溫晉鋒王伯軍丁 勇 郭利華 秦麗君葉國(guó)良趙海敏

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤的主要致病因素，而且與多種心血管疾病、缺鐵性貧血、原發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病有關(guān)。HP胃炎京都共識(shí)提出除非有抗衡因素（如伴存疾病的限制、社區(qū)高再感染率、醫(yī)療資源優(yōu)先度安排等），否則所有HP感染者都應(yīng)該接受根除治療[1]。我國(guó)成年人HP感染率達(dá)到40～60%。本研究在胃鏡下取胃黏膜組織進(jìn)行HP分離培養(yǎng)，并對(duì)多種藥物進(jìn)行耐藥檢測(cè)，以明確本地區(qū)HP耐藥情況并篩選適合本地區(qū)的敏感藥物用于根除治療。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 2012年3月—2016年9月寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院及寧波市第四醫(yī)院行胃鏡檢查的門診及住院患者15 623例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～60歲；（2）有消化道癥狀，如腹痛、腹脹、惡心納差等；（3）所有入選者的診斷都必須通過(guò)胃鏡檢查獲得，胃鏡診斷為胃、十二指腸潰瘍及慢性胃炎伴糜爛患者；（4）4周內(nèi)未使用抗生素、鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑及H2受體拮抗劑者；（5）征得患者的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者同時(shí)存在其他影響本研究評(píng)價(jià)的嚴(yán)重疾病，如肝臟疾病、腎臟疾病、惡性腫瘤等；（2）妊娠或哺乳期的婦女；（3）對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；（4）患者不能正確表達(dá)主訴及不能合作者，如精神病或嚴(yán)重神經(jīng)官能癥等。

1.2 方 法 每位患者在胃竇小彎側(cè)距幽門2～3cm范圍內(nèi)及胃體大彎側(cè)各取一塊胃黏膜組織放入專門標(biāo)本保護(hù)液，當(dāng)天送至寧波大學(xué)附屬醫(yī)院消化實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行HP培養(yǎng)及藥敏檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入15 623例患者，培養(yǎng)出HP菌株5932例，陽(yáng)性率37.97%。5932例患者中，初次治療患者4765例，根除HP治療失敗后復(fù)治患者1167例，兩組患者年齡、性別等一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、呋喃唑酮總體耐藥率是 12.08%、42.55%、45.26%、30.65%。初治患者對(duì)四種藥物的耐藥率分別為9.19%，39.81%，41.09%，22.71%，復(fù)治患者對(duì)四種藥物的耐藥率分別為23.91%、53.73%、62.30%、63.07%。與初次治療患者相比均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

HP對(duì)呋喃唑酮、阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星這四個(gè)常用抗生素的二重、三重、四重耐藥率分別為 ：32.62%（1935/5932）、20.32%（1205/5932）、4.52（268/5932）。根除治療失敗后多重耐藥菌株明顯增加。

表1 HP對(duì)四種抗生素耐藥情況（例）

本地區(qū)多重耐藥菌株及非多重耐藥菌株對(duì)敏感藥物的篩選結(jié)果：選擇多西環(huán)素、利福平、頭孢呋辛、慶大霉素、莫西沙星、阿奇霉素、替硝唑、頭孢他美酯八種抗生素進(jìn)行耐藥檢測(cè)，其中多重耐藥菌株（對(duì)呋喃唑酮、阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星四種抗生素三重以上耐藥的菌株）639例，非多重耐藥菌株800例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HP對(duì)利福平、多西環(huán)素耐藥率相對(duì)偏低，且多重耐藥菌株與非多重耐藥菌株比較，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，頭孢呋辛耐藥率在18.0～22.54%，非多重耐藥菌株耐藥率低于多重耐藥菌株，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)于替硝唑、頭孢他美酯及阿奇霉素，耐藥率均高于70%以上。莫西沙星耐藥率分別為39.12%和37.25%，與左氧氟沙星比較，并沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)。非多重耐藥菌株對(duì)慶大霉素耐藥率為58.50%，在多重耐藥菌株中更高。見(jiàn)表2。

