劉祥榮 趙雙弘 林 麗 樊 宏 馬 永 姚本禮

（云南省第三人民醫(yī)院疼痛科，昆明 650011）

帶狀皰疹相關(guān)性疼痛分為：急性皰疹性神經(jīng)痛、亞急性皰疹性神經(jīng)痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛三個階段[1]；帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia,PHN) 是臨床最常見而難治的一種神經(jīng)病理性疼痛，該病以疼痛劇烈和頑固并伴有灼痛奇癢，難以治愈為特征；作為神經(jīng)病理性疼痛代表性疾病—病程超過三個月的慢性期PHN的治療尤其困難，因此，重視在亞急性期的治療更為重要。近年來，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物（神經(jīng)妥樂平 neurotropin）用于治療“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”多有報道，如“口服或靜脈輸注或椎旁等外周神經(jīng)干阻滯”等等，而運用于硬膜外腔者卻少有報道；國內(nèi)武百山等曾報道 “CT引導(dǎo)下硬膜外腔置管、持續(xù)輸注神經(jīng)妥樂平治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床研究”[2]，但其研究的對象是“病程大于3個月的慢性期PHN”，且需在CT引導(dǎo)下完成，由于設(shè)備條件的限制，目前很多醫(yī)院尤其基層醫(yī)院往往難以開展。本研究嘗試在C形臂引導(dǎo)下行硬膜外間隙穿刺置管，連續(xù)輸注神經(jīng)妥樂平2周，觀察其對亞急性期帶狀皰疹后神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛效果、伴隨癥狀的改善以及不良反應(yīng)等情況，現(xiàn)報道如下：

方 法

1.一般資料

2014年3月至2017年3月我院疼痛科住院的120例亞急性期PHN病人，男性68例，女性52例；年齡27～83歲，平均年齡64.15歲；皰疹累及的具體部位：胸背部67例，腰腹部32例，下肢6例，上肢7例，上肢與頸肩同時累及8例；其中有107位病人皰疹累及范圍在1～3個脊神經(jīng)節(jié)段內(nèi)，有13位病人范圍超過3個脊神經(jīng)節(jié)段。

入選標準：①病程在一個月至三個月之間的亞急性期病人；②視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分≥6分；③病變部位于軀體和四肢、適合硬膜外鎮(zhèn)痛者。

排除標準：①頭面部皰疹者；②合并嚴重心、肺、腎功能不全者；③合并出、凝血功能障礙者；④合并智能、精神障礙、配合欠佳者；⑤長期使用激素者；⑥合并免疫系統(tǒng)疾病者；⑦合并有腫瘤者；⑧合并有糖尿病者。

2. 分組與治療方法

按隨機數(shù)字法分成兩組：A組（對照組，n = 60）即連續(xù)硬膜外腔消炎鎮(zhèn)痛藥組，B組（觀察組，n = 60）為連續(xù)硬膜外腔消炎鎮(zhèn)痛藥 + 神經(jīng)妥樂平組。兩組入院均常規(guī)口服加巴噴丁膠囊，首次劑量為300 mg，1次/日；次日為300 mg，2次/日；第3天為300 mg，3次/日；之后根據(jù)疼痛程度，每日每次增加100 mg，3次/日；直至VAS評分 ＜ 3分（每日總量不超過3 600 mg）；同時口服甲鈷胺膠囊每次0.5 mg，每日3次；兩組均在C形臂引導(dǎo)下行硬膜外間隙穿刺、置入導(dǎo)管，將導(dǎo)管經(jīng)皮下隧道引出皮外，接鎮(zhèn)痛泵、連續(xù)硬膜外給藥2周。其中A組鎮(zhèn)痛泵內(nèi)藥液：2%的鹽酸利多卡因50 ml +地塞米松磷酸鈉注射液2 mg + 0.9%生理鹽水稀釋至250 ml；B組鎮(zhèn)痛泵內(nèi)藥物：A組泵內(nèi)藥液 + 神經(jīng)妥樂平注射液（neurotropin，日本臟器制藥株式會社生產(chǎn)）7.2 U，總量250 ml；兩組流速均為5 ml/h。

