac）肉蓯蓉屬草本植物，多年生，主要寄生在梭梭樹根部，分布于歐亞大陸和北非的干旱和半干旱生境，如伊朗、印度、蒙古。在我國主要生長于甘肅、寧夏等西北地區(qū)。

肉蓯蓉的作為一味中藥，最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》記載。其藥用部分主要是干燥帶鱗葉的肉質(zhì)莖。肉蓯蓉味甘、性溫，傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為肉蓯蓉能夠補腎陽，益精血、潤腸通便等效用。目前，人們通過乙醇提取等方法從肉蓯蓉中提取出包括苯乙醇苷類、環(huán)烯醚萜類及多糖素類等諸多有效成分，還有少量生物堿、黃酮類及氨基酸類成分。研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉粗提物以及分離出來的有效成分均具有廣泛的藥理作用，如免疫調(diào)節(jié)、抗炎、肝保護、抗氧化、抗菌和抗腫瘤等作用。此外，還具有神經(jīng)保護、認(rèn)知改善等功能。該文主要圍繞近年來關(guān)于肉蓯蓉有效成分對改善學(xué)習(xí)記憶，保護神經(jīng)等方面的研究進行綜述。認(rèn)為肉蓯蓉的作用主要是提高腦內(nèi)神經(jīng)生長因子（NGF）水平，抑制AChE過度激活進而維持突觸間隙ACh正常水平，以及促進海馬神經(jīng)細胞的分化和突觸形成等。

【關(guān)鍵詞】肉蓯蓉；NGF；AChE；認(rèn)知改善

人參總皂苷改善皮質(zhì)酮誘發(fā)的小鼠海馬萎縮和星形膠質(zhì)細胞結(jié)構(gòu)可塑性損傷

陳 琳 王 昕 戴建國 黃玉芳 趙玉男

南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，南京，210023，中國

【摘要】目的：從海馬星型膠質(zhì)細胞結(jié)構(gòu)可塑性角度探討人參總皂苷（GTS）抗抑郁的可能機理。方法：60只C57BL/6N小鼠隨機分成6組，即對照組、模型組、模型+氟西汀組、模型+低劑量GTS組、模型+中劑量GTS組以及模型+高劑量GTS組。模型組連續(xù)5周皮下注射皮質(zhì)酮（20 mg·kg-1·d-1）制備小鼠抑郁模型，各給藥組在造模的后3周灌胃給予氟西?。?0 mg·kg-1·d-1）或GTS（12.5 mg·kg-1·d-1或25 mg·kg-1·d-1或50 mg·kg-1·d-1）。造模的第33和34天分別進行強迫游泳和強迫懸尾實驗，第35天在最后一次皮質(zhì)酮給藥6小時后處死動物。取動物血清測試皮質(zhì)酮水平，利用免疫組織化學(xué)染色結(jié)合體視學(xué)方法檢測海馬膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）陽性細胞的數(shù)目、突起長度、胞漿體積及海馬體積，并測定海馬糖原含量。結(jié)果：各劑量GTS均不能顯著改善反復(fù)皮質(zhì)酮注射所致的高血清皮質(zhì)酮水平，但明顯對抗皮質(zhì)酮引起的抑郁樣行為和海馬糖原水平的下降；高、中劑量GTS逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)酮致海馬GFAP陽性細胞數(shù)和海馬體積的下降；高劑量GTS對皮質(zhì)酮致海馬GFAP陽性細胞突起長度和胞漿體積的縮減也有顯著改善。結(jié)論：GTS對皮質(zhì)酮抑郁模型小鼠抑郁樣行為的改善可能與其保護海馬星型膠質(zhì)細胞結(jié)構(gòu)可塑性有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】人參總皂苷；皮質(zhì)酮；星形膠質(zhì)細胞；結(jié)構(gòu)可塑性；海馬

通訊作者：趙玉男，E-mail：13512514458@163.com

麥冬抗缺血性心腦疾病藥理研究進展

陳 晨 楚世峰

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】中藥麥冬是百合科（Liliaceae）沿階草屬（Ophiopogon Ker-Gawl.）植物麥冬Ophiopogon japonicus（L.f.） Ker-Gawl.的干燥塊根。該植物被《中國藥典》（2005版）收載于“麥冬”項下；同時，其近緣植物百合科山麥冬屬（Liriope）的湖北麥冬Liriope spicata（Thunb.） L.var.prolifera Y.T.Ma.和短葶山麥冬L.muscari（Decne.） Bailey被《中國藥典》（2005版）收載于“山麥冬”項下，而且以上中藥材具有相近的功效，臨床上可相互替代。麥冬味甘微苦，性微寒，歸心、肺、胃經(jīng)，具有養(yǎng)陰潤肺、益胃生津、清心除煩的功效，傳統(tǒng)中醫(yī)主用于與肺、胃、心陰不足或熱傷肺、胃、心陰相關(guān)的病癥，在傳統(tǒng)中藥中作為一種補益類藥品而被廣泛應(yīng)用。麥冬的藥效成分主要為為麥冬多糖和麥冬皂苷，隨著對麥冬研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在心腦血管疾病中具有良好的藥理活性。心肌缺血及缺血性腦卒中是威脅生命健康的嚴(yán)重疾病，發(fā)病機制復(fù)雜，且目前的治療缺乏特效藥。研究發(fā)現(xiàn)麥冬活性成分對實驗性心肌梗死及腦缺血損傷均具有一定保護作用，該文將結(jié)合基礎(chǔ)研究與臨床試驗，綜述有關(guān)麥冬有效成分抗心肌缺血及腦缺血的藥理學(xué)研究，關(guān)注不同成分作用的分子機制及藥理作用，為進一步開發(fā)利用麥冬類藥物，使之成為抗心腦缺血藥物提供理論支持。

開心散補益作用的研究進展

簡文軒1張 釗2

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州，510006，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】開心散，始見于《千金方·備急千金要方》卷十四，組方為遠志、人參各四分，茯苓二兩，菖蒲一兩，上四味治，下篩，飲服方寸匕，日三服。隨癥加減，主治好忘，具有安神、補氣、利濕化濁之功效。方中遠志安神益智，人參補氣安神，茯苓健脾化濕扶中，菖蒲芳香開竅。本益智方體現(xiàn)中醫(yī)補中帶消的治療法則，對中腦年健忘、記憶力衰退的癥狀有良好的改善作用。現(xiàn)今臨床治療應(yīng)用中，開心散用于治療焦慮引起的精神敏感所致失眠、記憶力衰退，改善心境低落、活動能力減退、思維與認(rèn)知能力遲緩，并治療言行異常。最新的臨床研究顯示，開心散對改善老年記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神疾病的癥狀，并且對阿爾茨海默癥以及抑郁癥有潛在的治療作用。體內(nèi)體外的藥理實驗證實，開心散有抗氧化以及抗衰老的作用，抑制了Aβ對細胞的毒性損傷；能夠明顯增強機體抗氧化應(yīng)激能力、調(diào)節(jié)能量儲備和降低肌肉中乳酸的濃度從而達到抗疲勞的作用；并且能夠調(diào)節(jié)突觸可塑性，促進長時呈增強的形成，有良好的安神益智作用；以及能促進IL-2、C3、C4的表達，提高先天性免疫能力。

【關(guān)鍵詞】補益藥；開心散；抗衰老；神經(jīng)保護

通訊作者：陳乃宏，E-mail：chennh@imm.ac.cn

當(dāng)歸芍藥散補益作用研究進展

簡文軒1張 釗2陳乃宏2

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州，510006，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】當(dāng)歸芍藥散，方始見于《金匱要略》，當(dāng)歸三兩、白芍一斤、茯苓四兩、白術(shù)四兩、澤瀉半斤、川芎三兩，六味杵為散，取方寸匕，酒和日三服。原方主治婦人懷妊、腹中痛及婦人腹中諸痛。方中當(dāng)歸養(yǎng)血，白芍益血且緩急止痛，茯苓、白術(shù)健脾化濕扶中，澤瀉解脾郁濕滯，川芎辛竄舒達，組方養(yǎng)血益脾、止痛安胎。本補益方體現(xiàn)中醫(yī)補益法則，消補兼顧，活血利水，養(yǎng)血和血，肝脾同調(diào)，在傳統(tǒng)的中醫(yī)治療中對妊娠及婦人腹痛功效顯著且安全?，F(xiàn)今臨床治療中，當(dāng)歸芍藥散用治妊娠水腫、防治妊娠期糖尿病、腎性水腫。當(dāng)歸芍藥散在治療消化系統(tǒng)疾病也有一定作用，對黑便病和潰瘍性結(jié)腸炎的治療有顯著效果，同時能改善血液中膽固醇以及脂蛋白含量。在最新的臨床研究顯示，當(dāng)歸芍藥散能在一定程度上改善并治療心腦血管疾病和老年疾病，并且對阿爾茨海默病有潛在的輔助治療作用。動物實驗上驗證表明，當(dāng)歸芍藥散具有抗炎作用，能抑制IL-6，TNF-α的mRNA表達，抑制Aβ42聚集，并減少海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡的發(fā)生。而最新的藥理學(xué)研究表明，川芎內(nèi)酯A、丁烯基苯酞、藁本內(nèi)酯、澤瀉醇B、白芍苷、芍藥苷、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、茯苓酸、兒茶素成為當(dāng)歸芍藥散主要的入血成分。

【關(guān)鍵詞】補益藥；當(dāng)歸芍藥散；抗衰老；腹痛；神經(jīng)保護

腦鐵學(xué)說與帕金森疾病

陳 穎 苑玉和

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種發(fā)病率逐年增加的神經(jīng)退行性疾病，其主要的病理改變是黑質(zhì)部位多巴胺能神經(jīng)元丟失導(dǎo)致多巴胺釋放減少。在臨床診斷中的金指標(biāo)是富含α-突觸核蛋白的路易小體的生成，此病變發(fā)生在帕金森病的病程晚期。隨著該疾病發(fā)生更趨向于年輕化，引起帕金森病的治病因素引起人們的高度重視。關(guān)于PD的發(fā)病機制有許多學(xué)說，其中氧化應(yīng)激是其中較重要的一點，比如線粒體功能損傷，神經(jīng)炎癥等等，外部環(huán)境如紫外線和某些毒物作用也會造成氧化應(yīng)激。近二三十年來，關(guān)于帕金森病病人腦鐵顯著增加的發(fā)現(xiàn)以及鐵可致自由基反應(yīng)和神經(jīng)元死亡的理論，使得人們重拾腦鐵代謝研究的興趣。在體內(nèi)，二價鐵與三價鐵離子在轉(zhuǎn)變過程中，產(chǎn)生的ROS會造成對DNA/RNA和線粒體的損傷，造成脂質(zhì)氧化，引發(fā)鐵死亡，除此以外，對異常蛋白的聚集也起到一定的促進作用。而異常聚集的α-突觸核蛋白可以導(dǎo)致鐵失衡，且其損傷線粒體之后又導(dǎo)致鐵離子及其相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白的異常，從而導(dǎo)致總鐵增加，造成神經(jīng)毒性。在細胞內(nèi)，α-突觸核蛋白也可以通過抑制溶酶體活性抑制鐵蛋白降解，造成功能性鐵缺乏。由此可見，腦鐵含量及其轉(zhuǎn)運蛋白參與PD的發(fā)病過程。有研究表明人參皂苷等中藥提取物可以降低腦鐵發(fā)揮神經(jīng)保護作用。本綜述主要總結(jié)腦鐵對帕金森病發(fā)病進展的作用以及調(diào)研是否存在針對腦鐵發(fā)揮神經(jīng)保護作用的中藥提取物。

【關(guān)鍵詞】帕金森病；腦鐵；α-突觸核蛋白；氧化應(yīng)激

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81673671）

通訊作者：苑玉和，E-mail：yuanyuhe@imm.ac.cn

補益類中藥改善軀體亞健康狀態(tài)

杜雨生1張 釗2何 新1

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津，300193，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】亞健康是介于健康與疾病之間的一種狀態(tài)，分為軀體性、心理性和社會性亞健康狀態(tài)，軀體性亞健康即通過系統(tǒng)檢查均未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變，但自身卻真實感覺到身體的種種不適癥狀，如易疲勞、注意力不集中、失眠、心慌胸悶等等。隨著現(xiàn)代社會的生活節(jié)奏加快、生活壓力加大，越來越多的人處于亞健康狀態(tài)。很多疾病并不是突然發(fā)生的，而是由健康狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)閬喗】禒顟B(tài)，亞健康狀態(tài)得不到緩解繼而進入疾病狀態(tài)。如果能夠及時逆轉(zhuǎn)亞健康狀態(tài)，就能夠有力地阻止某些疾病的發(fā)生。中醫(yī)理論認(rèn)為人的生理與精神活動與臟腑陰陽氣血有密切的聯(lián)系，若臟腑陰陽氣血虧虛勢必會影響人體正常的生理與心理功能，而中藥中的補益類藥物恰好能夠補充機體氣血陰陽之不足，恢復(fù)人體正常的功能活動。補益類中藥對免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、物質(zhì)代謝、心血管系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等均具有廣泛的藥理作用，此外還具有抗應(yīng)激、抗衰老、抗腫瘤等功效，表現(xiàn)出一定的適應(yīng)原樣作用。亞健康狀態(tài)人群所表現(xiàn)出的癥狀與中醫(yī)中的虛證所表現(xiàn)出的癥狀非常相似，可以通過使用補益藥來改善亞健康狀態(tài)，以防止其進一步惡化。所以研究補益藥對亞健康狀態(tài)的改善作用及其機制，并加速其在亞健康人群中的應(yīng)用具有重要的意義，是符合“健康中國2030”規(guī)劃綱要的理念與要求的。