表2 HP多重耐藥株與非多重耐藥菌株對(duì)8種抗生素的耐藥情況

3 討論

HP與胃、十二指腸等多種疾病密切相關(guān)，是消化性潰瘍、慢性萎縮性胃炎等疾病的重要致病因素，也是胃癌演變的始動(dòng)因子，與胃MALT淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。根除HP可促進(jìn)潰瘍愈合、減少潰瘍復(fù)發(fā)，減少胃癌發(fā)生概率，部分功能性消化不良患者也可從中獲益。雖然多數(shù)HP感染者并無(wú)癥狀和并發(fā)癥，但所有HP感染者幾乎都存在慢性活動(dòng)性胃炎，HP胃炎不管有無(wú)癥狀和（或）并發(fā)癥，都是一種傳染性疾病，根除治療對(duì)象可擴(kuò)展至無(wú)癥狀者[1-2]。2012年《第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》中提出對(duì)于消化性潰瘍、MALT淋巴瘤、萎縮性胃炎、早期胃腫瘤行內(nèi)鏡下切除或手術(shù)次全切除術(shù)后治療后、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變內(nèi)鏡下治療術(shù)后、HP陽(yáng)性胃炎伴消化不良、長(zhǎng)期服用NSAID及阿司匹林、有胃癌家族史、不明原因的缺鐵性貧血及特發(fā)性血小板減少性紫癜等情況予以根除HP治療[3]。2016年《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》中將證實(shí)有HP感染也列為根除指征[4]。

目前認(rèn)為，HP根治失敗原因有：HP耐藥、感染菌株的不同及細(xì)菌感染量、CYP2C19基因型不同、患者的依從性差、吸煙史及地域等，其中HP耐藥是最重要的因素[5]。浙江省不同地區(qū)HP耐藥譜也存在著一定的差異，鈕萍萍等[6]對(duì)湖州地區(qū)5170株HP進(jìn)行耐藥檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)貙?duì)克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑的耐藥率分別為21.80%、29.32%和94.76%，未發(fā)現(xiàn)對(duì)阿莫仙、呋喃唑酮、四環(huán)素耐藥的菌株。而永康地區(qū)HP對(duì)阿莫西林、左氧氟沙星、克拉霉素、甲硝唑的耐藥率分別為5.7%、11.4%、21.1%、94.7%[7]。我院前期HP培養(yǎng)及耐藥檢測(cè)發(fā)現(xiàn)本地區(qū)甲硝唑耐藥率高達(dá)90%以上，近年來(lái)已放棄使用，初治患者對(duì)克拉霉素、左氧氟沙星耐藥率也高達(dá)30～40%，根除治療失敗后耐藥率更高。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[8]報(bào)道，呋喃唑酮耐藥率約3%～5%左右，推薦用于根除HP治療一線方案，但我院的藥敏檢查發(fā)現(xiàn)呋喃唑酮耐藥率達(dá)10%以上，考慮原因可能為：（1）本地區(qū)養(yǎng)殖業(yè)比較發(fā)達(dá)，呋喃唑酮廣泛用于養(yǎng)殖業(yè)。（2）寧波地區(qū)使用呋喃唑酮根除HP的時(shí)間較長(zhǎng)，導(dǎo)致本地區(qū)HP對(duì)呋喃唑酮耐藥率較高。MaastrichtⅢ提出如果HP對(duì)克拉霉素耐藥率達(dá)到15～20%時(shí)，沒(méi)有藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)克拉霉素不作為首選治療藥物。初次治療失敗后考慮HP菌株耐藥情況明顯增加，建議在藥敏指導(dǎo)下予以再次治療[9]。本研究結(jié)果提示，本地區(qū)HP對(duì)克拉霉素、左氧氟沙星的耐藥率較高，已不適宜常規(guī)用于抗HP治療，建議治療前應(yīng)進(jìn)行培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)，以便篩選敏感抗生素指導(dǎo)臨床用藥，提高根除率；初治患者HP對(duì)阿莫西林、呋喃唑酮的耐藥率尚低，仍可常規(guī)用于初治病例。而在復(fù)治病例中，HP對(duì)阿莫西林、呋喃唑酮的耐藥率分別高達(dá)23.9%、63.07%，呋喃唑酮不適合用于再次治療病例；本研究發(fā)現(xiàn)HP對(duì)利福平、多西環(huán)素及頭孢呋辛的耐藥率相對(duì)較低，且利福平和多西環(huán)素在根除治療失敗后的多重耐藥菌的耐藥率也在10%以下，與非多重耐藥菌株相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同期我們采用了PPI+鉍劑+阿莫西林+多西環(huán)素及PPI+鉍劑+阿莫西林+利福平的方案用于根除治療，根除率可達(dá)到85%以上，明顯高于對(duì)照組，在根除治療失敗的補(bǔ)救治療中效果理想，不良反應(yīng)與對(duì)照組相比，無(wú)明顯差異，值得在臨床治療中推廣應(yīng)用[10-11]。