3.治療

兩組從手術(shù)當天即開始停服“加巴噴丁膠囊”，繼續(xù)服用“甲鈷胺膠囊”。完善術(shù)前檢查及準備后，兩組均在C形臂引導(dǎo)定位下，在與病變區(qū)域相對應(yīng)的神經(jīng)支配節(jié)段行患側(cè)硬膜外間隙穿刺、置管，成功后通過導(dǎo)管緩慢注入造影劑3～5 ml，C臂透視下顯示造影劑擴散范圍良好，再緩慢注入實驗量l%鹽酸利多卡因4 ml（頸段）～6 ml（胸腰段），觀察15 min，病人訴病變區(qū)域疼痛消失并出現(xiàn)麻木感；向一側(cè)脅肋部（頸胸段）或髂腰部（腰段）打通皮下隧道固定硬膜外導(dǎo)管，連接已配置好藥液的250 ml鎮(zhèn)痛泵，流速為5 ml/h。鎮(zhèn)痛泵植入后治療期間，兩組病人均以VAS評分 ＜ 3為標準，適時調(diào)整鎮(zhèn)痛泵的參數(shù)；全部病人治療時間為2周，然后拔出導(dǎo)管，終止治療。

4.療效評定標準

兩組病人治療前、治療后1、3、6個月時采用VAS 分別進行疼痛評估：治療前后VAS值差/治療前VAS值 × 100%，＞ 50%為顯效；(50%～25%)為有效；＜ 25%為無效。參照武百山介紹的標準[2]：將病人麻木、痛覺過敏及超敏、睡眠障礙及焦慮等各項指標按治療前后的主觀感覺分為3等級：顯效：麻木、痛覺過敏及超敏、睡眠障礙、焦慮等綜合癥狀基本消失或大部分改善 ＞ 50%；有效：上述癥狀部分改善 (50%～25%)；無效：癥狀無改善( ＜ 25%)、甚至加重。顯效+有效為總有效率。治療結(jié)束后，口服加巴噴丁膠囊劑量較治療前：顯效者減少2/3至一半；有效者減少一半至1/4；無效者減少＜ 1/4或無減少。

5.統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差(x±SD)表示；采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行分析，對于VAS評分數(shù)據(jù)，組間比較采用兩獨立樣本均數(shù)比較的t檢驗；組內(nèi)不同時間的VAS評分比較，采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料（有效率）的比較使用X2檢驗。

表1 兩組病人一般資料比較(±SD)

表1 兩組病人一般資料比較(±SD)

組別 例數(shù) 男/女（例） 年齡(歲) 病程（月） 病變范圍（節(jié)段數(shù)） VAS評分A 53 30/23 63.15±13.45 2.1±0.87 2.89±0.35 7.94±1.42 B 55 33/22 64.39±12.87 2.3±0.69 2.93±0.54 8.24±1.26

表2 兩組治療后1、3、6個月治療效果比較 [n (%)]

表3 兩組治療前后VAS評分比較(x±SD,分 )

表4 治療后半年兩組其他癥狀改善有效率比較 [n (%)]

結(jié) 果

1.在治療后半年內(nèi)，由于各種原因，對照組7例、觀察組5例共12例病人失訪；最終108例病人進入本研究。兩組病人在年齡、性別、病變范圍、病程、VAS評分等方面差異無顯著性意義（P ＞ 0.05，見表1）。

2.在持續(xù)硬膜外腔鎮(zhèn)痛期間，所有108例病人疼痛消失；停止硬膜外腔鎮(zhèn)痛后，大部分病人逐漸出現(xiàn)不同程度的疼痛、麻木等其他綜合癥狀；治療后1、3、6個月時兩組顯效、有效及無效情況（見表2）；治療后半年，兩組無效的19例病人中：8例予神經(jīng)調(diào)控治療，7例予阿霉素毀損治療，2例轉(zhuǎn)為針灸、銀質(zhì)針等治療，2例接受脊髓嗎啡泵鎮(zhèn)痛治療。

3.兩組病人治療前、治療后1、3、6個月時疼痛的VAS評分比較（見表3）：A、B兩組在出院時VAS評分較入院時均有顯著性降低 (P ＜ 0.01)；A、B兩組在治療后1、3、6個月的VAS評分較出院時同組VAS評分均有升高 (P ＜ 0.01)，但仍低于入院時同組VAS評分(P ＜ 0.01)。兩組間VAS評分比較，出院時B組較A組顯著性降低 (P ＜ 0.05)，治療后1、3、6個月時B組較A組顯著性降低 (P ＜ 0.05)。