【關(guān)鍵詞】補益藥；藥理作用；亞健康

玉竹質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化及安全性評價的研究

劉應(yīng)蛟1，2楚世峰3羅 飄1胡耀梅1劉塔斯1陳乃宏1，2，3

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長沙，410208，中國

2.湖南省中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)化及功能工程技術(shù)研究中心，長沙，410208，中國

3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】目的：對玉竹的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行優(yōu)化；研究玉竹的外源性有害物質(zhì)的殘留量，探討其用藥的安全性。方法：采用生藥學(xué)方法對不同產(chǎn)區(qū)玉竹進行鑒別；通過HPLC法對玉竹中薯蕷皂苷元含量測定及指紋圖譜分析；對玉竹進行重金屬殘留量以及農(nóng)藥殘留量分析。結(jié)果：從性狀上看，湘玉竹相對江北玉竹及關(guān)玉竹來說根莖較粗、較長、分枝較多，并且須根密而長；在顯微方面，根莖橫切面結(jié)構(gòu)基本一致，在10倍視野觀察下粘液細胞數(shù)量的多少與多糖含量的高低呈正相關(guān)，而粘液細胞在植物生長過程中，直徑?jīng)]有明顯變化；玉竹根莖薯蕷皂苷元含量為0.0329%～0.0523%，須根中的薯蕷皂苷元約為根莖的3倍；建立玉竹HPLC指紋圖譜，標(biāo)定15個共有特征峰，通過相似度比較同一產(chǎn)區(qū)間差異不是很明顯（P＞0.05），三大產(chǎn)區(qū)間相似度差異明顯（P＜0.05），從南往北差異逐漸顯著；鉛、鎘、砷、汞、銅和重金屬總量的超標(biāo)率為0%；有機氯類農(nóng)藥BHC和DDT及有機磷類農(nóng)藥MMD殘留量未檢出。結(jié)論：本實驗對三個主要產(chǎn)區(qū)玉竹進行比較研究，在現(xiàn)有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，全面建立玉竹的質(zhì)量控制指標(biāo)和安全性評價以及提升SOP操作規(guī)程，為藥食兩用玉竹的質(zhì)量控制、安全穩(wěn)定和規(guī)范化種植提供了科學(xué)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】玉竹；產(chǎn)區(qū)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；安全性

20（ S ）-原人參二醇通過下調(diào)Akt通路誘導(dǎo)人肝母細胞瘤HepG2凋亡

盧澤原 王雨辰 徐華麗 睢大筼

吉林大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室，長春，130021，中國

【摘要】目的：肝母細胞瘤常見于5歲以下幼兒原發(fā)性肝癌。20（S）-原人參二醇（protopanxadiol，PPD）是從西洋參（Panax quinquefolium L.）莖葉中提取、分離、轉(zhuǎn)化而得到的人參二醇組皂苷元。20（S）-PPD能夠抑制多種腫瘤細胞的生長。本實驗擬評價20（S）-PPD對人肝母細胞瘤HepG2的抗腫瘤活性。方法：MTT法測定20（S）-PPD對HepG2的細胞毒作用。DAPI染色及流式細胞術(shù)檢測HepG2細胞凋亡形態(tài)學(xué)變化及凋亡程度。Western Blot實驗檢測凋亡相關(guān)蛋白表達。結(jié)果：結(jié)果表明，20（S）-PPD對HepG2細胞活力抑制表現(xiàn)出時間及劑量依賴性，24、48及72小時IC50分別為81.35，73.5，48.79 μmol·L-1。DAPI染色結(jié)果顯示，給予20（S）-PPD后，細胞開始形成凋亡體及局部細胞形態(tài)發(fā)生變化。流式細胞術(shù)結(jié)果顯示，對照組及使用40，50和60 μmol·L-1的20（S）-PPD處理HepG2細胞后，早期凋亡細胞的比例分別為3.73%，17.61%，23.44%及65.43%。除此之外，Western Blot結(jié)果顯示，20（S）-PPD能夠上調(diào)Bax蛋白表達、同時下調(diào)Bcl-2蛋白，并且激活caspase-3和caspase-9，促進PARP活化。另外，20（S）-PPD也能夠抑制Akt蛋白磷酸化（Ser473）。結(jié)論：以上結(jié)果表明，20（S）-PPD能夠抑制HepG2細胞活力，并且通過抑制PI3K/Akt通路誘導(dǎo)HepG2細胞凋亡。

【關(guān)鍵詞】20（S）-原人參二醇；凋亡；caspase；人參皂苷；人肝母細胞瘤HepG2

通訊作者：睢大筼，E-mail：suidy@jlu.edu.cn

肉蓯蓉多糖的BDNF乙?；揎棇D損傷模型的保護作用研究

苗 鑫 張曉菲 邢海燕 趙璐璐 李 剛

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特市，010110

【摘要】目的：探討在Aβ25-35誘導(dǎo)致?lián)p傷模型中，肉蓯蓉多糖（CDPS）是否參與對腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的乙酰化修飾而發(fā)揮抗AD作用。方法：設(shè)置正常對照組，模型組（Aβ25-35損傷組），CDPS給藥組（50 μg·mL-1，150 μg·mL-1），HDAC2抑制劑TSA組（5 nmol·L-1），陽性藥人參皂苷rd（GSrd） 組（20 μg·mL-1）。① ELISA法檢測組蛋白乙?；福℉ATs）、組蛋白去乙?；?（HDAC2）和BDNF的含量變化。② Western Blotting檢測HATs腺病毒E1A相關(guān)蛋白P300和HDAC2的表達水平變化。③染色質(zhì)免疫共沉淀（CHIP）檢測BDNF exon Ⅳ區(qū)組蛋白H3乙?；降淖兓虷DAC2含量變化。結(jié)果：①與模型組比較，TSA組、Gsd組及各給藥組作用48 h后，HATs表達增加 （P＜0.05），HDAC2表達下降（P＜0.05），BDNF水平提高（P＜0.05），給予CDPS后有劑量依賴性。② ChIP分析證實Aβ25-35誘導(dǎo)PC12細胞后BDNF基因exon Ⅳ組蛋白H3乙酰化水平明顯下降，組蛋白乙酰化降低是HDAC2依賴性的；與模型組比較，TSA組、陽性藥組及CDPS組作用48 h后，BDNF基因exon Ⅳ組蛋白H3乙酰化水平升高，HDAC2水平降低。結(jié)論：肉蓯蓉CDPS對Aβ25-35暴露PC12細胞的保護作用，可能通過抑制Aβ25-35引起的HDAC2活化，使其依賴的組蛋白H3乙酰化水平升高，誘導(dǎo)持續(xù)的BDNF基因轉(zhuǎn)錄激活，從而起到保護PC12細胞的作用。

【關(guān)鍵詞】肉蓯蓉多糖；PC12細胞；Aβ25-35；BDNF乙?；揎棧话柎暮ＤY

通訊作者：李剛，E-mail：cnnmligang@hotmail.com

黃芪在腦卒中的臨床藥理學(xué)及機制研究

羅 飄1，2楚世峰2

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長沙，410208，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，北京，100050，中國

【摘要】腦卒中（stroke）又稱中風(fēng)，是一種急性腦血管性疾病。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，以缺血性腦卒中最為常見，具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高和復(fù)發(fā)率高等特點。其主要的發(fā)病機制是炎癥因子損傷、Ca2+超載、氧化應(yīng)激損害、興奮性神經(jīng)毒性、凋亡基因活化等。目前，臨床上主要的治療手段有溶栓抗凝、神經(jīng)介入以及神經(jīng)細胞保護劑的應(yīng)用。防御和治療腦卒中等血管性疾病可提高人們的生活質(zhì)量。目前，已有部分西藥被泛使用，但費用昂貴，副作用尚不確切。中藥被廣泛地應(yīng)用于治療中風(fēng)病和臨床其他血瘀性疾病。黃芪是傳統(tǒng)的滋補類中藥，其性溫，味甘，具有補氣升陽、排膿生肌兼有補氣行血的特點。而中醫(yī)中缺血性腦卒中主要以氣虛血瘀等的特征。研究顯示，黃芪具有調(diào)節(jié)血脂代謝、降血脂、降血壓和增強抗脂質(zhì)過氧化的作用，主要與調(diào)節(jié)了AngⅡ和ET水平以及TC、TG、LDL、SOD等相關(guān)指標(biāo)。其也可調(diào)節(jié)腦血管供血不足的作用，對預(yù)防腦卒中具有重要意義。黃芪還可改善出血性中風(fēng)急性期患者神經(jīng)功能損傷和恢復(fù)神經(jīng)功能。另外，基礎(chǔ)研究顯示，黃芪對缺血性腦卒中防御和治療作用與多種信號途徑相關(guān)。目前，主要從應(yīng)激、凋亡和炎癥相關(guān)通路闡述其機制，如上調(diào)了Bcl-2/Bax比值、抑制NF-κB活性和降低ICAM-1和TNF-α的表達。本文主要針對黃芪在腦卒中中的臨床藥理及機制方面進行總結(jié)，為黃芪在臨床上防御和矯治腦卒中提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】黃芪；腦卒中；降血脂；降血壓；應(yīng)激；凋亡

黨參多糖對缺血再灌注損傷模型小鼠腦保護作用及其對GFAP表達的影響

劉 梅 李江曼 劉 爽 李 煒

河北北方學(xué)院藥學(xué)系，張家口，075000，中國

【摘要】目的：構(gòu)建小鼠大腦中動脈栓塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型并探討黨參多糖對其保護作用，及對星形膠質(zhì)細胞特異性分子生物學(xué)標(biāo)記物神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表達的影響。方法：將實驗小鼠隨機分為四組，分別為假手術(shù)組、腦缺血再灌注損傷模型組、黨參多糖300 mg·kg-1劑量組、黨參多糖150 mg·kg-1劑量組。灌胃預(yù)防給藥5天，第6天的時候，用改良Longa線栓法建立缺血性腦卒中模型。造模后24 h對小鼠進行神經(jīng)功能障礙評分，選取評1-3分的小鼠進行下一步實驗。再連續(xù)灌胃給藥治療5天，將小鼠斷頭處死并取其腦組織。裂解液提取小鼠腦組織中腦蛋白，用蛋白免疫印跡法（Western blot，WB）測定腦組織中GFAP的含量。結(jié)果：術(shù)后24 h評分發(fā)現(xiàn)，模型組及黨參多糖各給藥組均有不同程度的神經(jīng)功能障礙，且黨參多糖各劑量組的評分比模型組的明顯降低（P＜0.05，P＜0.01）。WB實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較假手術(shù)組，模型組的GFAP蛋白表達增加（P＜0.01）；與模型組相比，CPPS各劑量組可不同程度的抑制GFAP蛋白的表達（P＜0.05，P＜0.01）。結(jié)論：腦缺血再灌注損傷發(fā)生前后，給予黨參多糖，可以有效改善缺血再灌注損傷程度，并抑制腦內(nèi)GFAP蛋白的表達。

【關(guān)鍵詞】腦缺血再灌注損傷；黨參多糖；神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白

通訊作者：李煒，女，副教授，E-mail：leewei318@163.com

黃芪在肝纖維化治療中的研究進展

羅 飄1，2楚世峰2陳乃宏1，2

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長沙，410208，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，北京，100050，中國

【摘要】肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）是多類因素引發(fā)的慢性肝損傷之后修復(fù)過程中的一種代償反應(yīng)，是“慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化”過程的重要樞紐環(huán)節(jié)。肝纖維化是由于多種因素導(dǎo)致肝細胞壞死、炎癥病變、細胞外基質(zhì)過度沉積和血管增生等慢性病理過程。其是可逆性病變，而肝硬化是不可逆的，因此肝纖維化成為防預(yù)和治療肝硬化以及肝癌發(fā)生的關(guān)鍵點。目前，已有從多護肝西藥已被廣泛使用，但西藥費用高，副作用大，療效尚不確切。因而西藥對肝纖維化的治療沒有理想的藥物和方法。近年，有許多報道中藥作為肝纖維化的有效和安全的替代療法，現(xiàn)已備受關(guān)注。黃芪在臨床上治療肝纖維化有重要作用。古代經(jīng)驗，黃芪性微溫，味甘，能補氣升氣，為益氣健脾之藥物。黃芪為君，輔以甘草和大棗，可補氣治虛損?，F(xiàn)代研究顯示，黃芪中的提取單體、單味藥以及其他藥配伍均有強而有效的抗肝纖維化活性。黃芪單體中氨基酸類、黃芪多糖、黃芪皂苷類具有抗氧化、抗脂質(zhì)過氧化和抑制膠原蛋白合成的作用；黃芪具有抗菌抗炎、降糖、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、抗病毒、抗疲勞等廣譜的藥理活性；黃芪復(fù)方中芪術(shù)顆粒、扶正化瘀膠囊、復(fù)方861合劑等均有良好的抗纖維化作用。因而，本文主要針對黃芪在肝纖維化中的臨床應(yīng)用以及其藥理作用進行總結(jié)，望為黃芪在臨床上治療肝纖維化提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】黃芪；肝纖維化；益氣健脾；抗氧化；抗病毒

鹿茸的神經(jīng)保護作用研究進展

龍 倩1，2苑玉和2

1.山西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，太原，030619，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心，北京，100050，中國