綜上所述，寧波地區(qū)HP對(duì)克拉霉素、左氧氟沙星耐藥率均高于40%，呋喃唑酮耐藥率高于全國(guó)其他地區(qū)報(bào)道，故建議在有條件的情況下應(yīng)予以HP培養(yǎng)及藥敏檢查明確HP耐藥譜，指導(dǎo)根除治療。在缺乏HP培養(yǎng)及檢測(cè)的地區(qū)及醫(yī)院，可考慮選擇利福平、多西環(huán)素、頭孢呋辛作為根除治療藥物。

［1］ Sugano K，Tack J，Kuipers EJ，et al.Kyoto global consensus report on Helicobacter pyloir gastritis［J］.Gut，2015，64（9）：1353-1367.

［2］Malfertheiner P，Megraud F，O’Morain CA，et al.Management of Helicobactor pylori infection-the Maastricht V/Florence consensus report［J］.Gut，2017，66（1）：6-30.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組/全國(guó)幽門螺桿菌研究協(xié)作組.第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告［J］.中華消化雜志，2012，32（10）：655-661.

［4］中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌和消化性潰瘍學(xué)組/全國(guó)幽門螺桿菌研究協(xié)作組.第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告［J］.中華消化雜志，2017，37（6）：364-378.

［5］ Intetsu Kobayashi，Kazunari Murakami，Mototsugu Kato，et al.Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005［J］.Journal of clinical microbiology，2007，45（12）：4006-4010.

［6］鈕萍萍，張軍，戴利成，等.2015年浙江省湖州地區(qū)幽門螺桿菌常用抗生素耐藥檢測(cè)分析［J］.生物技術(shù)通訊，2016，27（3）：441-443.

［7］秦波，張俊，應(yīng)麗園，等.永康地區(qū)幽門螺桿菌感染與耐藥性分析［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（10）：2287-2289.

［8］許健波，朱以軍，單小云.幽門螺桿菌臨床分離株的耐藥性分析［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23（10）：2507-2508.

［9］Malfertheiner P，Megraud F，O'Morain C，et al.Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection：the Maastricht III Consensus Report［J］.Gut，2007，56（6）：772-781.

［10］ 溫晉鋒，王伯軍，丁勇，等.含多西環(huán)素的四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的療效［J］.中國(guó)臨床保健雜志，2014，17（3）：235-238.

［11］趙海敏，王伯軍.利福平對(duì)幽門螺桿菌體內(nèi)外抗菌作用的評(píng)價(jià)［J］.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2015，17（1）：21-22.