4. 兩組對麻木、痛覺過敏超敏、焦慮、睡眠障礙等綜合癥狀治療均有明顯效果，但兩組相比，B組效果好于A組 (P ＜ 0.05，見表4)。

5.不良反應(yīng)：兩組均未見明顯不良反應(yīng)。

討 論

帶狀皰疹后神經(jīng)痛是典型的神經(jīng)病理性疼痛，發(fā)病機制復(fù)雜，治療困難。根據(jù)“中國神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識”的建議[3]，早期干預(yù)，聯(lián)合治療是關(guān)鍵，病程遷延將增加治療難度[4]。本次研究選擇亞急性期PHN病人，采用常規(guī)口服甲鈷胺的基礎(chǔ)上，C形臂透視下硬膜外間隙穿刺置管后，連續(xù)2周輸注消炎鎮(zhèn)痛藥液和神經(jīng)妥樂平，旨在探討“神經(jīng)妥樂平聯(lián)合硬膜外阻滯用藥治療亞急性期PHN”的療效性、安全性。

本研究兩組間疼痛VAS評分比較表明，兩組病人在治療后VAS評分較治療前均有顯著性降低(P ＜ 0.01)；同時觀察到復(fù)合使用神經(jīng)妥樂平時，總有效率達到92.7%，鎮(zhèn)痛效果更好。研究表明神經(jīng)妥樂平在緩解PHN中發(fā)揮了獨到的作用，這可能與神經(jīng)妥樂平獨特的鎮(zhèn)痛作用有關(guān)：神經(jīng)妥樂平在中樞通過調(diào)節(jié)5-羥色胺能系統(tǒng)(5- HT)及去甲腎上腺素能系統(tǒng) (α2受體) 的功能，激活疼痛下行性抑制系統(tǒng)[5,6]；在外周通過抑制緩激肽的釋放[2]，緩解化學(xué)性刺激，減輕局部軟組織及神經(jīng)根的水腫，達到鎮(zhèn)痛的效果。

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療麻木、痛覺過敏及痛覺超敏等其他癥狀時與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)差異，有效率更高，考慮與神經(jīng)妥樂平具有恢復(fù)神經(jīng)突觸傳導(dǎo)功能、促進神經(jīng)軸突的形成、改善病損神經(jīng)傳導(dǎo)速度[7]、促進雪旺細胞的增殖等作用[8]有關(guān)；另外，通過對小鼠坐骨神經(jīng)縮窄模型研究表明，神經(jīng)妥樂平還有減輕局部炎癥，抑制脫髓鞘反應(yīng)[9]等作用。新近的研究認為神經(jīng)妥樂平對慢性疼痛的治療作用與其誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)生長因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 產(chǎn)生有密切關(guān)系[10]，加上神經(jīng)妥樂平對PHN伴隨的焦慮、睡眠障礙改善非常明顯，這與其特有的鎮(zhèn)靜、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)作用[11]等有關(guān)。而甲鈷胺作為周圍神經(jīng)病變的治療藥[12,13]，其對神經(jīng)組織具有良好的親和力、傳遞性，可有效促進病變神經(jīng)再生，具有很好的營養(yǎng)神經(jīng)功能；二者聯(lián)用，能發(fā)揮協(xié)同作用，進一步有效加強受損神經(jīng)細胞的營養(yǎng)與修復(fù)，減輕或改善PHN的麻木、灼癢等不適感。

本研究兩組均未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)發(fā)生，提示硬膜外腔連續(xù)輸注消炎鎮(zhèn)痛藥液+神經(jīng)妥樂平的治療方法安全性高。

綜上所述，本研究表明將神經(jīng)妥樂平與消炎鎮(zhèn)痛藥液復(fù)合應(yīng)用于硬膜外腔，聯(lián)合甲鈷胺口服治療“亞急性期帶狀皰疹后神經(jīng)痛”，其緩解疼痛、減輕 “麻木、痛覺過敏超敏”、改善“焦慮、睡眠障礙”等效果更好，且無明顯不良反應(yīng)。另外，手術(shù)在C形臂透視下操作，較之在CT引導(dǎo)下操作，在設(shè)備規(guī)模方面，更適合于基層醫(yī)院開展，既經(jīng)濟、又實惠，值得臨床推廣。

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