【摘要】鹿茸為梅花鹿Cervus nippon Temminck 或馬鹿C.elaphus L.的雄鹿末骨化密生絨毛的幼角。味甘、咸，性溫。主治陽痿滑精、宮冷不孕、羸瘦、神疲、畏寒、眩暈、耳鳴、耳聾、腰脊冷痛、筋骨痿軟、陰疽不斂等癥。鹿茸中主要含有氨基酸、 脂肪酸、 脂類、 含 N 類化合物，此外還含有多糖以及對人體有益的多種微量元素等成分，且存在大量的神經(jīng)生長因子（NGF）、胰島素樣生長因子（IGF1和IGF2）。鹿茸中豐富的氨基酸能促進軸漿蛋白質(zhì)和RNA的合成，脂肪酸、磷脂、多胺類、神經(jīng)鞘磷脂等物質(zhì)也對神經(jīng)生長起著營養(yǎng)維持的作用。NGF是一個典型的靶源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，是神經(jīng)元的存活和維持所必須，并調(diào)節(jié)神經(jīng)元的表型及神經(jīng)元的連接，參與神經(jīng)再生。IGF具有多種生理功能，特別是影響細胞的增殖、分化和存活，在個體發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。在神經(jīng)系統(tǒng)的生物學(xué)作用方面，IGF1能增強神經(jīng)元的分化，IGF1和IGF2均可以作為肌源性神經(jīng)營養(yǎng)因子促進神經(jīng)元突起生長，它們及其受體廣泛分布于發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，按不同時空調(diào)節(jié)表達，刺激細胞增殖、分化、成熟和存活。有大量學(xué)者研究表明，鹿茸對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用，且對具體機制作出闡述，這為鹿茸用于治療神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病提供了一定的理論依據(jù)。多數(shù)研究圍繞鹿茸可以促進神經(jīng)再生、可以改善學(xué)習(xí)記憶障礙、可以抑制單胺氧化酶（MAO）的活性、可以抗氧化等生理功能展開，且得出大量有效支持鹿茸保護神經(jīng)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)。因此，鹿茸作為我國傳統(tǒng)名貴中藥材，其對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用是毋庸置疑的，其臨床應(yīng)用價值與意義也是重要的。但鹿茸的具體活性成分與發(fā)揮藥理活性的具體作用機制還待進一步探究與明確。

小柴胡湯對斷乳后孤養(yǎng)應(yīng)激抑郁模型的抗抑郁作用及機理

張 闊 楊靜玉 吳春福

沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽，110016，中國

【摘要】目的：考察小柴胡湯對斷乳后孤養(yǎng)應(yīng)激抑郁模型的抗抑郁作用及機理。方法：懸尾、強迫游泳、曠場、高架十字迷宮被用來評價小柴胡湯的抗抑郁作用。在體腦微透析聯(lián)合液質(zhì)聯(lián)用檢測小柴胡湯對海馬內(nèi)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響。免疫印跡檢測小柴胡湯對酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、色氨酸羥化酶2 （tryptophan hydroxylase 2，TPH2）、五羥色胺轉(zhuǎn)運體（serotonin transporter，SERT） 和單胺氧化酶A （monoamine oxidase A，MAOA） 表達的影響。免疫熒光評價小柴胡湯對海馬神經(jīng)發(fā)生的影響。結(jié)果：6周的斷乳后小鼠出現(xiàn)抑郁/焦慮樣的行為表現(xiàn)。灌胃給予小柴胡湯 （0.8，2.3，7.0 g·kg-1） 6周，顯著逆轉(zhuǎn)斷乳后孤養(yǎng)小鼠懸尾及強迫游泳不動時間的延長，減弱曠場實驗中自主活動的升高、減弱高架十字迷宮實驗中開臂停留時間的縮短。此外，小柴胡湯顯著逆轉(zhuǎn)斷乳后孤養(yǎng)小鼠海馬內(nèi)5-HT、DA、NE釋放水平的降低，并抑制5-HT的代謝；小柴胡湯顯著逆轉(zhuǎn)斷乳后孤養(yǎng)小鼠海馬TH和TPH2表達的減少；逆轉(zhuǎn)SERT和MAOA表達的升高。最后發(fā)現(xiàn)小柴胡湯顯著改善斷乳后孤養(yǎng)小鼠海馬內(nèi)Ki-67、DCX及BrdU表達的減少；并能顯著增強海馬和皮層內(nèi)BDNF的表達。討論：小柴胡湯具有改善斷乳后孤養(yǎng)小鼠的抑郁/焦慮樣行為的作用，且可能與調(diào)節(jié)海馬單胺能系統(tǒng)的功能而促進海馬的神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達相關(guān)。

作者簡介：張闊，男，講師，E-mail kzhangchn@163.com

通訊作者：吳春福，男，教授，博士生導(dǎo)師；主要從事神經(jīng)精神藥理學(xué)研究；Tel.024-23986339，E-mail wucf@syphu.edu.cn

基于星形膠質(zhì)細胞縫隙連接蛋白Cx43功能的高麗紅參抗抑郁作用研究

鄭清煉1，2朱灝宇1楚世峰1陳乃宏1

1.華南師范大學(xué)腦科學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)研究院，廣州，510631，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，神經(jīng)科學(xué)中心，北京，100050，中國

【摘要】目的：本項目基于星形膠質(zhì)細胞縫隙連接蛋白Cx43的功能，研究抑郁癥的發(fā)病機制及高麗紅參的抗抑郁作用。方法：將120只大鼠隨機分為空白組、模型組、紅參高劑量組、中劑量組、低劑量及陽性藥組（氟西汀組）6組，每組20只。每天給予灌胃給藥處理，空白組、模型組不予給藥，紅參高劑量、中劑量、低劑量組分別給以100 mg·kg-1、50 mg·kg-1、25 mg·kg-1的劑量給藥，陽性藥組給予氟西汀10 mg·kg-1給藥劑量。給藥后1 h，除空白組外，其他組大鼠給以束縛8 h，連續(xù)造模21天。21天后進行糖水偏好實驗、強迫游泳實驗、曠場實驗檢測行為學(xué)，同時利用蛋白免疫印跡法檢測Cx43蛋白，免疫組化和尼氏染色檢測細胞損傷情況，熒光黃染色檢測縫隙連接功能的受損程度。結(jié)果：在糖水偏好實驗、強迫游泳實驗中，高劑量組和氟西汀組的大鼠顯示出改善大鼠抑郁樣行為的作用，并具有統(tǒng)計學(xué)意義。對比模型組，蛋白免疫印跡實驗顯示高劑量組及氟西汀組顯著增加了Cx43的表達；免疫組化和尼氏染色結(jié)果表明高劑量組及氟西汀組顯著提高了前額皮質(zhì)和腹側(cè)海馬星形膠質(zhì)細胞的生存率；熒光黃染色實驗顯示高劑量組和氟西汀組的縫隙連接功能明顯優(yōu)于模型組。中劑量組、低劑量組在以上實驗中均未見統(tǒng)計學(xué)差異及改善作用。討論：高麗紅參能夠促進Cx43蛋白在前額皮質(zhì)中的表達，并在調(diào)控Cx43的表達及其介導(dǎo)的GJIC功能中起著重要作用，能夠改善大鼠的抑郁樣癥狀。

通訊作者：陳乃宏，E-mail：chennh@imm.ac.cn

人參總皂甙對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用

周 欣 楚世峰

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所&神經(jīng)科學(xué)中心，北京，100050，中國

【摘要】人參為五加科植物人參（Pananx ginsengC.A.Mey）的干燥根，是我國傳統(tǒng)的名貴中藥材。人參含有多種皂苷、多糖和黃酮，其中皂苷是其主要活性成分。從人參中提取的皂苷總和被稱為人參總皂苷，包括人參皂苷Rg1、Rb1、Re等40多種皂苷單體。腦卒中又稱為腦血管意外，是一種以局灶性神經(jīng)功能損傷為特征的疾病，其已經(jīng)成為造成我國居民死亡的首要病因。目前治療缺血性腦卒中最重要的是溶解血栓，但血管再通后能夠?qū)е氯毖俟嘧p傷。有關(guān)腦缺血再灌注的病理生理機制及其藥物保護作用的研究已經(jīng)取得了重大的進展。缺血再灌注后，神經(jīng)功能缺損體征及形態(tài)學(xué)改變會有所增加，其發(fā)生機制主要有：氧自由基損傷；細胞內(nèi)鈣超載；中性粒細胞浸潤；內(nèi)皮細胞自穩(wěn)態(tài)調(diào)控失調(diào)；興奮性氨基酸（excitatory amino acids，EAA）釋放過量等。人參總皂苷中的人參皂苷Rb1為鈣離子拮抗劑，三七皂苷R1是一種較好的粒細胞誘導(dǎo)劑。本文就人參總皂苷通過改善微循環(huán)、抗自由基、阻止鈣離子內(nèi)流和抑制炎癥等方面，對人參總皂苷治療腦缺血再灌注損傷進行綜述，從而為人參總皂苷治療腦缺血再灌注損傷提供新的思路。

黨參藥理學(xué)作用的相關(guān)研究進展

朱天碧1，2張 釗2羅 飄1，2彭 也1，2楚世峰2陳乃宏1，2

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長沙，410208，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所 & 神經(jīng)科學(xué)中心，北京，100050，中國

【摘要】黨參為桔梗科植物黨參Codonopsis pilosula（Franch.） Nannf.素花黨參Codonopsis pilosulaNannf.var.modesta Nannf.L.T.Shen或川黨參Codonopsis tangshenOliv.的干燥根，在傳統(tǒng)中藥中作為一種補益類藥品而被廣泛使用，其主要有效成分為黨參皂苷和黨參多糖等，具有補中益氣、健脾益肺的功效，臨床上常用于脾肺氣虛、咳嗽虛喘、內(nèi)熱消渴等癥。現(xiàn)代藥理分析結(jié)果顯示，黨參中含有無機元素、氨基酸和多糖等多類化學(xué)成分，不僅臨床應(yīng)用具有相對的廣泛性，而且藥理作用也有一定的復(fù)雜性。該文通過對國內(nèi)外相關(guān)文獻進行檢索，闡述和歸納黨參藥理活性的研究進展。發(fā)現(xiàn)黨參對內(nèi)分泌系統(tǒng)可直接作用于垂體，對免疫系統(tǒng)有增強機體免疫功能、抗應(yīng)激作用；對消化系統(tǒng)有調(diào)整胃腸運動功能、抗?jié)冏饔茫粚ρh(huán)系統(tǒng)有強心、抗休克、調(diào)節(jié)血壓、抗心肌缺血和抑制血小板聚集作用、有增強造血功能作用；對神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用；對運動系統(tǒng)有耐缺氧、抗疲勞作用；對呼吸系統(tǒng)有抗菌抗炎作用；對生殖系統(tǒng)能影響生殖能力。近年來，隨著黨參在治療冠心病、高血脂癥，調(diào)節(jié)胃腸功能，抗?jié)儯鰪姍C體免疫力和抗缺氧等方面取得了新的進展，有關(guān)黨參屬藥材化學(xué)成分的研究也取得了較多成果。該文將近幾年來關(guān)于黨參對人體幾大系統(tǒng)的研究進行總結(jié)歸納。以期為合理使用和開發(fā)黨參提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】黨參；補益藥；藥理作用

石斛的生物活性及研究進展

朱 杰1，2張 釗1陳乃宏1

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所&神經(jīng)科學(xué)中心，北京，100050，中國

2.中國科學(xué)院過程工程研究所&生化工程國家重點實驗室，北京，100190，中國

【摘要】許多植物中的多糖由于其生物學(xué)活性和醫(yī)學(xué)特性如抗病毒，抗氧化，抗炎癥，抗高血壓，免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護作用以及抗腫瘤活性而受到世界范圍的關(guān)注。石斛是蘭科的一個屬，已在中國使用了數(shù)百年。這些效果包括滋陰、補胃、增加體液和清熱。最近，許多研究人員已經(jīng)研究了石斛科植物中可能的活性化合物，例如凝集素、菲、生物堿和多糖等。他們具有抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)、抗糖尿病、白內(nèi)障發(fā)生抑制、神經(jīng)保護、肝保護、抗炎癥、抗血小板聚集、抗真菌、抗菌、抗皰疹、抗瘧疾等作用。水通道蛋白-5刺激和抗血凝素活性的作用，并且還對結(jié)腸健康和緩解甲狀腺功能亢進癥狀發(fā)揮有益作用。

研究發(fā)現(xiàn)石斛的甲醇提取物會使HCT-116結(jié)腸癌細胞染色質(zhì)濃縮并產(chǎn)生凋亡小體抑制其生長。此外石斛提取物可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞上血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的毛細血管生成。石斛提取物通過對脾細胞及巨噬細胞的刺激作用調(diào)節(jié)人體免疫。石斛提取物可以通過上調(diào)胰島素的分泌、促進肝糖原的合成、降低胰高血糖素分泌的方式起到抗糖尿病的作用。來自金釵石斛提取物中的雙芐基胍醇可以通過減弱醛糖的合成和誘導(dǎo)一氧化氮合酶的活性來防止半乳糖誘導(dǎo)的白內(nèi)障的生成。石斛提取物對枯草芽孢桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌有顯著的抑制作用，并且對部分真菌也有抑制作用。

【關(guān)鍵詞】石斛提取物；補益藥；生物活性；研究進展

補腎益元方對運動性低血睪酮大鼠HPA軸的影響及其人參皂苷類成分的含量測定

劉應(yīng)蛟1，2楚世峰3羅 飄1彭 也1劉塔斯1陳乃宏1，2，3

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長沙，410208，中國

2.湖南省中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)化及功能工程技術(shù)研究中心，長沙，410208，中國

3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】目的：采用補腎益元方中藥復(fù)方對大鼠進行干預(yù)，以淫羊藿為陽性對照，探索該方對運動性低血睪酮模型大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的影響；同時對補腎益元方中人參皂苷類成分（人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rc、人參皂苷Rb2、人參皂苷Rd）的測定。方法：將60只雄性2月齡SD大鼠隨機分為對照組（BN）、模型組（SN）、淫羊藿組（SE）、復(fù)方低劑量組（SLC）和復(fù)方高低劑量組（SHC）。經(jīng)6周遞增負荷跑臺運動，采用Elisa檢測皮質(zhì)醇（CORT）、血清睪酮（T）的含量；采用Realtime-PCR、western-blot檢測腦組織中CRH、ACTH的mRNA和蛋白表達水平；采用HPLC雙波長梯度洗脫測定人參總皂苷的含量。結(jié)果：大強度運動后，與BN組比較，SN組ACTH和CRH的mRNA和蛋白表達水平明顯上升（P＜0.05），而T顯著升高（P＜0.01）；給藥后，ACTH和CRH的mRNA和蛋白表達水平顯著降低（P＜0.01），T則顯著升高（P＜0.01），這可能與激素的脈沖式釋放有關(guān)。同時人參皂苷類6個成分得到有效分離，根據(jù)外標(biāo)法計算得復(fù)方含人參總皂苷為8.02%。結(jié)論：補腎益元方能明顯改善大鼠ACTH和CRH的mRNA與蛋白表達，進而調(diào)控HPA軸作用，維持機體內(nèi)分泌的平衡，為中藥抗運動性低血睪酮提供理論依據(jù)。同時該檢測方法操作簡便，專屬性、重復(fù)性良好，為補腎益元方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供可行的依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】運動性低血睪酮；補腎益元；HPLC；人參皂苷；HPA

半枝蓮黃酮對復(fù)合Aβ所致大鼠腦內(nèi)Tau蛋白多位點磷酸化水平的影響

馬 帥 高 楊 商亞珍

河北省中醫(yī)藥抗癡呆重點研究室，河北省中藥研究與開發(fā)重點實驗室，承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，承德，067000，中國

【摘要】 目的：探討半枝蓮黃酮（SBF）對淀粉樣蛋白25-35（Aβ25-35）聯(lián)合三氯化鋁（AlCl3）和人類重組轉(zhuǎn)移因子-β1（RHTGF-β1）（復(fù)合Aβ）所致大鼠腦內(nèi)tau 蛋白多個位點磷酸化水平表達的影響。方法：健康雄性SD大鼠，10% 水合氯醛（240 mg·kg-1）麻醉，固定于大鼠腦立體定位儀，顱頂正中矢狀切開，暴露硬腦膜，標(biāo)記前囟點位置。以前囟點為坐標(biāo)原點，于前囟點后2.0 mm、矢狀縫右側(cè)旁開1.4 mm、深4.6 mm確認(rèn)丘腦背側(cè)核位置。于前囟點后1.2 mm、矢狀縫左側(cè)旁開2.0 mm、深4.0 mm確認(rèn)側(cè)腦室位置，三棱錐鉆一直徑為0.2 mm孔，埋置導(dǎo)管，用硫酸鋅水門汀固定導(dǎo)管。模型對照組側(cè)腦室給藥Aβ25-3514 d，AlCl35 d，假手術(shù)對照組給予等體積生理鹽水，首次注射時在丘腦前背側(cè)核注入RHTGF-β 110 ng。在手術(shù)第45 d利用Morris水迷宮進行4 d的大鼠記憶障礙模型篩選，以第4 d水迷宮成績進行記憶障礙模型篩選。成功模型大鼠i.g 35、70和140 mg·kg-1的SBF，持續(xù)37 d。Western blot法檢測大鼠海馬、皮層中Thr205、Thr212和Ser214位點磷酸化的tau蛋白水平。結(jié)果：與假手術(shù)組大鼠相比，模型組大鼠皮層與海馬中Thr205、Thr212和Ser214位點磷酸化tau蛋白表達明顯增加（P＜0.01或P＜0.05）。與假手術(shù)組相比，模型組大鼠皮層和海馬中p-tau（Thr205）、p-tau（Thr212）、p-tau（Ser214） 蛋白表達分別增加了165.15%（P＜0.01）與78.09%（P＜0.01），13.83%（P＜0.01）與13.10%（P＜0.01）和2.12%（P＜0.05）與31.18%（P＜0.01）。然而，腦室注射復(fù)合Aβ大鼠i.g 35、70和140 mg·kg-1SBF 36 d不同程度地調(diào)節(jié)了上述位點磷酸化tau蛋白的表達。與模型組相比，3個劑量SBF使p-tau（Thr205）在皮層中分別降低了69.75% （35 mg·kg-1SBF，P＜0.01）、62.89% （70 mg·kg-1SBF，P＜0.01）和59.85% （140 mg·kg-1SBF，P＜0.01），在海馬中分別降低了37.23% （35 mg·kg-1SBF，P＜0.01）、5.07%（70 mg·kg-1SBF，P＜0.05）和1.43% （140 mg·kg-1SBF）；使p-tau（Thr212）在海馬中降低了29.58%（70 mg·kg-1SBF，P＜0.01），其他劑量及在皮層中p-tau（Thr212）改變不明顯；使p-tau（Ser214）在皮層中分別降低了21.89%（35 mg·kg-1SBF，P＜0.01）、6.09%（70 mg·kg-1SBF，P＜0.05）和28.79% （140 mg·kg-1SBF，P＜0.01），海馬中p-tau（Ser214） 分別降低了13.69%（35 mg·kg-1SBF，P＜0.01）、17.23%（70 mg·kg-1SBF，P＜0.01）和21.95%（140 mg·kg-1SBF，P＜0.01）。結(jié)論：腦室注射復(fù)合 Aβ使大鼠腦內(nèi)Thr205、Thr212和Ser214位點磷酸化 tau 蛋白表達明顯增加。i.g 35、70和140 mg·kg-1的SBF37 d可顯著逆轉(zhuǎn)復(fù)合Aβ所致腦內(nèi)tau蛋白 Thr205和Ser214位點過度磷酸化及海馬Thr212位點磷酸化tau蛋白的過表達。表明 SBF具有抑制 tau 蛋白過度磷酸化活性。結(jié)合本實驗室以往的研究SBF能改善復(fù)合Aβ所致大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙和減輕復(fù)合Aβ對神經(jīng)損傷，并能抑制NFT異常生成。提示SBF能夠改善復(fù)合Aβ所致大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙、抑制大鼠腦內(nèi)NFT增多，其機制可能與抑制tau蛋白多位點過度磷酸化有關(guān)，特別是tau蛋白Thr205和Ser214。

基金項目：河北省高等學(xué)校重點學(xué)科資助項目，河北省自然基金資助計劃項目（No.2009001007，No.2014406048），河北省中醫(yī)藥管理局資助項目（No.05027）

通訊作者：商亞珍，E-mail：shangyz1018@sina.com

匹諾塞林對大鼠血栓性腦卒中后rtPA誘導(dǎo)的出血性轉(zhuǎn)化的預(yù)防作用及機制研究

馬寅仲1，2李 莉2孔令雷2張 雯2宋俊科2暢君雷1杜冠華2

1.中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院，深圳，518055，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】目的：使用血管內(nèi)造栓腦卒中模型，探索匹諾塞林（pinocembrin，PCB）對rtPA誘導(dǎo)的血腦屏障（BBB）損傷的保護作用及其作用機制。方法：本研究設(shè)計了三種匹諾賽林與rtPA的聯(lián)合用藥方式：給予rtPA前5 min靜脈注射PCB（P+T）；二者注射前預(yù)先混合后注射（MIX）；給予rtPA后立即注射PCB（T+P）。使用大鼠血管內(nèi)造栓腦卒中模型，并對大鼠的神經(jīng)行為學(xué)，腦出血，腦水腫，腦血流量等指標(biāo)進行檢測，評價最佳聯(lián)用方式；根據(jù)給藥后腦脊液中的藥物濃度變化，結(jié)合腦組織中與血腦屏障相關(guān)的蛋白表達情況，分析PCB對出血預(yù)防作用的潛在機制。結(jié)果：與單純進行溶栓治療相比，三種聯(lián)合用藥方式均可以在造模4 h內(nèi)顯著降低Evans Blue的滲漏，作用效果與腦脊液中的藥物濃度呈正相關(guān)。此外，P+T組可以在血栓性腦卒中6 h內(nèi)顯著改善腦部供血，緩解神經(jīng)功能與運動功能失調(diào)，降低腦水腫。免疫印跡法證明PCB可顯著抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9對缺血腦組織中緊密連接蛋白（TJs）Claudin-5和Occludin的降解。此外，與單獨使用rtPA相比，聯(lián)用PCB可顯著降低PDGFRα的磷酸化水平。使用體外血腦屏障模型進行驗證，發(fā)現(xiàn)PCB對PDGFRα磷酸化的抑制作用與抑制PDGF-CC的形成有關(guān)。結(jié)論：進行腦卒中的溶栓治療之前短暫的進行PCB預(yù)處理，可以在腦卒中發(fā)生6 h內(nèi)顯著保護BBB完整性，改善預(yù)后的神經(jīng)功能評分。PCB預(yù)處理或許可以提升rtPA溶栓的安全性，進而延長治療窗。

【關(guān)鍵詞】腦卒中；血管內(nèi)造栓腦卒中模型；rtPA；匹諾塞林；出血性轉(zhuǎn)化

通訊作者：杜冠華，E-mail：dugh@imm.ac.cn

植物雌激素在阿爾茨海默病中發(fā)揮神經(jīng)保護作用的研究進展

王 翠 郭童林 沈麗霞

河北北方學(xué)院，張家口，075000，中國

【摘要】植物雌激素（phytoestrogen，PE）是一類在中藥中廣泛存在的，具有類似雌激素生物活性的植物成分，近年來的研究證實，植物雌激素在體內(nèi)能夠與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合，根據(jù)不同類型的植物雌激素與ER結(jié)合的親和力不同而表現(xiàn)出類雌激素和或抗雌激素活性的雙重作用。越來越多的研究表明植物雌激素在預(yù)防和治療阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）中發(fā)揮保護作用，因其廣泛來源于植物，無明顯的副作用，使得植物雌激素具有廣泛的應(yīng)用和開發(fā)前景。植物雌激素除了能與核內(nèi)的ER結(jié)合外，當(dāng)ER位于細胞膜上時，通過第二信使激活一系列信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，可以產(chǎn)生快速的生物學(xué)效應(yīng)。研究表明大黃素可以通過激活ER和PI3K/Akt信號通路，保護皮層神經(jīng)元免受Aβ25-35誘導(dǎo)的細胞損傷。淫羊藿苷通過抑制Tau蛋白的過度磷酸化，對Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細胞損傷有明顯的保護作用。槲皮素預(yù)處理可以抑制岡田酸誘導(dǎo)的HT22細胞Tau蛋白過度磷酸化和氧化應(yīng)激，并通過PI3K/Akt/GSK-3β和MAPKs信號通路發(fā)揮抗凋亡作用。人參皂苷Rg1通過作用于HT22細胞和SH-SY5Y細胞，激活ERα，進而調(diào)控MAPK/ERK和PI3K/Akt信號通路，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。植物雌激素除了能通過經(jīng)典的基因組作用，還通過非經(jīng)基因組作用以及抑制Tau蛋白的過度磷酸化為靶點治療AD已成為臨床的一個熱點。最后，我們有理由相信植物雌激素具有雌激素不可替代的優(yōu)點，將具有廣闊的研究前景和開發(fā)價值，成為一種深受歡迎的營養(yǎng)保健品及可能替代雌激素的藥物。

通訊作者：沈麗霞，女，教授，碩士生導(dǎo)師；研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)；E-mail：shenlixiacn@163.com

黃芪建中湯體內(nèi)化學(xué)成分與代謝組學(xué)研究

秦雪梅

山西大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，太原，030006，中國

【摘要】 目的：辨識黃芪建中湯在正常和慢性萎縮性胃炎模型大鼠體內(nèi)的藥物原型及其代謝產(chǎn)物，以及機體內(nèi)源性代謝差異物，發(fā)現(xiàn)該方發(fā)揮療效的潛在藥效成分與代謝標(biāo)志物。方法：結(jié)合血清藥物化學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)，分析正常對照組、正常大鼠復(fù)方干預(yù)組、模型組和模型復(fù)方干預(yù)組四組大鼠血漿的代謝輪廓變化，識別復(fù)方發(fā)揮療效的代謝標(biāo)志物，辨析復(fù)方在正常和模型大鼠中的體內(nèi)代謝差異；關(guān)聯(lián)分析代謝生物標(biāo)志物與藥物的體內(nèi)代謝成分，鎖定復(fù)方的有效成分。結(jié)果：確定了20個與慢性萎縮性胃炎相關(guān)的潛在代謝標(biāo)志物，涉及氨基酸、脂肪酸代謝以及腸道菌群紊亂等代謝途徑。發(fā)現(xiàn)復(fù)方可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群、炎癥反應(yīng)等治療慢性萎縮性胃炎；血清藥物化學(xué)研究表明復(fù)方在正常和模型大鼠血漿中存在藥物吸收差異，復(fù)方在體內(nèi)主要為黃芪及甘草中的黃酮及皂苷類、白芍中的萜類成分原型及其代謝產(chǎn)物形式存在，其主要涉及氧化、還原和結(jié)合等代謝反應(yīng)；進一步的關(guān)聯(lián)分析顯示牡丹皮苷F、氧基肉桂酸、5-羥基甘草苷、姜烯酚、甘草苷、異甘草素、食子酸、毛蕊異黃酮、芍藥甙、芹糖異甘草苷、芒柄花素及相關(guān)代謝產(chǎn)物的藥物成分與慢性萎縮性胃炎代謝標(biāo)志物相關(guān)性較高，可能為其干預(yù)慢性萎縮性胃炎的潛在藥效成分。結(jié)論：本研究體現(xiàn)了黃芪建中湯治療慢性萎縮性胃炎的多途徑、多靶點、整體調(diào)節(jié)的特點，為后期黃芪建中湯防治慢性萎縮性胃炎有效成分的遴選提供了參考依據(jù)。

通訊作者：秦雪梅，E-mail：qinxm@sxu.edu.cn

亨廷頓病的治療進展

趙璐璐 李 剛

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，呼和浩特，010110，中國

【摘要】亨廷頓病是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，該病可導(dǎo)致運動、認(rèn)知和精神障礙。主要損害基底節(jié)和大腦皮層。目前已知IT15基因為治病基因，其第1外顯子內(nèi)存在一段高度多態(tài)性CAG重復(fù)序列，CAG序列編碼的氨基酸是谷氨酰胺，因此導(dǎo)致編碼出一段含有多聚谷氨酰胺序列（PolyQ）的大分子蛋白質(zhì)亨廷頓蛋白（Htt）。亨廷頓病的治療目前處于臨床前階段，方法嚴(yán)重不足，主要包括藥物治療、細胞療法、基因指導(dǎo)療法等，但仍不能有效治療該病。Htt突變會阻礙DNA修復(fù)關(guān)鍵因子共濟失調(diào)毛細血管擴張突變（ATM）蛋白在DNA修復(fù)中正常功能的發(fā)揮。本文嘗試將ATM作為治療靶點從而減輕突變Htt引發(fā)的細胞毒性，為臨床治療該病提供思路。

【關(guān)鍵詞】亨廷頓??；亨廷頓蛋白；突變；ATM

半枝蓮黃酮對復(fù)合Aβ?lián)p傷所致大鼠腦神經(jīng)細胞自噬的影響

吳曉光 程建軍 商亞珍

河北省中藥研究與開發(fā)重點實驗室，承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，承德，067000，中國

【摘要】目的：探討半枝蓮黃酮對復(fù)合Aβ?lián)p傷所致的大鼠腦神經(jīng)元損傷的影響及干預(yù)機制。方法：3月齡，雄性SD大鼠，手術(shù)第一天丘腦前背側(cè)核注射10 ng rhTGF-β1，手術(shù)第2天開始側(cè)腦室分別于上午注射Aβ25-35（4 μg·d-1，連續(xù)注射14 d）、下午注射1%AlCl3（3 μL·d-1，連續(xù)注射5 d）建立大鼠腦神經(jīng)細胞損傷模型，利用Morris水迷宮進行大鼠學(xué)習(xí)記憶測試篩選出造模成功的大鼠，再隨機分為模型組、半枝蓮黃酮低、中、高劑量組，按 35、70和140 mg·kg-1每天灌胃一次，連續(xù)給藥38 d。在給藥第33天開始，進行水迷宮實驗檢測大鼠記憶獲得和記憶保持能力；HE染色觀察大鼠大腦皮層神經(jīng)元密度；TUNEL法檢測神經(jīng)細胞凋亡；Western blot法檢測大鼠腦組織中腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated kinase，AMPK）蛋白、乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和ULK1/2復(fù)合物蛋白的表達水平。結(jié)果：與假手術(shù)組比較，大鼠腦室注射復(fù)合Aβ后AMPK蛋白少量增加（P＞0.05），mTORCl活性明顯增強（P＜0.05），ULK1/2復(fù)合物含量增多不顯著（P＞0.05），腦內(nèi)凋亡神經(jīng)細胞數(shù)量顯著增加（P＜0.05）、神經(jīng)元密度降低（P＜0.05），學(xué)習(xí)記憶能力明顯減弱。與模型組比較，3種劑量的半枝蓮黃酮灌胃38 d后，腦組織AMPK蛋白含量顯著增加（P＜0.05），mTORCl蛋白含量明顯降低（P＜0.05），ULK1/2復(fù)合物活性顯著增強（P＜0.05），腦內(nèi)凋亡神經(jīng)細胞數(shù)量明顯減少（P＜0.05）、神經(jīng)元密度顯著增多（P＜0.05），學(xué)習(xí)記憶障礙明顯改善。結(jié)論：半枝蓮黃酮能夠抑制復(fù)合Aβ所致大鼠腦神經(jīng)功能障礙，該作用可能是通過激活A(yù)MPK蛋白，抑制mTORCl蛋白表達，進而調(diào)控ULK1/2復(fù)合物活性，調(diào)節(jié)細胞自噬，從而降低神經(jīng)細胞凋亡實現(xiàn)的。

基金項目：河北省自然科學(xué)基金資助項目（No.H2014406048）

通訊作者：商亞珍，E-mail：973358769@qq.com

BDNF乙?；揎梾⑴c毛蕊花糖苷對Aβ25-35致PC12細胞損傷的保護作用

邢海燕 李 剛

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，呼和浩特，010110，中國

【摘要】目的：通過觀察肉蓯蓉中毛蕊花糖苷（OC1）對大鼠腎上腺嗜鉻瘤細胞（PC12）增殖的影響，探討OC1對腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）乙?；揎梾⑴c的Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細胞損傷的影響。方法：取Aβ25-3520 μmol·L-1分別與OC1 50，150 μg·mL-1和人參皂苷（GSrd）20 μg·mL-1共同作用48 h后，流式細胞術(shù)檢測細胞凋亡情況；Hoechst33258染色觀察細胞形態(tài)的變化。酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測組蛋白乙酰化酶（HATs）、組蛋白去乙?；?（HDAC2）和BDNF的含量變化。Western Blotting檢測HATs腺病毒E1A相關(guān)蛋白p300和HDAC2的表達水平變化。染色質(zhì)免疫共沉淀（CHIP）檢測BDNF exon IV區(qū)組蛋白H3乙?；ˋc-H3）水平的變化和HDAC2含量變化。結(jié)果：給予藥物干預(yù)后，凋亡情況出現(xiàn)不同程度的好轉(zhuǎn)。OC1和GSrd作用48 h后，HATs表達增加，p300/CBP表達增加，HDAC2表達下降，BDNF水平提高（P＜0.05）。BDNF基因exon IV組蛋白H3乙?；缴?，HDAC2水平降低。結(jié)論：OC1對Aβ25-35暴露PC12細胞有明顯的保護作用，其機制可能是Aβ25-35通過引起HDAC2依賴的組蛋白H3乙?；慕档驼T導(dǎo)了持續(xù)的BDNF基因轉(zhuǎn)錄的抑制，從而導(dǎo)致了PC12細胞的損傷。OC1可能通過抑制HDAC2的表達來活化BDNF基因轉(zhuǎn)錄從而起到保護PC12細胞、刺激PC12細胞再生的作用。

【關(guān)鍵詞】毛蕊花糖苷；AD；BDNF；組蛋白乙酰化

通訊作者：李剛，男，教授，E-mail：cnnmligang@hotmail.com

蜂蜜的藥用價值研究進展

許 鑫1楚世峰2陳乃宏2

1.華南師范大學(xué)腦科學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)研究院，廣州，510631，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，藥物研究所，神經(jīng)科學(xué)中心，北京，100050，中國

【摘要】蜂蜜是一種富含多種營養(yǎng)成分的天然食品，是一種成分極為復(fù)雜的糖類復(fù)合體，含有蛋白質(zhì)、氨基酸、礦物質(zhì)、酶類等180多種營養(yǎng)物質(zhì)，能夠很好的補充人體內(nèi)B族維生素、維生素C和鉀、鈣等礦物質(zhì)。其中所含有的肌醇成分，很早就發(fā)現(xiàn)與肉瘤堿可使脂肪轉(zhuǎn)化為熱能消耗掉，達到減肥的功效，另外能夠促進消化液的分泌，增強胃腸功能促進胃腸蠕動，潤腸通便，起到預(yù)防胃腸病的作用，它的維生素和礦物質(zhì)也可調(diào)整腸胃的功能，改善便秘，對人體健康十分有益處；其內(nèi)還含有一定量的水楊酸，這種物質(zhì)通過抑制血小板聚集和黏附，預(yù)防血栓形成，降低血液黏稠度，可起到軟化血管，保持血管滲透性，預(yù)防動脈硬化的作用；此外蜂蜜所含的熱量很低，為同量白砂糖的75%，完全可以替代其它高熱量的糖制品，順便改善身心健康。蜂蜜的藥用作用很多，對某些慢性病還有一定的療效，常服蜂蜜對于心臟病、高血壓、肺病、眼病、肝臟病、痢疾、便秘、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃和十二指腸潰瘍病等都有良好的輔助醫(yī)療作用。外用還可以治療燙傷、滋潤皮膚和防治凍傷。蜂蜜藥用成分的研究有助于部分疾病的治療，更有助于藥物研究的發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】蜂蜜；肌醇；水楊酸；藥用價值

姜黃素在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展

任 婧 張丹參

河北科技大學(xué)，石家莊，050018，中國

【摘要】姜黃素是從姜科植物姜黃屬姜黃、莪術(shù)、郁金等根莖中提取得到的一種天然黃色色素，為小分子植物酸性多酚，被認(rèn)為是中藥姜黃的主要活性成分。一般使用的姜黃素是姜黃素、去甲基姜黃素和雙去甲基姜黃素三種分子的結(jié)合，姜黃素在其中所占比例最大，最具代表性。姜黃素具有抗氧化、抗炎，神經(jīng)保護作用以及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑等藥理作用，還可以增強神經(jīng)可塑性，增加神經(jīng)再生，這些藥理作用使得姜黃素在神經(jīng)退行性疾病以及情緒障礙方面的疾病中發(fā)揮了重要作用，目前可以作為阿爾茨海默病、帕金森、抑郁癥、腦缺血再灌注損傷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的控制與治療的藥物；姜黃素還有抑制腫瘤細胞增殖作用、臨床也可用于腦膠質(zhì)瘤的治療和預(yù)防，研究表明，姜黃素是通過誘導(dǎo)自噬來抑制腦膠質(zhì)瘤U87細胞的增殖。姜黃素還具有有效性和安全性，毒副作用小，并且在臨床試驗中，姜黃素的安全劑量甚至可以達到每日12 g。但姜黃素難溶于水，生物利用度低等問題限制了姜黃素在臨床用藥上的發(fā)展前景，可以通過改變姜黃素的給藥方式和劑型來彌補這種缺點，目前姜黃素可以制備脂質(zhì)體、納米粒、微球、膠束、微乳等劑型來進行不同方式的給藥，用來改善其親水性，提高生物利用度，Cheng等人通過實驗證明，將姜黃素包封在新型納米劑型中給藥，可以明顯提高腦脊液中姜黃素濃度。

【關(guān)鍵詞】姜黃素；神經(jīng)系統(tǒng)疾病；劑型

通訊作者：張丹參，女，博士生導(dǎo)師；研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)；E-mail：zhangds2011@126.com

枸杞子主要活性成分及藥理作用研究進展

王莎莎1張 釗2陳乃宏2

1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，太原，030619，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】枸杞子（wolfberry，goji berry）是我國傳統(tǒng)名貴中藥材，始載于神農(nóng)本草經(jīng)，被列為上品。中國藥典2015版規(guī)定，枸杞子為茄科植物寧夏枸杞 （Lycium barbarum） 的干燥成熟果實，具有滋肝補腎、益精明目的功效。目前，枸杞子作為中藥及功能食品在全世界范圍廣泛使用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，枸杞子具有抗氧化、抗衰老、神經(jīng)保護、抗阿爾茨海默病 （Alzheimer's disease，AD） 和保肝明目等藥理活性。

文獻記載枸杞子味甘、性平，歸肝、腎經(jīng)，有滋肝補腎、益精明目之功效，用于虛勞精虧、腰膝酸痛、眩暈耳鳴、內(nèi)熱消渴、血虛萎黃、目眩不明等病癥。枸杞屬植物化學(xué)成分比較豐富，主要包括多糖類、糖脂類、苯丙素類、綠原酸類衍生物、醌類、黃酮類、萜類、含氮類化合物和其他化合物等成分。大量文獻研究表明枸杞多糖、多酚及類胡蘿卜素類是枸杞子中的主含活性成分。枸杞子可能通過刺激人體內(nèi)源性因子來增加抗氧化活性，還能提升抗氧化酶的活力，減少脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，保護肝細胞膜，從而提高機體能量儲備，有利于抵御外來物質(zhì)對肝臟的損害。枸杞子水提取物能保護神經(jīng)元細胞免受Aβ淀粉樣蛋白神經(jīng)毒性的影響。此外，枸杞子水提取物也能減弱因同型半胱氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞死亡，從而發(fā)揮抗衰老、神經(jīng)保護、抗阿爾茨海默病作用。枸杞子提取物能有效地保護視網(wǎng)膜，同時還具有降血糖、降壓、抗腫瘤和抗疲勞等作用。該文主要對近年來枸杞子的化學(xué)成分及藥理作用研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】補益藥；枸杞子；活性成分；藥理作用

擬人參皂苷Rh2誘導(dǎo)人肺癌A549細胞凋亡作用及機制研究

王雨辰 盧澤原 徐華麗 睢大筼

吉林大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室，長春，130021，中國

【摘要】目的：擬人參皂苷Rh2（pseudo ginsenoside Rh2，P-G-Rh2）是P-G-Rh2在酸性條件下水解的產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)與人參皂苷Rh2極其相似，對多種人源性腫瘤細胞均有抑制作用，但P-G-Rh2是否可以抑制人肺癌A549細胞的增殖尚不清楚。因此，我們通過體外實驗檢測P-G-Rh2對A549細胞的增殖的作用及可能機制。方法：應(yīng)用MTT法檢測P-G-Rh2對A549細胞的增殖抑制作用及IC50；采用熒光倒置顯微鏡檢測DAPI染色后P-G-Rh2誘導(dǎo)A549細胞形態(tài)學(xué)變化；采用流式細胞儀檢測P-G-Rh2誘導(dǎo)A549細胞凋亡率及對線粒體膜電位和活性氧影響；Western blot檢測P-G-Rh2對Bcl-2、Bax、Procaspase-3、Procaspase-9、PARP等凋亡相關(guān)蛋白表達及對MAPK信號通路的影響。結(jié)果：P-G-Rh2可明顯抑制A549細胞增殖，其24 h IC50值為46.56 μg·mL-1；P-G-Rh2作用A549細胞24 h，DAPI染色發(fā)現(xiàn)細胞核內(nèi)可見濃染致密的顆粒熒光；P-G-Rh2（0、30、45和60 μg·mL-1）作用24 h后，各劑量組凋亡率為4.11%、5.49%、15.87%和77.93%；P-G-Rh2作用于A549細胞24 h后，明顯觀察到Δψm下降，ROS含量上升；Caspase-3和Caspase-9酶原蛋白表達量逐漸減少，PARP水解產(chǎn)物表達增加；Bax、P53及RAS蛋白表達水平增加，Raf和ERK磷酸化水平增加。討論：P-G-Rh2可以在體外抑制人肺癌A549細胞增殖，其作用機制可能通過激活Ras/Raf/ERK/P53信號通路介導(dǎo)的線粒體途徑凋亡。

【關(guān)鍵詞】擬人參皂苷Rh2；A549；細胞凋亡；線粒體途徑；Caspase酶

通訊作者：睢大筼，E-mail：scarwyc@163.com

心腦血管疾病再生與修復(fù)治療研究進展

王 文 孫芳玲 劉婷婷 艾厚喜 郭德玉

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京，100053，中國

【摘要】所謂心腦血管疾病是一個大類疾病的總稱，其主要是指冠心病、中風(fēng)和高血壓等。心腦血管疾病是我國乃至世界性的多發(fā)、高發(fā)性疾病，二者常相伴發(fā)病。心肌梗死與缺血性腦卒中二者有著許多共同危險因素，病理生理學(xué)過程及細胞與分子機制也相似，二者在臨床上可先后同時并存。經(jīng)臨床研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，腦卒中后1周內(nèi)為心血管病的主要發(fā)病期，其發(fā)病率可達到62%～90%。而在心臟患者中，約有10%～45%可合并發(fā)生腦卒中，并且心腦同時發(fā)病率可占16%。心肌梗死的形成是在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，冠狀動脈粥樣硬化斑塊因某些因素破裂，血中活化的血小板和凝血因子在斑塊表面聚集，形成血栓進而阻塞冠狀動脈，發(fā)生心肌梗死。同樣，如果血栓出現(xiàn)在腦部動脈，則會發(fā)生缺血性腦卒中。心腦血管病損傷與修復(fù)的分子機制隨時間進展表現(xiàn)出不同的病理生理反應(yīng)，在損傷早期抗細胞毒性，損傷后期促進組織修復(fù)與血管再生是主要治療策略。目前臨床上治療缺血性心血管病和腦血管病的主要治療手段為藥物溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入和手術(shù)搭橋等。其治療原則主要為挽救缺血梗死的組織，然而這些治療有一定局限性。通過藥物治療或者其他干預(yù)方法促進內(nèi)源性自體干細胞生成、血管新生，最終達到組織再生、微循環(huán)重建為心腦血管病治療提供了新的治療方案。該文主要綜述通過促進內(nèi)源性自體干細胞、內(nèi)皮祖細胞增殖來治療心腦血管病的治療研究進展，以期為心腦血管病的治療提供新思路。

三七總皂苷抗動脈粥樣硬化的效應(yīng)研究

熊敏琪 崔金剛 陳 瑜 張 騰

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海市中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合臨床研究所，上海，200437，中國

【摘要】目的：探索三七總皂苷抗動脈粥樣硬化的效應(yīng)。方法：體外細胞學(xué)實驗：①細胞模型制備：用LPS誘導(dǎo)小鼠巨噬細胞系RAW264.7細胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。②藥物干預(yù)：用不同濃度的PNS（50 μg·mL-1，100 μg·mL-1，200 μg·mL-1及400 μg·mL-1）進行干預(yù)。③基因表達分析：采用Real Time-PCR分析RAW264.7細胞炎癥相關(guān)因子（IL1β、IL6、TNF和ICAM1）和氧化應(yīng)激相關(guān)基因（Nrf2、HO-1、SOD1和SOD2）的表達水平。在體動物實驗：以ApoE基因敲除（ApoE-/-）小鼠為研究對象，加高脂飼料模擬動脈粥樣硬化發(fā)病過程。①分組與給藥：將9周齡ApoE-/-小鼠隨機分為模型組、PNS低劑量組（50 mg·kg-1bw），PNS中劑量組（100 mg·kg-1bw），PNS高劑量組（200 mg·kg-1bw）。接受溶劑治療的C57BL/6J小鼠及ApoE-/-小鼠分別作為正常對照及模型對照。腹腔注射進行干預(yù)8周。②病理學(xué)檢查：通過HE染色，Masson's trichrome染色和油紅O染色分別對主動脈病理形態(tài)學(xué)改變、血管纖維化及脂質(zhì)沉積進行觀察。結(jié)果：① Real time-PCR結(jié)果顯示：與空白組對比，模型組的炎癥相關(guān)基因IL1β、IL6、TNF和ICAM1的表達顯著上調(diào)（P＜0.01），氧化應(yīng)激相關(guān)基因Nrf2、HO-1和SOD1的表達無差異，僅SOD2的表達有反應(yīng)性上調(diào)（P＜0.01）；與模型組對比，PNS各濃度均能顯著下調(diào)IL1β、IL6、TNF和ICAM1的表達（P＜0.01），不同程度上調(diào)Nrf2、HO-1、SOD1和SOD2的表達（P＜0.05或P＜0.01）。②主動脈HE染色、油紅O染色和Masson's trichrome染色結(jié)果顯示，與模型組比較，PNS低、中、高劑量均能不同程度減小斑塊面積、減少斑塊上的脂質(zhì)沉積和減小斑塊纖維化面積（P＜0.05）。討論：三七總皂苷具有顯著的體外抗炎抗氧化作用和體內(nèi)抗動脈粥樣硬化斑塊形成的作用。

通訊作者：熊敏琪，E-mail：minqixiong@163.com

人參皂苷Rb2通過上調(diào)SIRT1發(fā)揮心肌損傷的保護作用

徐華麗 付雯雯 于曉風(fēng) 睢大筼

吉林大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室，長春，130021，中國

【摘要】目的：觀察SRIT1在人參皂苷Rb2對心肌缺血再灌注損傷保護中的作用。方法：將Wistar大鼠隨機分為MI/R組、MI/R+Rb2組、MI/R+Rb2+EX527組和MI/R+EX527（SIRT1抑制劑）組。結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降支，缺血30 min，再灌注6 h，檢測心肌梗死面積、血液生化學(xué)、心肌細胞凋亡、組織病理學(xué)等相關(guān)指標(biāo)，再灌注72 h，應(yīng)用彩色多普勒超聲評價心臟功能。結(jié)果：人參皂苷Rb2可明顯改善MI/R大鼠心功能，減小心肌梗死面積，降低血清心肌三酶活性，改善心肌組織損傷的病理學(xué)變化，可明顯增加大鼠心肌組織SOD、CAT和GSH-PX活性，降低MDA含量，可明顯降低心肌組織中IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA表達水平，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，人參皂苷Rb2可明顯降低MI/R大鼠心肌細胞凋亡指數(shù)，抑制Procaspase-3和Procaspase-9的剪切活化，上調(diào)Bcl-2蛋白表達水平，下調(diào)Bax蛋白表達水平，人參皂苷Rb2可明顯上調(diào)MI/R大鼠心肌組織SIRT1的蛋白表達，下調(diào)A-p53的蛋白表達，EX527可以拮抗人參皂苷Rb2的上述保護作用；人參皂苷Rb2可明顯上調(diào)MI/R大鼠心肌組織中PI3K、Akt和eNOS的磷酸化水平，EX527可以拮抗人參皂苷Rb2的作用。討論：本研究初步證明人參皂苷Rb2預(yù)處理通過激活SIRT1，活化PI3K/Akt信號通路，對大鼠心肌缺血再灌注損傷起保護作用。

【關(guān)鍵詞】人參皂苷Rb2；缺血再灌注損傷；SIRT1；EX527

通訊作者：睢大筼，E-mail：suidy@jlu.edu.cn

石斛夜光丸光感受器細胞保護效應(yīng)的研究

吳晗晗 徐 靜 卞敏娟 崔金剛 杜霄燁 張 騰 陳 瑜

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海市中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合臨床研究所，上海，200437，中國

【摘要】目的：探討石斛夜光丸抗光損傷誘導(dǎo)光感受器細胞退行性改變的效應(yīng)。方法：采用BALB/c小鼠，分為正常對照組、模型組以及石斛夜光丸不同時間點給藥組。模型組和治療組接受10 000 lux白熾光光照30 min 以建立視網(wǎng)膜光損傷模型。石斛夜光丸治療組連續(xù)給藥7 d，光照前暗適應(yīng)24 h，治療組分別在光照前立即給藥或光照前30 min給予石斛夜光丸水煎液200 μL灌胃，正常對照組和模型組給予等量0.9% NaCl溶液灌胃。光照后7 d通過光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢測小鼠視網(wǎng)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)。采用石蠟切片進行蘇木素-伊紅（HE）染色和視紫紅質(zhì)（RHO）、中波敏感視蛋白（M-opsin）免疫組織化學(xué)染色，以進一步明確視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)及視桿細胞、視錐細胞的病理改變情況。結(jié)果：正常對照組視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)完整，RHO和M-opsin表達分布正常；與正常對照組相比，模型組外核層顯著變薄，RHO和 M-opsin表達顯著降低；與模型組相比，石斛夜光丸兩給藥組視網(wǎng)膜形態(tài)基本完整清晰，RHO和M-opsin的表達增多。討論：通過病理學(xué)檢測提示，石斛夜光丸具有顯著的抗光損傷誘導(dǎo)的光感受器細胞退行性改變的作用，在維持視網(wǎng)膜形態(tài)和功能上意義重大。

通訊作者：吳晗晗，E-mail：wu_hanhan8@163.com

人參皂苷Rg1和Rb1在神經(jīng)退行性疾病治療中的作用

楊 雄 楚世峰

天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】神經(jīng)退行性疾病是一類老年性、漸進性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括阿爾茨海默癥（AD），帕金森氏癥（PD），亨廷頓氏癥（HD）等，這些疾病都伴有神經(jīng)元丟失、運動障礙及學(xué)習(xí)記憶缺陷等相關(guān)癥狀目前，其在臨床上治療手段有限。人參皂苷是人參的生物活性成分之一，已發(fā)現(xiàn)大約有40多種，其中以Rg1和Rb1最具有代表性。Rg1和Rb1主要作用靶點是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中Rg1具有興奮中樞神經(jīng)的作用，可快速緩解疲勞、改善學(xué)習(xí)記憶、延緩衰老；Rb1具有增強膽堿系統(tǒng)的功能，增加乙酰膽堿的合成和釋放以及改善記憶力作用。已有大量實驗表明，人參皂苷Rg1和Rb1通過激活抗凋亡及抑制炎性相關(guān)通路，能夠緩解相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元丟失的癥狀；通過對氧化應(yīng)激相關(guān)通路及多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)作用，有助于運動能力的恢復(fù)；通過激活學(xué)習(xí)記憶相關(guān)通路蛋白，可以改善認(rèn)知缺陷相關(guān)癥狀，從而對神經(jīng)退行性疾病起到一定的治療作用。例如，在體內(nèi)，人參皂苷Rg1和Rb1能夠明顯抑制大腦皮層及海馬中乙酰膽堿活性，增加乙酰膽堿的含量并促進其釋放，上調(diào)NR1，NR2B的表達，能夠易化長時程增強效應(yīng)（LTP），改善學(xué)習(xí)記憶的能力；在體外細胞實驗中，人參皂苷Rg1和Rb1可保護由谷氨酸過量釋放導(dǎo)致的神經(jīng)細胞損傷。該文將分別介紹人參皂苷Rg1和Rb1在AD、PD以及HD中的藥理作用，以及涉及的相關(guān)靶點和信號通路。通過比較作用的異同，總結(jié)其在神經(jīng)退行性疾病中各自的作用特點，為緩解不同類型神經(jīng)退行性疾病癥狀提供更加個性化的指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】人參皂苷Rg1；人參皂苷Rb1；藥理作用；神經(jīng)退行性疾??；信號通路

西洋參對神經(jīng)退行性疾病保護作用的研究進展

彭 也1，2張 釗2陳乃宏1，2

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長沙，410208，中國

2.天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所&神經(jīng)科學(xué)中心，北京，100050，中國

【摘要】神經(jīng)退行性疾病 （neurodegenerative disease） 是大腦和脊髓的細胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)，包括腦缺血（CI）、腦損傷（BI）、癲癇、阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷頓病（HD）、肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）、不同類型脊髓小腦共濟失調(diào)（SCA）、Pick病等。目前常用的治療方法主要是溶栓和神經(jīng)保護劑治療，旨在恢復(fù)缺損的神經(jīng)功能，但其效果并不是很理想。西洋參益肺陰，清虛火，生津止渴，治肺虛久嗽，失血，咽干口渴，虛熱煩倦。據(jù)《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》記載：西洋參能補助氣分，并能補益血分。西洋參與人參的主要成分均為人參苷，一直以來與人參一同研究，近年來，其在國內(nèi)的應(yīng)用越來越廣泛，藥理作用研究越來越深入。除傳統(tǒng)藥理活性外，西洋參對神經(jīng)系統(tǒng)保護作用越來越受到關(guān)注，其能促進腦損傷的修復(fù)，通過抑制Ca2+內(nèi)流，從而抵抗谷氨酸興奮性毒性損傷；通過緩解大鼠腦缺血后早期氧化損傷和炎癥損傷、線粒體功能失調(diào)、細胞凋亡和維持血腦屏障穩(wěn)態(tài)等發(fā)揮對腦缺血損傷的保護作用。西洋參具有抗缺氧作用，西洋參總皂苷具有明顯的中樞抑制作用和鎮(zhèn)靜作用。據(jù)報道，西洋參能增強學(xué)習(xí)記憶能力，更有抗驚厥和神經(jīng)保護作用。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)退行性疾病；西洋參；藥理作用；神經(jīng)保護

人參皂苷Rg1在缺血性疾病中的研究進展

李芳芳 閆 旭 陳乃宏

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】人參皂苷Rg1是傳統(tǒng)中藥人參的主要活性成分之一，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1具有多種生物學(xué)活性，如抗炎、抗氧化、抗凋亡等。近年來人參皂苷Rg1對腦缺血的保護作用受到廣泛關(guān)注，同時，也研究報道其在心肌缺血以及肝臟缺血再灌注損傷中也具有很好的保護作用。在大鼠腦缺血再灌注損傷模型中，人參皂苷Rg1能顯著改善大鼠神經(jīng)功能缺損評分，減輕間質(zhì)水腫程度，顯著減少大鼠腦梗死面積。Rg1可通過下調(diào)iNOS、上調(diào)eNOS，抑制caspase3的表達，下調(diào)p-JNK、上調(diào)p-ERK等發(fā)揮抗神經(jīng)細胞凋亡的作用，從而發(fā)揮對腦缺血的保護作用。在心肌缺血模型中，人參皂苷Rg1可促進血管內(nèi)皮生長因子的表達，增加缺血心肌冠狀動脈側(cè)支血管的生成，降低心肌梗死面積，具有較好的保護心肌的作用。在肝臟缺血再灌注損傷模型中，人參皂苷Rg1預(yù)處理可通過抑制NF-κB磷酸化，進而抑制了肝臟炎癥反應(yīng)和肝細胞凋亡，減輕肝臟受損的程度，為肝臟缺血再灌注的治療提供了可能的方案。該文主要針對人參皂苷Rg1在缺血性疾病中的保護作用進行綜述，為人參皂苷Rg1的應(yīng)用和開發(fā)提供理論支持。

【關(guān)鍵詞】人參皂苷Rg1；腦缺血；心肌缺血；肝臟缺血再灌注

通訊作者：陳乃宏，E-mail：chennh@imm.ac.cn

UPLC-MS/MS測定大鼠血漿中26-OH-人參二醇濃度的不確定度評定

林美妤1張楠淇2王翠竹2朱海林2劉金平2李平亞2

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙，410208，中國

2.吉林大學(xué)再生醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所新藥研究室，長春，130021，中國

【摘要】目的：評定超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）法測定大鼠血漿中26-OH-人參二醇濃度的不確定度。方法：分析UPLC-MS/MS法測定大鼠血漿中26-OH-人參二醇濃度的不確定度來源，根據(jù)各分量計算出合成不確定度并進行了擴展。結(jié)果：大鼠血漿中低（13.87 ng·mL-1）、中（188.04 ng·mL-1）和高（824.33 ng·mL-1）濃度 26-OH-人參二醇的擴展不確定度分別為3.63、12.41和66.61 ng·mL-1（P=95%，k=2）。討論：UPLC-MS/MS法測定大鼠血漿中26-OH-人參二醇低濃度樣品的不確定度主要分別由線性擬合引入，中、高濃度樣品的不確定度主要由基質(zhì)效應(yīng)引入。該法適用于評定UPLC-MS/MS法測定血漿中26-OH-人參二醇的不確定度研究，能為復(fù)雜生物樣品分析過程的不確定度評定提供一定參考。

【關(guān)鍵詞】不確定度；26-OH-人參二醇；UPLC-MS/MS；血藥濃度

作者簡介：林美妤，女，博士，主要從事天然藥物化學(xué)成分及生物活性研究；E-mail：258486371@qq.com

腸道菌群在阿爾茨海默氏癥發(fā)病中的作用

劉 諾 王真真

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，藥物研究所&神經(jīng)科學(xué)中心，北京，100050，中國

【摘要】阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）是一種進行性神經(jīng)變性綜合征，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能損害和記憶力減退，自理能力逐漸喪失，以及一系列的精神和行為異常［1］。相關(guān)研究顯示，AD的發(fā)病率隨年齡的增加而升高；隨著國民平均壽命的延長和人口老齡化程度的加重，AD的發(fā)病率必然會大幅度上升，不僅對老年群體的身心健康構(gòu)成了巨大威脅，也加重了社會和家庭的負擔(dān)。由于根本性的發(fā)病機制闡述不夠明確，目前人們在AD的對因治理方面仍然束手無策。近年來，腸道菌群在阿爾茨海默氏癥發(fā)病進程中發(fā)揮的作用日益受到關(guān)注，腸道菌群的種類和比例隨著年齡增加會發(fā)生變化，其代謝產(chǎn)物數(shù)量改變對認(rèn)知行為有一定影響，腸道菌群還與腦腸軸雙向交流、相互作用。目前，已經(jīng)證實腸道細菌參與到包括Aβ蛋白沉積、tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激損傷、血腦屏障通透性增加、神經(jīng)遞質(zhì)失平衡、胰島素抵抗在內(nèi)的阿爾茨海默氏癥發(fā)病機制中。未來，針對致病相關(guān)種類的腸道細菌進行特異性調(diào)節(jié)將是重要的研究方向。

【關(guān)鍵詞】腸道菌群；阿爾茨海默氏癥；發(fā)病機制

擬黑多刺蟻活性組分治療小鼠皮膚瘙癢的實驗研究

韋桂寧 李冬梅 何 飛 曾憲彪

廣西壯族自治區(qū)中醫(yī)藥研究院，南寧，530022，中國

【摘要】目的：探討擬黑多刺蟻活性組分止癢作用及其可能機制。方法：建立右旋糖酐誘導(dǎo)的小鼠瘙癢模型，觀察擬黑多刺蟻活性組分對瘙癢小鼠的瘙癢次數(shù)、瘙癢持續(xù)總時間、血清SOD和MDA水平的影響；建立組胺誘導(dǎo)的小鼠皮膚血管滲透性增高模型，觀察擬黑多刺蟻活性組分對血管通透性的影響，并以抗炎、鎮(zhèn)痛實驗，觀察擬黑多刺蟻活性組分的止癢作用及其可能機制。結(jié)果：與正常對照組比較，模型組瘙癢總時間顯著增加，血清SOD 活性顯著降低，與模型組比較，除擬黑多刺蟻提取物低劑量組外，各給藥組小鼠瘙癢總時間顯著縮短，血清SOD活性顯著升高（P＜0.05）；與正常對照組比較，模型組小鼠炎癥部位滲出液的光密度及滲出面積顯著升高，與模型組比較，各給藥組小鼠炎癥部位滲出液的光密度顯著降低（P＜0.05或P＜0.01）；除擬黑多刺蟻提取物低劑量組外，各給藥組小鼠耳廓腫脹度均顯著降低，痛閾均不同程度升高，扭體次數(shù)均顯著減少（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論：擬黑多刺蟻活性組分對右旋糖酐致癢及磷酸組胺的血管通透性增高具有顯著的緩解作用，并具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，其藥理活性可能與增強SOD活性有關(guān)。

作者簡介：韋桂寧，E-mail：Weiguining2004@163.com

天麻聯(lián)芐類化合物20C通過MAPKs和 TLR4/Akt/mTOR通路調(diào)節(jié)自噬進而發(fā)揮抗炎作用

邵千航 苑玉和

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】目的：明確20C是否具有抗炎作用以及相關(guān)機制的探究。方法：用脂多糖LPS（1 μg·mL-1）和不同濃度的20C（0.1，1，10 μmol·L-1）處理BV-2細胞24小時，采用ELISA方法檢測炎癥因子TNF-α的表達。免疫印跡法檢測炎癥介質(zhì)相關(guān)蛋白一氧化氮合酶（iNOS），環(huán)氧化酶2（COX-2），自噬相關(guān)蛋白（Beclin-1，LC3，Atg5）的表達。免疫熒光染色法觀察細胞內(nèi)自噬小體的表達。雷帕霉素（100 nM）提取孵育BV-2細胞2小時，再給予LPS（1 μg·mL-1） 24小時，免疫印跡法檢測MAPKs通路蛋白（p38，JNK，ERK），TLR4，p-Akt，p-mTOR蛋白的表達。結(jié)果：20C可以減少炎癥因子以及炎癥介質(zhì)的表達。20C處理細胞明顯增加自噬相關(guān)蛋白的表達。同時20C和雷帕霉素都可以通過抑制MAPKs和 TLR4/Akt/mTOR通路激活來增加自噬。結(jié)論：20C通過MAPKs和 TLR4/Akt/mTOR通路調(diào)節(jié)自噬發(fā)揮抗炎作用。

【關(guān)鍵詞】20C；自噬

訶子對草烏的血漿蛋白結(jié)合率的影響體外實驗研究

張曉菲 苗 鑫 邢海燕 趙璐璐 李 剛

內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市，010110，中國

【摘要】目的：探討草烏中烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿三種雙酯型烏頭堿的人血漿蛋白結(jié)合率，并研究其與訶子中主要成分單寧酸配伍后血漿蛋白結(jié)合率的變化。方法：采用平衡透析法模擬三種堿在人體與血漿蛋白結(jié)合的過程，以超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用為檢測技術(shù)手法，研究三種烏頭堿的血漿蛋白結(jié)合率，及單寧酸對其的影響。結(jié)果：三種烏頭堿的蛋白結(jié)合率均屬于低血漿蛋白結(jié)合率，蛋白結(jié)合率約為30%，各組間無顯著性差異，且無明顯劑量依賴性。當(dāng)三種烏頭堿與單寧酸1∶0.1、1∶0.75比例配伍時，蛋白結(jié)合率有明顯的降低（P＜0.05）。當(dāng)烏頭堿、次烏頭堿與單寧酸的比例達到1∶0.025時，蛋白結(jié)合率降低不明顯（P＞0.05）。討論：草烏中三種烏頭堿的蛋白結(jié)合率屬于低血漿蛋白結(jié)合率，當(dāng)加入一定量的單寧酸時，蛋白結(jié)合率更加明顯的降低，進一步的增加了游離藥物的血漿濃度，增加了療效，但由于草烏的治療窗較窄，應(yīng)注意使用劑量，避免造成毒副作用。

【關(guān)鍵詞】烏頭堿；次烏頭堿；新烏頭堿；單寧酸；蛋白結(jié)合率

氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其治療藥物的研究進展

武春陽 張丹參

【摘要】氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)是腦內(nèi)重要的一類神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控中樞神經(jīng)元的興奮或抑制，與神經(jīng)元信息傳遞、營養(yǎng)發(fā)育、認(rèn)知活動、學(xué)習(xí)記憶等過程有緊密的聯(lián)系。氨基酸之間、氨基酸與葡萄糖之間的關(guān)系密切，γ-氨基丁酸（GABA）是三羧酸循環(huán)中的谷氨酸（Glu）在谷氨酸脫羧酶（GAD）的誘導(dǎo)下生成；氨基酸的氧化又可以暫時彌補不同腦病中葡萄糖代謝的下降，這可能導(dǎo)致了疾病進展的毒性。以往研究表明，AD（阿爾茨海默病）、腦缺血等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型中的興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)Glu、天冬氨酸（Asp）有不同程度的升高，抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)GABA、甘氨酸（Gly）發(fā)生了不同程度的降低，而疾病的治療藥物可以抑制這種明顯的改變，同時改善疾病癥狀；一些藥物還可以通過調(diào)節(jié)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量發(fā)揮不同的中樞作用。因此，深入了解氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的變化趨勢有助于揭示疾病發(fā)生發(fā)展機制及藥物作用機制，這或許是腦部疾病治療的新方向、藥物研發(fā)的新靶點。

【關(guān)鍵詞】氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)；AD；腦缺血；治療藥物

通訊作者：張丹參，女，教授，河北科技大學(xué)，碩士生導(dǎo)師；研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)；E-mail：zhangds2011@126.com

人參治療抑郁癥的藥理學(xué)研究進展

閆 旭 李芳芳

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】人參（Panax ginsengC.A.Mey）為五加科植物的根莖，是我國傳統(tǒng)的補益藥類中藥。味甘、微苦、微溫。歸脾、肺、心、腎經(jīng)。主要功效大補元氣，補脾益肺，生津養(yǎng)血，安神益智。因其珍貴的藥用價值享有“百草之王”的美譽。人參的主要活性成分為皂苷類，其代表性藥效成分為人參皂苷Rg1?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等多方面具有明顯的藥理學(xué)作用。

抑郁癥（depression）是一種常見的神經(jīng)疾病，是由各方面引起的抑郁為主要癥狀的一種情感性障礙。隨著社會的迅速發(fā)展，現(xiàn)代人生活壓力大，越來越多的人受抑郁癥的困擾，嚴(yán)重影響了人們的生活。據(jù)WHO最新報告，預(yù)計到2020年，抑郁癥將成為導(dǎo)致人類死亡和致殘的第二大類疾病。有研究表明Rg1能夠改善抑郁樣大鼠前額皮質(zhì)區(qū)突觸超微結(jié)構(gòu)。

【關(guān)鍵詞】人參皂苷Rg1；抑郁癥

補益藥治療缺血性腦卒中的研究進展

詹佳虹1，2楚世峰2

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州，510006，中國

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院藥物研究所，北京，100050，中國

【摘要】腦卒中是一種常見疾病，根據(jù)發(fā)病原因不同分為缺血性與出血性，是發(fā)病率、死亡率、致殘率和復(fù)發(fā)率很高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在我國以缺血性卒中為主。補益藥根據(jù)藥性和主治病證的不同，分補氣藥、補血藥、補陰藥和補陽藥4類。人體的氣、血、陰、陽是相互依存、相互轉(zhuǎn)化的，在病理上又可相互影響。不同類型的補益藥對治療腦缺血再灌注損傷的作用不同，在中醫(yī)的君臣佐使組方原則中扮演著不同的角色。從中醫(yī)角度來看，缺血性腦卒中的病機是氣虛血瘀，氣虛為本，血瘀為標(biāo)，因氣虛而致血瘀，進而使經(jīng)脈瘀塞不通，血不達于腦部和肢體，故常采用益氣活血法治療缺血性腦卒中。據(jù)研究報道，益氣活血中藥并不是通過單一途徑發(fā)揮療效，而是通過多層次、多途徑、多靶點綜合作用于多個病理環(huán)節(jié)，從整體上改善和保護腦缺血損傷。該文通過綜述各類補益藥治療缺血性腦卒中的作用機制的相關(guān)研究論文，總結(jié)不同類補益藥治療缺血性腦卒中的可能機制及其重要性，為開發(fā)更多有效治療缺血性腦卒中的新藥及方劑奠定基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】缺血性腦卒中；補益藥；藥理機制

人參類中藥與能量代謝

竇德強 冉小庫 徐 旭

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，大連，116600，中國

【摘要】 目的：本研究中人參類中藥是指紅參（性溫）、生曬參（性平偏溫）、西洋參（性涼）、人參葉（性寒），其藥性差別較大。民間素有食用人參“上火”的認(rèn)知，傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為主要是由于其性溫造成的。本研究目的是在國家“973”對中藥藥性基礎(chǔ)上，通過人參類中藥對能量代謝的影響，闡明人參類中藥不良反應(yīng)機制。方法：采用甲減模型，評價人參類中藥藥性；采用正常鼠模型評價人參類中藥不良反應(yīng)。結(jié)果：采用甲減模型進行評價表明紅參拮抗甲減各生化指標(biāo)變化，顯示溫?zé)嵝灾兴幪卣鳎蝗藚⑷~在一些指標(biāo)方面促進甲減動物指標(biāo)變化，顯示寒涼性中藥特征。結(jié)論：人參“上火”可能與調(diào)節(jié)Na+，K+-ATP酶有關(guān)。

通訊作者：竇德強，E-mail：deqiangdou@126.com

不可小覷的腸道黏液

高琛琛 劉玥宏 徐敬東

北京市首都醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)系，北京，100069，中國

【摘要】胃腸道黏膜上皮細胞的表面覆蓋了不同種類的黏蛋白構(gòu)成的黏液層。腸杯狀細胞由腸黏膜基底干細胞分化而來，形似高腳杯，內(nèi)含黏液顆粒，黏液顆粒的組成成分主要為黏蛋白，杯狀細胞分泌黏液到腸上皮細胞形成黏液層填補細胞間隙。MUC2是一種重要的擁有特殊網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的黏蛋白。黏液層分內(nèi)外兩層，外黏液層和內(nèi)黏液層有著不同的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。由MUC2黏蛋白構(gòu)成的內(nèi)黏液層呈緊密的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，黏液層使得杯狀細胞能在腸黏膜抵御內(nèi)外源侵襲時發(fā)揮重要作用，尤其是將上皮與腸道菌分離，從而能維持腸道微生態(tài)平衡。除此之外，杯狀細胞還能接受和參與免疫調(diào)節(jié)。更重要的是杯狀細胞及其分泌黏蛋白的缺陷與腸道多種疾病密切相關(guān)。總之，杯狀細胞對腸道健康的作用不容小視。

【關(guān)鍵詞】杯狀細胞；功能；黏液分泌；免疫調(diào)節(jié)；腸道疾病

抗腫瘤中成藥與西藥合理聯(lián)用的探討

閆加慶

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京，100021，中國

【摘要】中成藥與西藥聯(lián)合使用廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床治療，盡管中西藥聯(lián)合使用優(yōu)勢顯著，但也存在一定的風(fēng)險，不合理的中西藥聯(lián)用會導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，影響腫瘤的預(yù)后，甚至?xí)＜盎颊呱Ｔ撐耐ㄟ^查閱文獻并結(jié)合臨床用藥實際，就抗腫瘤中成藥與西藥的相互作用及其合理聯(lián)用進行探討，為臨床用藥提供參考。

【關(guān)鍵詞】中西藥聯(lián)用；抗腫瘤；相互作用

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，根據(jù)國家腫瘤登記中心發(fā)布的2015年中國癌癥數(shù)據(jù)報告顯示，2015年我國預(yù)計新發(fā)腫瘤病例429.2萬例，預(yù)計約有281.4萬人死于癌癥，惡性腫瘤已成為我國居民致死的主要原因［1］。

藥物治療是抗腫瘤治療的重要組成部分，從傳統(tǒng)的細胞毒類藥物到靶向治療和免疫治療藥物，各種新藥的不斷問世為腫瘤的治療尤其是晚期腫瘤的治療提供了更多的選擇。各種化療藥物臨床療效明確，有效率高，可顯著提高患者生存率，但不良反應(yīng)較為顯著。此外，長期藥物治療可使腫瘤細胞對藥物產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致臨床療效降低［2-4］。中西藥聯(lián)合使用已成為臨床治療疾病的重要手段之一，藥理作用相同或相似的中成藥與西藥聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同增效的作用，減少西藥用量，縮短治療周期。此外，對于毒副作用較為明顯的西藥，與中成藥聯(lián)合使用可減少禁忌癥，降低毒副作用，擴大使用范圍［5］。近年來，中西藥聯(lián)合使用已廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的臨床治療，與單純西藥治療相比，中西藥聯(lián)合使用在減輕臨床癥狀、改善生活質(zhì)量、降低不良反應(yīng)、防止耐藥和復(fù)發(fā)等方面都顯示出更好的優(yōu)勢［6-9］。

盡管中西藥聯(lián)合使用較單獨治療優(yōu)勢顯著，但也存在一定的風(fēng)險，不合理的中西藥聯(lián)合使用會導(dǎo)致藥物不良相互作用的發(fā)生［10］。據(jù)文獻報道，中西藥聯(lián)合用藥處方約占門診處方的三分之一，約四分之一的聯(lián)合用藥處方存在不合理用藥問題［11］。因此中西藥聯(lián)合使用的合理性和適宜性對保證臨床用藥安全、降低不良反應(yīng)的發(fā)生至關(guān)重要。本文將從中西藥相互作用的機制及其抗腫瘤中成藥和西藥在臨床的合理聯(lián)用等方面進行探討，以期為臨床用藥提供理論依據(jù)和參考。

1 中西藥相互作用的機制［12-14］

1.1 直接的相互作用

中西藥之間可能會發(fā)生直接的物理或化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物療效改變或產(chǎn)生新的物質(zhì)，進而影響藥物的安全性。例如，某些酸性中藥烏梅、山楂等與堿性藥物如碳酸氫鈉、二羥丙茶堿等聯(lián)用會發(fā)生中和反應(yīng)；含鞣制成分的中藥與蛋白類藥物如消化酶等同時使用會降低酶的活性，影響藥物效果；含溴藥物如溴西泮、溴替唑侖等與朱砂合用會發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生溴化汞，對人體產(chǎn)生劇毒。

1.2 藥代動力學(xué)的相互作用

1.2.1 影響藥物吸收

中西藥聯(lián)合使用可能會形成難溶性的絡(luò)合物或復(fù)合物，導(dǎo)致藥物溶解度降低，或通過改變胃腸道的酸堿度或蠕動，進而影響所使用藥物的吸收。

1.2.2 影響藥物分布

某些血漿蛋白結(jié)合率高的藥物同時使用時會出現(xiàn)競爭性拮抗，使得某種藥物的血漿蛋白結(jié)合率降低，導(dǎo)致游離藥物濃度升高，可能會造成不良反應(yīng)的增加。

1.2.3 影響藥物代謝

中西藥聯(lián)合使用對藥物代謝的影響主要通過增強或降低藥物代謝酶CYP450的活性。如丹參可增強CYP3A4和CYP2C9的活性，加快氯沙坦的代謝速度。

1.2.4 影響藥物排泄

部分酸性或堿性的藥物可通過改變尿液的pH值影響與其聯(lián)用的其他藥物的排泄。堿性中藥可堿化尿液，減少酸性藥物如阿司匹林的重吸收，增加其經(jīng)腎臟的排泄，從而降低療效。

1.3 藥效學(xué)的相互作用

藥效學(xué)的相互作用主要表現(xiàn)為聯(lián)合使用的藥物之間出現(xiàn)藥效學(xué)上的協(xié)同或拮抗作用。比如含益生菌的西藥與清熱解毒類中藥聯(lián)合使用時會失效；富含鉀離子的中藥可拮抗強心苷與受體的結(jié)合，導(dǎo)致后者療效降低。

2 抗腫瘤中西藥的聯(lián)合使用［15-20］

2.1 增強療效

欖香烯注射液與順鉑、氟尿嘧啶聯(lián)用治療原發(fā)性肝癌、鴉膽子油乳注射液聯(lián)合卡鉑和多西他賽治療晚期非小細胞肺癌、參一膠囊聯(lián)合吉西他濱、長春瑞濱和順鉑治療晚期非小細胞肺癌、康萊特注射液聯(lián)合聯(lián)合奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌、艾迪注射液聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑、羥喜樹堿治療晚期胃癌、吉西他濱加阿霉素聯(lián)合槐耳顆粒治療乳腺癌等均能顯著增強化療藥的療效，延長患者生存期，改善患者生存質(zhì)量。

2.2 降低不良反應(yīng)

威麥寧膠囊與卡培他濱和奧沙利鉑合用治療晚期大腸癌、非小細胞肺癌等可顯著降低化療藥的不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量，提高免疫力。清肺散結(jié)丸可顯著降低長春瑞濱、順鉑、吉西他濱等化療藥所致的骨髓抑制及消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。西黃丸聯(lián)合奈達鉑和氟尿嘧啶治療晚期食管癌可顯著降低化療所致的血液學(xué)毒性。硫酸鎂可顯著降低欖香烯注射液對血管的不良刺激，減少靜脈炎的發(fā)生率。

2.3 增加不良反應(yīng)

鴉膽子油乳口服液味苦性寒，易損傷胃腸道，與非甾體抗炎藥同時使用會加重胃腸道不良反應(yīng)。梅花點舌丹含有朱砂，與含溴的西藥同時服用時會產(chǎn)生毒性成分溴化汞。欖香烯注射液和參一膠囊與肝素、阿司匹林、華法林等抗凝血藥或抗血小板藥物聯(lián)合使用會增加出血的風(fēng)險。六神丸與強心苷藥物聯(lián)合使用時會升高血液中鈣離子水平，增加強心苷藥物的心臟毒性，導(dǎo)致心律失常或傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。復(fù)方斑蝥膠囊與兩性霉素B同時使用會增加后者的腎毒性。

2.4 降低療效

梅花點舌丹、參一膠囊等與維生素C、阿司匹林等酸性藥物聯(lián)合使用時，可使其中的皂苷類有效成分發(fā)生分解，導(dǎo)致療效降低。六神丸與四環(huán)素類抗生素、異煙肼、阿托品等藥物聯(lián)合使用會產(chǎn)生復(fù)合物或沉淀，導(dǎo)致胃腸道吸收降低，影響療效。威麥寧膠囊與菌類制劑同時使用時會降低菌的活性進而降低效果。

2.5 影響藥物代謝

梅花點舌丹中的紅花可抑制CYP2D6酶的活性，經(jīng)CYP2D6代謝的藥物如曲馬多、可待因等與梅花點舌丹合用時會導(dǎo)致藥物代謝速率降低。六神丸對CYP1A2的活性有明顯的抑制作用，普萘洛爾、華法林等主要經(jīng)CYP1A2代謝的藥物與六神丸同時使用時會導(dǎo)致藥物濃度的升高，加重其不良反應(yīng)的程度。金復(fù)康口服液中的黃芪甲苷可顯著抑制CYP3A4和CYP2C9的活性，經(jīng)CYP3A4代謝的藥物如氟康唑、伊曲康唑和經(jīng)CYP2C9代謝的藥物如氯沙坦、厄貝沙坦等與金康復(fù)口服液聯(lián)用時可能會導(dǎo)致血藥濃度的升高，進而引起毒性反應(yīng)。

3 討論

近年來，隨著環(huán)境污染的加劇以及社會壓力的不斷增大，惡性腫瘤的發(fā)生率不斷增加，不僅給患者本人帶來痛苦，也為家庭和社會帶來沉重的精神和經(jīng)濟負擔(dān)。藥物治療在惡性腫瘤治療中具有極其重要的作用，抗腫瘤新藥的不斷問世為腫瘤患者帶來了新的希望。然而，化療藥嚴(yán)重的不良反應(yīng)以及耐藥等問題是制約腫瘤藥物治療的最重要的影響因素。中藥與化療藥聯(lián)合應(yīng)用比單純應(yīng)用化療藥顯示出更多的優(yōu)勢，已廣泛應(yīng)用于抗腫瘤藥物治療當(dāng)中。

然而，中西藥聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險較大，因此，在臨床實踐中應(yīng)遵循科學(xué)合理的用藥原則，根據(jù)中西藥各自的藥理學(xué)特性、藥代動力學(xué)特征等方面綜合考慮，結(jié)合給藥方式、給藥劑量、給藥時間、個體化差異等因素，合理搭配中西藥。對于具有明確配伍禁忌的中西藥應(yīng)避免聯(lián)合使用，以免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。對于在藥代動力學(xué)上產(chǎn)生相互作用的藥物，可通過調(diào)整給藥間隔或改變給藥途徑等方式避免產(chǎn)生不利的藥物相互作用。

中西藥聯(lián)合使用及其相互作用是目前臨床實踐中的難題，尚缺乏統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)和體系，加快信息系統(tǒng)建設(shè)，開發(fā)和推廣中西藥合理使用數(shù)據(jù)庫對促進中西藥合理聯(lián)用具有十分重要的意義。

隨著中藥現(xiàn)代化技術(shù)的不斷創(chuàng)新和發(fā)展，對中藥活性成分的分析和藥理學(xué)作用的研究不斷深入，但是目前對中西藥聯(lián)合使用的機制及其理論尚缺乏臨床試驗的研究，因此，積極研究和探索中西藥聯(lián)合使用的機制和規(guī)律，加強臨床監(jiān)測和管理，不斷推動中西藥聯(lián)合使用的合理性，保證患者用藥安全。